병원약사회지(2006), 제 23 권 제 2 호 J
J.. KKoorr.. SSoocc.. HHeeaalltthh--SSyysstt.. PPhhaarrmm..,, Vol. 23, No. 2, 85 ~ 88(2006)
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특 집
혈액암에 대한 약물 유전체학의 응용
유성길
서울아산병원 약제팀 혈액내과 담당약사
1. 서론
단일염기다형성(single nucleotide polymor- phism; SNP), 일체배형(haplotype)에 대한 다양한 연구로부터 약물유전체학에 대한 연구가 심도 있게 진행되어 오고 있지만, 아직 임상에 직접 적용할 수 있는 지침개발의 단계까지 진행된 경우는 극히 드문 실정이다. 혈액암은 주로 조혈모세포의 악성변성에서 기인하는 백혈병과 림프구와 림프절 조직의 악성 변 성에서 기인하는 림프종으로 크게 대표될 수 있다. 이 질환들은 항암치료에 매우 잘 반응하고, 적절한 치료 를 통해 완치를 기대할 수 있는 특징이 있다. 따라서 본 질환들은 치료에 사용하는 항암제들에 대한 반응 성의 확보가 치료의 성패를 가르는 주요한 요인이 될 수 있고, 개개인의 특성을 파악해 낼 수 있는 약물 유 전체적 분석이 치료에 많은 변화를 가져올 수 있을 것 으로 생각할 수 있다.
본 강의에서는 다양한 연구들을 통해서 알려진 몇 가지 약물들에 대한 약물유전체학의 적용과 실제 임 상에의 응용가능성을 다루고자 한다.
2. 질환과 약물 유전체학
이미 알려져 있는 발암원성 물질에 대한 노출이 개 인별로 차이가 있을 수 있다는 점에서 백혈병이나 림 프종과 같은 질환의 발생 위험도가 다를 수 있다는 가 능성이 있고, 특히 소아 백혈병에 대해서 몇 가지 연 구가 보고 되었다. 이들 연구들을 종합해 보면 발암원 성물질(carcinogen)을 대사시키는 효소 중의 하나인 Cytochrome P450 (CYP1A1, CYP2E1), glu-
tathion-S-transfrease (GSTM1, GSTT1, GSTP1) 유전자의 변이체들이 이 질환의 발생 위험도 를 1.5배 와 2.5배 각각 증가시킬 수 있고, 이와 유사 하게 DNA-repair 유전자의 변이도 백혈병의 위험도 에 영향을 미칠 수 있지만, 현재까지는 잘 알려진 몇 가지 pathway에 관여하는 몇몇의 유전자에 대해서 만 연구되어 있어 다양한 변이체들에 대한 연구가 수 행되어야 좀 더 확실한 결론을 얻을 수 있을 것으로 보인다.
6-mercaptopurine 등의 대사에 관여하는 TPMT 가 결핍되어 있는 급성 림프구성 백혈병 환자들의 경 우 secondary malignancy에 걸릴 확률이 매우 높은 데, 이들은 2차적으로 급성 골수성 백혈병이나 방사선 치료와 관련된 뇌종양 등의 발생률이 증가했다는 보 고들도 있다.
3. 치료와 약물 유전체학
1) TPMT (Thiopurine methyltransferase) TPMT는 6-mercaptopurine (6-MP)이나 6- thioguanine (6-TG)과 같은 thiopurine ana- logues들을 S-mehylation시켜, 조혈조직의 세포내 에서 thiopurine의 불활성화를 유도하는 효소이고, 6-MP는 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia)의 치료약으로 주로 사용된다. 1980년대에 thiopurine에 의한 혈액 독성이 유전에 의한 TMPT 결핍에 기인한 것임이 연구되었고, 1990년대 말에는 이러한 환자들에게는 치명적인 독성을 예방하기 위해 용량을 줄여서 투여해야 함이 알려졌다. 이 효소의 17 가지 변이체들 중에서 특히 3가지 변이체(TPMT*2,
TPMT*3A, TPMT*3C)가 TPMT 활성이 중등도 이 하인 환자들에서 95% 이상 발견되고, TPMT*1 변이 체의 경우 homozygous wild type은 높은 효소활 성을 나타내는데 약 90%의 환자에서 나타나고, heterozygous wild type은 중등도의 활성으로 약 10%에서, non-functional allele은 300명당 1명 꼴로 매우 드물게 나타나며 효소 활성을 나타내지 않 는다. 효소 활성이 낮은 환자들에게 용량감량 없이 6-MP를 투여한 경우 혈액독성이 커서 호중구수가 회복될 때 까지 다른 항암치료도 모두 중단해야 하므 로 결국 적절한 치료를 할 수 없게 된다. 또한 TPMT 활성이 높은 환자들은 그렇지 않은 환자들에 비해서 암이 항암치료에 의해 제거되지 않고 남아있는 상태 인 Minimal Residual Disease (MRD)가 있을 확 률이 2.5배 증가한다고 알려져 있다. 따라서 TPMT 효소 활성이 높은 경우에는 고용량의 약물 투여가 필 요하고, 효소활성이 낮은 경우에는 약 90% 이상의 용량 감소가 필요하다.
2) GST (Glutathione S-transferase)
이 효소는 많은 친전자성 내인성 물질들과 외부 물 질들의 대사에 관여하는데, 항암제들 중에는 cyclophosphamide, anthracyclines, topoiso- merase II inhibitors, busulfan 등이 glu- tathione과의 conjugation에 의해 대사된다. 이 효 소의 subtype들 중, GSTM1, GSTT1은 한 쌍의 allele이 없는 형태로 유전자 다형성(null-type polymorphism)을 나타내는데, 일본에서 행해진 한 연구에 의하면 이 두 효소 모두 null-type으로 존재 하는 소아 급성 백혈병환자들에서 초기 재발율이 높 았지만, 비-아시아인 소아 백혈병을 대상으로한 한 연구에서는 두 효소가 null-type인 것 만으로는 치 료 성적을 예측 할 수 없지만, GSTM1-null type인 경우 뇌-척수액(CNS) 으로의 재발이 높았다고 보고 하였다.
조혈모세포 이식(골수이식)은 혈액암 치료의 중요 한 부분을 차지하는데, 이 때 사용하는 busulfan은 AUC (area-under the time-concentration curve)에 따라서 이식의 성공여부 뿐만 아니라 간독 성의 발현을 예측할 수 있어 혈중 농도에 따른
dose-targeting이 추천되는 약물이다. 이 약은 GST에 의해서 주로 대사되는데, Srivastata 등은 GSTM1-null type 다형성이 있는 경우 간독성 (hepatic veno-occlusive disease)의 발현이 증가 함 을 보 고 하 였 으 나 , GSTA1에 대 해 서 는 Bredschneider 등은 이 효소의 null-type 다형성 이 GSTA의 발현과 기능에 영향을 미치지 않아, 간 독성과 상관성도 없는 것으로 보고한 반면, 최근 Kusama 등의 보고에 의하면 GSTA1은 busulfan 의 배설과 유의하게 상관이 있어 고용량 투여 시 용 량조절의 근거로 제시하고 있다.
3) MDR related proteins
항암치료에 있어서 drug resistance는 치료의 실 패에 대한 주요한 원인이 될 수 있다. 다약제 내성 (multi-drug resistance;MDR)이란 화학적으로 관 련이 없는 다양한 약물들에 대해 내성을 발현하게 되 는 것으로 ATP 의존적인 drug efflux를 통해서 약 제에 대한 내성을 나타내는 ATP-binding cassette (ABC) 수송체가 이러한 역할을 수행하는 것으로 알 려져 있다. 이들 ABC-transporter들 중에 역할이 잘 알려져 있는 것으로 MDR1 gene에 의해 코딩되 는 P-glycoprotein (Pgp), multidrug-resis- tance associated protein(MRP1), 다른 MRP1- related proteins로써 MRP2, MRP3, MRP5가 있 고, 최근에 발견된 유방암의 내성에 관여하는 breast cancer resistance protein (BCRP) 등이 있다. 이 단백질의 기질이 되는 항암제들은 etopo- side, doxorubicin, daunorubicin, mitox- antrone, vincristine 등이 알려져 있지만, MDR 유전자 발현이 백혈병의 치료예후를 예측하는 것에 대해서는 상반되는 의견이 많은 상태이다. 최근에 Huh 등에 의해 급성 백혈병에서 MRP와 높은 MDR1 mRNA의 발현이 낮은 2년 생존율과 관련이 있고, MDR 발현이 완전관해와 생존율에 영향을 미 칠 수 있음을 보고하였다. Pgp의 작용을 억제하는 물질로 cyclosporin, verapamil, quinolones 등이 알려져 있으나, 작용점에서 고농도로 존재하기 하려 면 독성 발현이 동반되어 임상적으로 사용되지 못하 고, 2세대로 개발된 cyclosporin 유도체인 PSC833
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(valsopodar)는 MDR 조절제에 속하고, Pgp 를 저 해하는 작용을 한다. 그러나 1상 연구에서는 etopo- side, doxorubicin, mitoxantrone, paclitaxel 등 과 함께 투여 시 약동학적으로 영향을 줄 수 있음을 보여준 반면, 실제 임상연구에서는 그다지 유의한 장 점을 보이지 못하고 있다.
4) MTHFR
Methylene tetrahydrofolate reductase는 핵산 과 단백질 합성에 사용되는 folate pool을 조절하는 역할을 하는데, CH2THF를 단백질 합성 기간동안 homocysteine을 methionine으로 변환시키는 methyl 공여물질인 CH3THF로 변환시키는 역할을 한다. 이 효소 유전자의 4번 exon의 C677T 변이는 세포내 엽산의 분포를 변화시키고 엽산의 저류를 유 발하여 단백과 핵산 합성에 필요한 methyl dona- tion을 충분히 시행하지 못하게 된다. Caucasian에 서는 약 19%의 다형성이 발견되고, 종족적에 따라 발생빈도가 다름을 고려해도 약 5~54% 정도 발현된 다. Ulrich 등에 의하면 조혈모세포 이식을 받는 환 자들의 MTHFR 다형성 변이(TT)가 있는 경우 구강 내 점막염의 빈도가 증가하였고, 혈소판의 회복 속도 도 늦어질 수 있고, 이는 조혈모세포 이식시 이식편 대 숙주질환의 예방을 위해 사용하는 methotrex- ate의 대사와 관련이 있을 것으로 생각하였다. 그러 나 최근 Shimasaki 등의 보고에 의하면 MTHFR의 변이에 따라 고용량 MTX에 의한 부작용의 차이가 없었다.
5) CYP3A5
조혈모세포 이식 뿐만 아니라 장기이식에서도 널리 사용되는 면역억제제인 tacrolimus와 cyclosporin 에 대해서는 많은 연구가 보고되어 있는데, tacrolimus의 경우 Cytochrome 3A에 의해서 주 로 대사되고, Pgp의 기질로 작용함이 알려져 있다.
CYP3A는 3A5에 의해서 활성이 발현됨이 보고되었 고, 따라서 3A5의 다형성에 의해서 대사가 변할 수 있음이 알려져 있다. MacPhee 등은 CYP3A5를 발 현하는 환자들은 이식초기 낮은 tacrolimus 농도를 나타내게 되어 적정한 치료적 약물농도에 도달하는
데 시간이 오래 걸리므로 CYP3A5를 발현하지 않는 환자들에게 투여되는 용량의 2배를 초기에 투여할 것을 추천하고 있으나 이는 전향적인 임상시험을 통 해서 검증되어야 한다.
반면에 cyclosporin은 CYP3A5의 다형성과 혈중 농도의 상관성이 없음이 알려져 있어 genotyping이 초기 cyclosporin 약물 용량을 결정하는데 있어 큰 역할을 하지 않는 것으로 보고되어 있다.
4. 결론
다양한 약물유전체 연구에도 불구하고, 혈액암 치 료에 있어서는 직접 임상에 적용할 수 있는 부분은 아직 부족한 실정이다. 그러나, 이제까지 주로 수행 되어 온 단일 염기 다형성 연구와 다양한 유전체 연 구를 토대로 임상 적용의 연계를 통해 환자 개개인의 특성에 맞는 약물 치료의 시행이 현실로 다가올 것을 기대해 본다.
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유성길:혈액암에 대한 약물 유전체학의 응용
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