특집
노인에서의 장기이식
서울대학교병원 약제부 장기이식 특수연구회 운영위원
서론
간이식과 신이식 등의 장기이식은 간부전 및 말기 신부전 등의 말기 장기부전 환자의 표준 치료법이 되어 왔다. 수명의 연장으로 장기이식의 대기자가 증가하였을 뿐 아니라 수술적 기법, 중환자 치료, 수술기 전후 치료 및 면역억제요법의 발전으로 인 해서 장기이식의 대상 환자도 지속적으로 확대되어 왔다. 장기별(신장, 간 등) 노인 환자 이식 현황, 이 식 성적 등에 대한 자료를 검토하고, 노인 환자에서 의 장기 이식 후 면역억제 요법에 관해 살펴보고자 하였다.
본론
노인 환자에서의 장기이식 현황 및 성적
신이식에서 허용되는 연령 제한의 기준은 오랜 기 간 동안 논의되어 왔다. 신이식이 투석에 비해서 생 존에서의 이익, 즉 삶의 질의 향상, 비용-효과 등이 입증되었음에도 불구하고 심혈관계 질환의 높은 발 생률, 짧은 기대 여명, 이식 장기 부족 때문에 노인 에서의 신이식이 최선의 신대체 요법인가에 대해서
는 논란의 여지가 있어 왔다. 그러나 최근에는 수명 의 연장으로 인해서 노인 환자 중에서 신대체 요법 이 필요한 환자의 수가 증가하게 되었다. 사체 신장 공여자의 연령이 연장됨에 따라서, 즉 한계적 공여 자(marginal donor)의 신장 사용이 증가되면서
“old-for old”분배 알고리즘으로 노인 환자의 신이 식은 증가하게 되었다. 노인에서의 신이식 성적에 대한 연구 결과는 다음과 같다. 2005년에 발표된 Segoloni GP 등의 연구에 따르면 65세 이상의 신 이식 환자의 1, 3, 5, 10년 환자 생존율(patient survival)과 장기 생존율(graft survival)이 각각 85%, 78.5%, 75%, 50%과 80%, 74%, 70%, 36%
이었다. Moore PS 등은 2001년 10월부터 2006년 9월까지 5년의 기간 동안 114명의 60세 이상(70세 이상 25명) 신장 이식 환자를 대상으로 분석하였다.
54%가 ECD(Expanded Criteria Deceased
Donor) 신장을 이식 받았으며, 젊은 환자 그룹에 비
해서 대기 기간이 짧았고 환자 생존율과 이식 장기
생존율은 유사했음을 보고하였다. Mendonca HM
등은 110명의 60세 이상(노인 환자 그룹)과 210명의
50-59세(젊은 환자 그룹) 신이식 환자를 비교하여
급성 거부반응은 젊은 환자 그룹(37.6%)이 노인 환
자 그룹(22.7%) 보다 유의하게 더 많이 발생했으며
(p=0.01), 사망은 노인 환자그룹에서 더 많이 발생
했는데 주로 감염, 심혈관계 질환, 종양에 의한 것이 라고 보고하였다. Rao P 등은 SRTR(Scientific Registry of Transplant Recipients) 자료를 이용 한 1990년에서 2004년까지의 5,667명의 노인 환자 (대기 명단에 올라갈 때 기준 70세 이상) 자료를 분 석하였다. 분석 당시 36.7%가 뇌사자(Deceased Donor, DD) 이식을 받았으며 33%가 ECD 신장을 이식 받았다. 그리고 6.4%가 생체 신장이식을 받았 으며 32.6%가 신장이식을 받지 못하고 사망하였고, 22.4%가 대기 명단에 있는 채로 생존해 있었다. 노 인 신장 이식 환자는 대기 명단에 있는 대기자에 비 해서 사망 위험율이 41% 낮았으며(RR=0.59;
P<0.0001), ECD 신장 이식을 받은 환자의 사망률도 유의하게 낮았다(RR=0.75; P<0.0001). 고혈압이나 당뇨가 있는 환자도 장기 이식에서의 유익성이 있었 다. 2011년에 발표된 P. Eufrasio 등은 총 1,796명 의 신이식 환자를 65세 이상과 미만의 신이식 환자 의 성적을 비교하였다. 초기 장기 이식 성적으로 이 식 신기능 지연(delayed graft function)은 65세 이상의 노인에서 더 높은 비율로 나타났으며(28.1%
vs 17.8%), 급성 거부 반응 발생률은 더 젊은 그룹 (19.4% vs 10.1%)에서 더 높이 나타났다. 초기 크레 아티닌은 노인 그룹에서 더 컸지만(1.71 vs 2.10 mg/dL), 10년째에는 유사하였다. 1, 5, 10년째 장 기 생존율과 환자 생존율은 노인 환자 그룹에서 더 낮았지만 신기능을 유지한 상태에서의 사망을 제외 한 1, 5, 10년째 장기 생존율은 노인 환자 그룹과 젊 은 환자 그룹에서 각각 93.6% 대 90.6%, 87% 대 80.8%, 그리고 76.7% 대 70.1%로 차이가 없음을 보고하였다.
노인 환자에서의 간이식의 성적은 다양하며, 초기 2003년 이전에 발표된 일부 연구에서는 60세 이상 에서 재원 기간이 길고 사망률이 증가한다고 보고한 반면, 이후 대부분의 단일 기관 연구에서는 성공적인 성적을 보고하였으며, 일부 기관에서는 70세 이상 연령에서의 사망률이나 이환률의 차이가 없음을 보 고하였다.
Cross TJ 등의 연구에서는 1988년부터 2003년 까지 시행된 416명의 간이식 환자를 65세 이상(77 명), 60-64세(137명), 18-59세(202명)으로 나누어
비교하였다. 30일, 1년, 5년 생존율은 세 그룹에서 유의한 차이가 없었으며, 노인 환자에서 급성 거부 반응의 발생율은 유의하게 더 적었던 반면 노인 환 자 그룹에서 감염과 암의 발생율이 더 높았음을 보 고하였다. Lipshutz GS 등은 62명의 70세 이상과 864명의 50-59세의 간이식 환자를 비교하였을 때 이식 후 10년 동안의 생존율에 있어서 유의한 차이 는 없음을 보고하였다. 70세 이상의 연령이 이식 후 사망의 독립적인 예측 인자가 아니었다. 간이식 후 생존율을 예측하는 데에는 생리학적, 생물학적 인자가 고령 보다 더 중요한 역할을 한다고 결론을 내렸다. Adani GL 등의 연구에서는 40세 미만과 63세 이상의 간이식 환자를 비교했을 때 생존율의 차이가 없었으며(1, 3, 5, 10년 환자 생존율 75%
vs 78%, 65% vs 78%, 65% vs 78%, 52% vs 65%) 따라서 연령을 간이식 금기로 할 수 없다고 결론을 내렸다. Aduen JF 등의 연구에서도 60세 이하의 간이식 환자와 70세 이상의 간이식 환자의 5년 생존율이 유사하다고 보고하면서 노인 환자를 연령 때문에 간이식의 대상에서 배제해서는 안 된 다고 결론을 내렸다.
노인 환자에서의 면역억제 요법 가이드라인
노인 환자의 경우 약물 관련 부작용이 발생하기 쉬
울 뿐 아니라 다제요법으로 인해서 약동학적, 약력학
적 상호작용 발생 가능성이 더 크다. 노인에서 변화
될 수 있는 면역억제제의 약동학적인 요인을 볼 때
65세 이상의 신이식 환자의 경우 cyclosporin의 클
리어런스가 젊은 성인에 비해서 34% 낮은 것으로 관
찰되었으며, 림프구내 cyclosporine 농도가 44% 높
게 관찰되었다. 이는 노인 환자에서 거부 반응의 발
생 빈도가 낮고, 부작용이 더 크게 나타나는 현상을
일부 설명할 수 있는 것이다. 그러나 tacrolimus,
mycophenolate mofetil, sirolimus의 경우에는
약동학적 파라미터의 차이에 연령이 거의 영향을 미
치지 않음이 확인되었다. 노인의 경우 대부분의 장기
에 변화가 생길 수 있으며, 이는 약에 대한 약력학적
반응이 변화될 수 있다. 예를 들면 노인 간이식 환자
의 경우 calcineurin inhibitors (CNI)에 대한 신경
독성의 감수성이 증가될 수 있다.
장기 이식 후 면역억제제에 대한 반응이 연령증가 에 따라 차이가 나는 중요한 결정 인자 중 하나는 환자의 병존 질환 프로파일이다. 노인 환자는 종종 관상동맥 질환, 말초혈관질환, 뇌혈관질환, 악성 종 양의 존재, 만성폐쇄성폐질환, 당뇨병 등의 병존 질 환이 존재하며, 이는 노인 이식 환자에서 초기 이식 후 사망률을 증가시키고 감염과 심혈관계의 합병증 이 주된 사망 원인이 된다. 면역억제제가 이들 병존 질환에 부정적인 영향을 미칠 수 있다(Table 1). 고 령 자체가 특정 이식 관련 합병증 발생에 대한 감수 성이 더 클 수 있고, 이식 후 당뇨, tacrolimus 관 련 신경독성, polyomavirus 관련 신장병증, 만성 신기능 부전, 및 종양 자체의 발생을 증가시킬 수 있다. 비록 대조 임상 시험 자료는 없지만 노인 환 자 마다 각기 다른 병존 질환 프로파일에 따라 개별 화된 면역억제제를 투여하는 것을 고려할 수 있다.
CNI 또는 steroid를 줄이는 방법이 시도된 바 있 다.
마지막으로 노인에서 개별화된 면역억제제 요법을 정할 때 임상적으로 중요한 고려 사항은 면역학적인 위험성 평가이다. 노인은 젊은 성인에 비해서 급성 거부 반응이 동일한 비율인가 또는 적게 나타나는가 에 대해서는 논란의 여지가 있다. 일부의 실험적인 결과에서는 나이가 듦에 따라서 면역 반응이 약화됨 으로 노인 환자에서 독성을 감소시키기 위해서는 덜 강력하고, 더 적은 면역억제제를 사용할 것을 제안하 기도 하였다. 그렇지만 다른 연구에서는 이에 대한 의문도 제시하기 때문에 노인 환자에서 최적의 면역 억제 요법을 결정하기 위해서는 전향적인 무작위배 정 임상 시험이 필요하다.
장기 이식 후 사용되는 대부분의 면역억제제는 cytochrome P450(CYP) 또는 UGT(uridine diphosphate-glucuronosyl- transferases)에 의
병존 질환
고혈압고지혈증
당 대사 질환 뇌혈관 질환
종양의 기왕력
만성 신부전 골수 부전 만성 폐쇄성 폐질환 골다공증 상처 회복 저하
면역기능 손상
상호작용 약제
Cyclosporin > tacrolimus, Corticosteroids Proliferation signal inhibitors, cyclosporin >tacrolimus, corticosteroids
Tacrolimus > cyclosporin, corticosteroids Tacrolimus > cyclosporin
Cyclosporin, tacrolimus, mycophenolic acids, corticosteroids, proliferation signal inhibitorsa Cyclosporin, tacrolimus
Mycophenolic acids, proliferation signal inhibitors Proliferation signal inhibitors
Cyclosporin, tacrolimus, corticosteroids
Proliferation signal inhibitors (mycophenolic acids) Cyclosporin, tacrolimus, mycophenolic acids, corticosteroids, proliferation signal inhibitors
상호작용 결과
혈압 상승중성 지방 및 콜레스테롤 농도 증가
내당능 저하, PTDM 신경독성
종양 위험성 증가
신독성
빈혈, 백혈구감소증, 혈소판감소증 간질성 폐렴
골 흡수, 골 괴사
상처 회복 저하, 임파낭종 (lymphoceles)
감염 위험성 증가
Table 1. 면역억제제의 노인 이식 환자의 병존 질환에 미치는 영향
PTDM= post-transplantation diabetes mellitus. Proliferation signal inhibitors: Sirolimus, Everolimus
aProliferation signal inhibitors는 카포시 육종와 같은 특정 암종의 임상 발현을 감소시킬 수 있으며, 흑색종 이외의 피부암의 발현율을 낮출 수 있다.
해서 대사되며, multidrug resistance(MDR)-1 transporter P-glycoprotein, MDR-associated protein 2 또는 canalicular multispecific organic anion transporter의 기질이기 때문에 병 용 약물로 인한 상호작용의 가능성이 크다. 노인 환 자의 경우 다제약물 요법으로 인해서 이러한 상호작 용이 발생할 가능성이 더 클 수 있으므로 이에 대한 인지와 주의가 필요하다.
결론
노인 장기이식 환자는 장기 및 환자 생존율에 부정 적으로 영향을 미칠 수 있는 연령으로 인한 합병증 때문에 의료진의 세심한 주의가 필요하다. 또한 고령 의 환자는 면역억제 요법과 관련된 부작용이 발생하 기가 더 쉽다. 그리고 노인이 다제약물 요법을 사용 하기 때문에 임상적으로 유의한 약물 상호작용이 발 생할 가능성이 더 높다. 이러한 고위험 환자군에서 독성은 줄이면서 단기 및 장기 성적을 보장할 수 있 는 맞춤형 면역억제 요법을 세우기 위해서는 노인 환 자를 대상으로 한 연구가 더 많이 필요한데, 여기에 는 독성동태학(toxicodynamics), 독성유전학 (toxicogenetics), 노인에서의 집단 약동학 등이 포 함되어야 한다.
노인 이식 환자에서의 약물 상호작용의 건이나 중 증도를 감소시키기 위해서는 면역억제제와 병용 약 물 또는 다른 면역억제제 사이의 상호 작용을 확인하 는 것이 필요하다. 특정 약물-질환 상호작용, 이식 으로 인한 임상적인 결정 요인, 연령 관련 약동학 및 병존 질환에 대한 지식은 약물 상호작용에 대한 위험 성을 증가시키지 않고 개별화된 면역억제 요법을 도 입하는 것을 가능하게 할 수 있다.
참고문헌
1) Cross TJ, Antoniades CG, Muiesan P, et al: Liver transplantation in patients over 60 and 65 years: an evaluation of long-
term outcomes and survival. Liver Transpl, 13, 1382 (2007)
2) Adani GL, Baccarani U, Lorenzin D, et al.
Elderly Versus Young Liver Transplant Recipients: Patient and Graft Survival Transplant Proceed, 41, 1293-1294 (2009) 3) Aduen JF, Sujay B, Dickson RC,
Heckman MG, et al. Outcomes After Liver Transplant in Patients Aged 70 Years or Older Compared With Those Younger Than 60 Years. Mayo Clin Proc, 84(11), 973-978 (2004)
4) Dirk R.J. Kuypers. Immunotherapy in Elderly Transplant Recipients: Drugs Aging, 26 (9), 715-737 (2009)
5) Randall, HB, Cao Sean, deVera ME:
Transplantation in Elderly Patients. Arch Surg, 138, 1089-1092 (2003)
6) Segoloni GP, Messina M, Giraudi R, et al: Renal Transplantation in Patients Over 65 Years of Age; No More a Contraindication but a Growing Indication, Transplantation Proceedings, 37, 721-725 (2005) 7) Eufrasio P, Moreira P, Parada B, et al:
Renal Transplantation in Recipients over 65 Years Old, Transplant Proceed, 43, 117-119 (2011)
8) Moore PS, Farney AC, Hartmann EL, et al: Experience with deceased donor kid- ney transplantation in 114 patients over age 60, Surgery, 142(4), 514-23 (2007) 9) Mendonca HM, Dos Reis MA, de Castro de
Cintra Sesso R et al: Renal transplanta- tion outcomes; a comparative analysis between elderly and younger recipients, Clin Transplant, 21(6), 755-60 (2007) 10) Rao PS, Merion RM, Ashby VB, et al:
Renal transplantation in elderly patients older than 70 years of age; results from
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