고지혈증은 혈중 콜레스테롤이나 인지질, 중성지방 중 1종 이상이 증가된 질환으로 동맥경화증 및 심혈관 질환의 발생에 저밀도 지단백 콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)이 주요 원인으로 밝혀지면서 고지혈증의 치료는 매우 중요한 요인이 되 었다. 현재까지 여러 연구를 통하여 환자의 혈중 콜레 스테롤 농도, 심혈관 질환 위험도 등에 따라 고지혈증 치료의 목표 및 치료시작 시점, 치료방법들이 소개되었 다. 그 대표적인 가이드라인이 2001년, NCEP (National Cholesterol Education Program)의 ATP(Adult Treatment Panel) III이며, 이후 스타틴 치료 효과에 대해 5개의 큰 규모의 임상연구 결과를 바 탕으로 2004년 NCEP의 ATP III 수정판을 제시하였 다. 2004년 NCEP ATP III 수정판 이후 대규모 무작 위 대조군 임상연구 결과가 발표되면서, 이에 근거하여 2013년 미국심장학회(American College of Car- diology, ACC)와 미국심장협회(American Heart Association, AHA) 가이드라인과
4)2014년 영국 국립 보건 임상연구원(National Institute for Health and Care Excellence, NICE) 가이드라인이
5)발표되었다.
2013년 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC)와 미국심장협회(American Heart Association, AHA) 가이드라인이 기존 NCEP ATP
III에서 변화된 대표적인 내용은 동맥경화증에 의한 환 자의 향후 위험도를 평가할 수 있는 새로운 방법 (ACC/AHA 가이드라인: 10-year ASCVD risk pre- diction)을 제시하고, LDL or non-HDL 에 대한 치료 목표를 더 이상 제시하지 않으며, statin 약물요법이 명확히 도움이 되는 4개 환자 군을 제시하고 있다. 2014 년 영국 국립 보건 임상연구원(National Institute for Health and Care Excellence, NICE) 가이드라인은 동 맥경화증에 의한 환자의 향후 위험도를 평가할 수 있는 새로운 방법으로 QRISK2 assessment 등을 제시하 며, 비용대비 효과적인 측면을 고려하여 심혈관 일차예 방에 atorvastatin 20 mg, 이차 예방에 atorvastatin 80 mg을 권고하고 있다는 점이다. 새로운 두 가이드라 인이 제시됨에 따라 고지혈증의 치료지침에도 새로운 변화가 예상된다.
1. 고지혈증의 치료
고지혈증 치료의 목표는 혈중 cholesterol 조절을 통 한 심혈관 질환 감소이며, 약물요법과 더불어 체중감 량, 금연, 운동 등 생활습관 개선이 반드시 병행되어야 한다. 2013 ACC/AHA 지질 가이드라인과
4)2014 NICE 가이드라인은
5)대규모 임상연구를 바탕으로 하
학술강좌
고지혈증의 약물요법
최경숙
분당서울대학교병원 약제부
여 환자 위험도를 평가하고 약물요법에서도 변화가 예 상되나, 아직은 NCEP ATP III의 권고안을(Table 1)
6)바탕으로 치료가 이루어 지고 있다. 국내 지질 가이드 라인의 경우도 위험요인 혹은 기존 질환을 바탕으로 LDL 또는 TG 수치를 기준으로 하고 있어 아직 새로 운 가이드라인의 적용을 예측하기는 어렵다. 2013
ACC/AHA (Fig. 1) 지질 가이드라인에서는 스타틴 약 물요법이 명확히 도움이 되는 4개군을 알고리듬에 따 라 순차적으로 치료하도록 하였다. 알고리듬에 의하면 ASCVD(Arteriosclerotic Cardiovascular Disease) 가 있는 환자에 대해서 이차 예방을 목적으로 스타틴 약물요법이 우선적으로 적용되며 이후 LDL-C 수치
생활습관 개선
2LDL-C 목표
<100 mg/dL
(optional: <70 mg/dL) ≥100 mg/dL ≥100 mg/dL
(optional goal:<100 mg/dL)
Risk Category 약물요법
2Table 1. Guidelines for Management of Hypercholesterolemia; the Adult Treatment Panel III (ATP III)
6)High risk: CHD or CHD equivalents (10-year risk
4of CHD >20%)
<130 mg/dL
(optional:<100 mg/dL) ≥130 mg/dL ≥130 mg/dL
(optional: 100-129 mg/dL) Moderately high risk: 2+ risk factors
5(10-year risk of CHD 10-20%)
<130 mg/dL ≥130 mg/dL ≥160 mg/dL
Moderate risk: 2+ risk factors (10-year risk of CHD <10%)
<160 mg/dL ≥160 mg/dL ≥190 mg/dL
(optional:160-190 mg/dL) Lower risk: 0-1 risk factor
Fig. 1 Major recommendations for statin therapy for ASCVD prevention
4)정도, 당뇨병 유무 마지막으로 10년 내 ASCVD 위험 도의 산출 결과를 기준으로 스타틴 약물요법을 일차 예방 목적으로 적용하였다.
2. 고지혈증의 약물요법
고지혈증 치료에 사용되는 약물은 흔히 statin류로 분류되는 HMG-CoA reductase inhibitors 및 담즙 산 수지, fibrate, nicotinic acid, ezetimib 등이 있 으며, 각 약물의 혈장 지질에 미치는 효과는 Table 2 에 기술되어 있다.
약제를 사용하는 경우 LDL 콜레스테롤, HDL 콜레 스테롤, 중성지방의 농도에 따라 약제를 선택하게 된 다. LDL 콜레스테롤이 높은 경우에는 고지혈증과 관
련된 이차적 원인을 교정한 후 statin, nicotinic acid, ezetimib, 담즙산 수지 등을 사용한다. Trigly- ceride 농도가 높은 경우에도 우선 triglyceride 농도 를 높일 수 있는 이차적 원인을 찾아 교정해야 한다.
Triglyceride 농도가 150~199 mg/dL 정도인 경우 체중감소, 운동증가 등으로 조절하며 triglyceride 농 도가 200~499 mg/dL인 경우에는 치료의 일차적인 목표가 LDL 콜레스테롤 농도를 목표치 이하로 낮추는 것으로 statin 또는 nicotinic acid 사용이 권장된다.
LDL 콜레스테롤이 정상화 된 후에 중성지방의 농도가 계속 높은 경우에는 non- HDL 콜레스테롤 농도를 목 표치 이하로 낮추는 것이 이차적인 목표가 되며, fibrate, nicotinic acid, omega-3 등이 사용된다. Triglyceride 농도가 500 mg/dL 이상인 경우 급성췌장염의 예방을 LDL cholesterol HDL cholesterol Serum triglycerides 약물군
Table 2. Average effects of different classes of lipid lowering drugs on serum lipids
Bile acid sequestrants ↓ 15 - 30% 0 to slight increase No change*
Nicotinic acid ↓ 10 - 25% ↑ 15 - 35% ↓ 25 - 30%
HMG CoA reductase inhibitors ↓ 20 - 60% ↑ 5 - 10% ↓ 10 - 33%
Gemfibrozil ↓ 10 - 15% ↑ 5 - 20%� ↓ 35 - 50%
Fenofibrate (micronized form) ↓ 6 - 20% ↑ 5 - 20%� ↓ 41 - 53%
Cholesterol absorption inhibitors ↓ 17% ↑ 1% ↓ 7 - 8%
Omega 3 fatty acids Δ ↑ 4 - 49% ↑ 5 - 9% ↓ 23 - 45%
* Serum triglyceride levels may increase in patients with pre-existing hypertriglyceridemia
� Increases of 20% are seen in patients with very high triglycerides; increases of 5% are more typical with fibrate monotherapy in patients with lower triglycerides
Δ Lovaza 4 g qd or 12-15 g of less purified form of omega 3 fatty acids
약물군 이상지질혈증의 유형
Table 3. Selection of antihyperlipidemic drugs
LDL 콜레스테롤 단독 상승 statin, ezetimibe, nicotinic acid, resin 단독 혹은 병합요법
triglyceride만 상승 statin, fibrate, nicotinic acid, omega-3 fatty acid LDL 콜레스테롤과 triglyceride(＜500 mg/dL)상승 1차-statin, nicotinic acid
2차-1차약 + fibrate or nicotinic acid or omega-3 fatty acid
콜레스테롤과 triglyceride(≥500 mg/dL) 상승 1차-fibrate, nicotinic acid
2차-1차약 + fibrate or nicotinic acid or omega-3 fatty acid
목표로 하여 저지방식을 매우 엄격히 시행하여 전체 섭취열량의 15% 이하로 감소시키고, 체중감소, 운동 그리고 triglyceride를 주로 저하시키는 피브르산 유 도체나 니코틴산을 사용한다. Triglyceride 농도가 500 mg/dL 미만으로 낮아지면 다시 LDL 콜레스테롤 농도를 목표치 이하로 낮추는 것을 다음 목표로 한다.
이상지질혈증의 유형에 따른 약제의 선택
7)에 대한 국 내 지침은 Table 3에 기술되어 있다.
3. 약물각론
1) HMG-CoA Reductase Inhibitors (statins) 우리가 흔히 statin약물이라고 부르는 HMG-CoA reductase inhibitors는 cholesterol 합성 단계 중 HMG-CoA 에서 mevalonate 전환에 작용하는 효소 인 HMG-CoA reductase를 억제하여 cholesterol 합 성을 억제하고, 이에 따른 LDL receptor의 expres- sion을 증가시키며 결과적으로는 LDL 및 VLDL 을 감소시키는 것으로 알려져 있다(Fig. 2). Statin 약물 은 cholesterol 합성 억제 이외에도 혈관내피세포 기 능 개선, 죽상경화 진행에 관여하는 세포 증식의 억제, 염증매개인자 억제, 혈전형성인자 억제 등 동맥경화성
심혈관 질환 예방에 도움이 되는 효과도 밝혀진 바 있 다.
Statin계 약물의 특성은 다음과 같으며(Table 4) atorvastatin 및 rosuvastatin은 LDL 감소 효과가 각각 38-54% 및 52-63%로 매우 효과적이다. 약물 상호작용과 관련되는 3A4 isozyme과 관련이 있는 약 물로는 atorvastatin, lovastatin, simvastatin 등이 있으며, 3A4로 대사되는 다른 약제와의 약물상호작용 에 주의가 필요하다. 약물의 소실반감기는 atorvas- tatin이 15-30시간으로 가장 길며, lovastatin 및 simvastatin이 각각 2.9시간, 2-3시간으로 짧은 반 감기로 인해 저녁시간에 투여가 추천된다. Lovastatin 은 음식물과 병용 시 약물의 흡수증가로 속효성 제제 는 저녁식사와 함께 복용하는 것이 추천된다.
2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of
Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic
Cardiovascular Risk in Adults에서는 Table 5와 같
이 statin을 분류하였다. 1일 평균용량을 투여했을 때
평균 LDL 콜레스테롤을 50% 이상 감소시키는 약물군
을 high intensity, 30-50% 감소시키는 약물군을
moderate intensity로 30% 이하 감소시키는 약물군
을 low intensity statin으로 분류하였으며 해당 약물
Fig. 2 Mechanism of action(statins)
은 다음과 같다(Table 5).
4)또한 2014년 2014 NICE LIPID modification draft for consultation에서도
5)이와 유사한 방법으 로 statin 약물군을 분류하였으며, 대상 약물은 Table 6과 같다.
(1) 용법
콜레스테롤 합성은 공복상태의 효과를 반영하는 야 간에 발생하는 것으로 알려져 있다.
이러한 이유로 반감기가 짧은 statin 약물은 저녁시간 또는 취침 전 투여가 권장된다. 예로 반감기가 짧은 simvastatin은 저녁에 투여가 권장되며, 반감기가 긴 atorvastatin은 투여시간에 따른 약효차이가 없어 하루 중 아무 때나 음식과 상관없이 투약하도록 권고하고 있다.
Simvastatin Rosuvastatin
Pravastatin Pitavastatin
Lovastatin Fluvastatin
Atorvastatin Table 4. Properties of statins
LDL reductions (용량범위, mg)
Elimination half-life(hr) 15 -30 0.5-2.3 2.9 12 1.3-2.8 19 2-3
BA (%) 12 19 to 29 5 51 18 20 5
Protein binding (%) 80- 90 >99 >95 99 43- 55 88 94-98
Solubility Lipophilic Lipophilic Lipophilic Lipophilic Hydrophilic Hydrophilic Lipophilic
Active metabolites Yes No Yes Yes No No Yes
음식에 의한 영향 None Negligible 흡수 증가 감소 흡수 감소 None None
Renal excretion 2 <6 10 15 20 10 13
lsozyme 3A4 2C9 3A4 Limited
- Limited 2C9 3A4, 3A5 2C9, 2C8
28-41%
(10-40) 52-63%
(10-40) 19-40%
(10-40) 31-41%
(1-4) 29-48%
(20-80) 17-33%
(20-80) 38-54%
(10-80)
Optimal time of
administration Anytime Anytime Anytime 저녁
IR: 저녁 식사와 함께 복용 XR: anytime IR: 저녁
XR: anytime Anytime
High-intensity statin therapy
Moderate-intensity statin therapy
Low-intensity statin therapy Table 5. High-, moderate- and low-intensity statin therapy
Daily dose lowers LDL-C on average, by ≥ 50%
Atorvastatin (40)-80 mg Rosuvastatin 20 (40) mg
Atorvastatin 10 (20) mg Rosuvastatin (5) 10 mg Simvastatin 20-40 mg Pravastatin 40 (80) mg Lovastatin 40 mg Fluvastatin XL 80 mg Fluvastatin 40 mg bid Pitavastatin 2-4 mg
Simvastatin 10 mg Pravastatin 10-20 mg Lovastatin 20 mg Fluvastatin 20-40 mg Pitavastatin 1 mg Daily dose lowers LDL-C
on average, by 30- 50%
Daily dose lowers
LDL-C on average, by < 30%
(2) Adverse effects
HMG-CoA reductase inhibitor의 부작용으로는 간 독성, 근육독성 등이 대표적이다.
간 독성은 statin 약물 투여 0.5-2.0% 환자에서 transaminase(AST, ALT) 상승이 보고되었으며, 일 반적으로는 transaminase가 정상범위의 3배 이상 증 가 시 약물 중단을 권장하고 있다. 이러한 간 독성의 위험은 용량 의존적이며, 약물 중단 시 가역적인 회복이 가능한 것으로 알려져 있다. 근육독성에는 myopathy 와 횡문근융해증이 대표적이며, myopathy는 crea- tine kinase(CK)가 정상상한치의 10배 초과되며, 설 명되지 않은 근육 약화 또는 통증으로 정의되며, statin약물 복용 0.1-0.01% 환자에서 발생이 보고된 바 있다. 횡문근융해증은 creatine kinase(CK)가 정 상상한치의 40배 초과되는 근육병증으로 정의되며, myopathy에 비해 빈도는 매우 낮으나 치명적이므로 주의가 필요하다.
기타 부작용으로는 HbA1c 및 공복 혈당수치 증가, 두통, 수면장애 등이 있다.
(3) 약물상호작용
Statin 약물 중 CYP3A4 기질인 약물은 atorvastatin, lovastatin, simvastatin 등이 있으며, CYP3A4에 대사되나, CYP3A4 억제활성 없어 CYP3A4로 대사 되는 다른 약물의 농도에 영향을 주지 않는 것으로 알 려져 있다. Lovastatin, simvastatin은 itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV protease inhibitors, nefazodone 등과 병용 금기 이며, atorvastatin은 itraconazole, ketoconazole 과 병용금기이다. 또한 고지혈증 치료제인 fibrate 및 nicotinic acid 병용 시 근육부작용 발생가능성이 증 가하므로 주의가 필요하다.
(4) Monitoring
Statin 약물 투여와 관련한 모니터링은 다음과 같다.
Lipid profile은 약물 투여 전 baseline, 용량 및 용 법 변경 후 4~8주 간격, 환자가 안정되면, 6~12개월 간격으로 모니터링 하도록 한다. 간 기능검사는 약물 투여 전 baseline, 약물 시작 3개월 이후, 이후 주기적 측정이 권장된다. 근육독성과 관련된 Creatinine kinase(CK) 측정은 약물 투여 전 baseline을 측정하 고 환자가 근육관련 부작용 증상 호소시 측정하도록 한다.
2) 담즙산 수지(Bile Acid Sequestrants)
담즙산 수지는 담즙산과 결합하여 담즙산 재흡수 억 제 및 장간 순환차단 및 간에서 cholesterol의 담즙산 으로의 전환 촉진을 통하여 혈중 콜레스테롤을 감소시 키는 것으로 알려져 있다. 담즙산 수지 복용으로 기대 되는 효과는 LDL 콜레스테롤 15-26% 감소, HDL 콜 레스테롤 3-6% 상승 등이 있으며, triglyceride 농도 를 상승시킬 가능성이 있어 주의가 필요하다.
(1) Adverse effects
담즙산 수지는 위장관으로 흡수되지 않아 전신적인 부작용이 다른 약제보다는 적은 것으로 알려져 있으며, 변비, 분변매복 등이 발생할 수 있으며, 이러한 부작용 은 다량의 물 복용으로 예방이 가능하다. 담즙산 수지 Reduction in low-density lipoprotein
cholesterol
Table 6. Grouping of statins used in this guideline
Dose(mg/day) 5 10 20 40 80
Fluvastatin - - 21%
127%
133%
2Pravastatin - 20%
124%
129%
1- Simvastatin - 27%
132%
237%
242%
3, 4Atorvastatin - 37%
243%
349%
355%
3Rosuvastatin 38%
243%
348%
353%
3-
120%-30%: low intensity.
231%-40%: medium intensity.
3Above 40%: high intensity.
4Advice from the MHRA: there is an increased risk of myopathy associated with high-dose
(80 mg) simvastatin. The 80 mg dose should be considered only in patients with severe hypercholesterolemia and high risk of cardio- vascular complications who have not achieved their treatment goals on lower doses, when the benefits are expected to outweigh the potential risks
National Institute for Health and Care Excellence. 2014 NICE LIPID modification draft for consultation.
중 가장 널리 사용되는 퀘스트란현탁용산은 위장관 부 작용 예방을 위해 160-180 ㎖의 물 또는 비탄산 음료 등에 잘 섞어 식사 시 경구 투여하도록 권장하고 있다.
(2) 약물상호작용
담즙산 수지는 다른 약물과 병용 시 다른 약물의 흡 수를 감소시킬 가능성이 높아 해당 약물과 2시간 이상 간격을 두고 복용하도록 권장하고 있다. 국내 허가사 항에서는 warfarin, chlorthiazide, tetracyclin, penicillin, phenobarbital, thyroxin, digitalis, propranolol과 병용 시 약물의 흡수 지연 또는 감소 가능성으로 다른 약물과 병용 시 투여 1시간 전 또는 투여 4~6시간 후 약물 투여를 권고하고 있다.
3) Fibrate
Fibrate는 지방산 수송 단백 및 acyl-CoA syn- thetase 유전자 표현과 활성을 유도하고 간의 지방산 섭취 및 산화를 촉진하여 결과적으로 중성지방 생합성 에 이용되는 지방산을 줄임으로써 간에서 VLDL의 생 산을 억제한다. 이러한 작용기전을 통하여 혈중 triglyceride 농도를 특히 감소시키며, 일반적으로는 LDL 콜레스테롤 5-20% 감소, HDL 콜레스테롤 18- 22% 증가, triglyceride는 30-55% 감소하는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 triglyceride를 낮추는데 효 과적이며, triglyceride의 농도가 높은 경우 더 효과적 으로 알려져 있다. Triglyceride가 높고 HDL이 낮은 환자에게 선택을 고려해볼 수 있다.
(1) Adverse effects
Fibrate의 가장 흔한 부작용은 소화불량이며 이외 담석 발생이 증가할 수 있다. 이외 간장애, 근육독성 등이 있으며, 특히 신기능이 감소된 경우 혈중 약물농 도가 증가하여 부작용의 가능성이 높아진다.
(2) 약물상호작용
Fibrate는 고지혈증치료제인 HMG-CoA reduc- tase inhibitor와 병용 시 myopathy 및 횡문근융해 증 등의 근육독성 발생 위험이 증가하며, 특히 약물 시 작 2주후부터 수개월 후 발생이 빈번하므로 해당 이상
반응에 대한 모니터링이 필요하다. 또한 fibrate는 심 한 신장애 또는 간장애 환자에게는 금기이다.
4) Nicotinic acid
Nicotinic acid는 말초지방조직에서 지방분해 억제 를 통한 지방산 농도 감소의 결과 간에서의 VLDL 합 성 억제, VLDL에서 변환되는 LDL이 감소하는 것으 로 알려져 있다. Nicotinic acid 투여 후 LDL 콜레스 테롤 15-26% 감소, HDL 콜레스테롤 15-26% 증가, triglyceride는 20-50% 감소 효과가 있다고 알려져 있다. Nicotinic acid의 대표적인 약물이상반응으로는 홍조(flushing)가 있으며, 서방형 제제보다는 속방형 제제에서 빈번하게 발생하는 것으로 알려져 있다. 홍 조를 예방하기 위해서는 식사와 함께 투여하거나 nicotinic acid 투여 30분 전 aspirin을 복용하며, 뜨 거운 음료 또는 매운 음식을 피하도록 복약지도가 필 요하다. 간독성은 서방형 제제에서 더 빈번한 것으로 알려져 있으며, 약물 투여 초기에는 매 6~12주 마다 간기능을 모니터링 하도록 하며, 안정화된 상태에서는 매년 간기능에 대한 모니터링이 추천된다. 기타 약물 이상반응으로는 고혈당, 고요산혈증, 상복부 불쾌감 등이 있으며, 간장애, 심한 통풍, 활동성 소화성 궤양 환자는 금기이다. 약물상호작용은 fibrate와 마찬가 지로 고지혈증치료제인 HMG-CoA reductase inhibitor와 병용 시 myopathy 및 횡문근융해증 등 의 근육독성 발생위험이 증가하며, 특히 1일 1 g 이상 투여 시 발생위험이 커지는 것으로 알려져 있어 고용 량의 nicotinic acid 투여 환자에게는 복약상담이 필 요하다.
모니터링은 투여 전 lipid profile, 간기능, uric acid 및 glucose에 대한 baseline 측정이 필요하며, 간기능 은 약물치료 시작 6~8주 간격으로 측정하며, 안정화 되면 주기적인 측정이 권장된다. Uric acid 및 glu- cose는 용량이 안정화될 때까지 모니터링이 필요하며, 당뇨환자에서는 좀 더 자주 측정이 필요하다.
5) Ezetimibe
에제티미브는 새로운 이상지질혈증 치료제로서 소장
에서 콜레스테롤의 흡수를 선택적으로 억제하는 약물 이다. 스타틴과 작용기전이 달라서 스타틴과 병용 처 방을 함으로써 상보적인 효과를 기대할 수 있다.
Ezetimibe는 소장 융모의 NPC1L1 단백에 작용하여, 음식물이나 담즙 내에 존재하는 콜레스테롤이 소장을 통해 흡수되는 것을 억제하는 새로운 기전의 지질 강 하제로서, 원 약물과 glucuronide 대사물 모두 약리 학적 작용이 있고 또한 장-간 순환을 거쳐 오랜 시간 동안 약물작용이 지속될 수 있는 긴 반감기(22시간)를 가지므로, 하루 중 오전, 오후에 상관없이 1일 1회 복 용으로 충분한 효과를 기대할 수 있다.
Ezetimibe의 작용기전은 소장에서 cholesterol 흡 수를 선택적으로 억제하여 LDL 콜레스테롤 18~20%
감소, HDL 콜레스테롤 1~5% 증가, triglyceride는 7~17% 감소 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
국내 시판되는 ezetimibe 제제의 용법은 1일 1회 10 mg을 식사와 관계없이 투여하며, HMG-CoA reductase inhibitor 병용 시에는 권장 초회용량에서 병용 투여 시작하고, fenofibrate와 병용 시에는 1일 1 회 120 mg 또는 160 mg의 fenofibrate와 병용하도 록 권고하고 있다.
Statin 약물 금기 또는 statin 투여 불가능 환자에서 monotherapy 또는 statin 약물 단독으로 효과 불충 분 시 statin과 병용하여 사용된다. Ezetimibe의 약물 이상반응으로는 두통, 설사, 간염, 간효소 수치상승 및 관절통, 요통, 기침, 피로감, 근육병증, 횡문근융해증 등이 보고된 바 있다. 약물상호작용으로 gemfibrozil, clofibrate 등과 병용시 담석의 위험이 증가하며, cyclosporine과 병용시에는 cyclosporine 혈중농도 모니터링이 필요하다.
6) New Drugs
아직 FDA에서 승인되지는 않았으나 최근 많은 관심 을 받은 약물로는 CETP(cholesteryl ester transfer protein) inhibitors 및 PCSK9(PCSK9: Proprotein convertase subtilisin kexin 9) inhibitors가 있다.
CETP inhibitor는 간에서 cholesterol transport를 활성화하며, 말초세포에서 cholesterol 제거 촉진, HDL로부터 cholesterol ester의 hepatic uptake를
직접적으로 자극하는 것으로 추정된다. CETP inhibitors 중 가장 먼저 임상시험을 시작하였던 torcetrapib은 lipid profile을 향상시키는 효과는 있 었으나, aldosterone 생성에 따른 혈압상승 등의 부작 용 및 심혈관 질환과 사망률이 증가되어 임상 시험이 중단되었다. 이후 dalcetrapib, anacetrapib, evacetrapib 등의 연구가 진행되었으며, anace- trapib, evacetrapib과 관련된 Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib through Lipid-modification (REVEAL)
8)및 A Study of Evacetrapib in High-Risk Vascular Disease (ACCELERATE)
9)연구가 진행 중이다.
PCSK9은 간에서 합성되어 LDL receptor 분해에 관여하는 것으로 알려져 있다. PCSK9 inhibitor 투여 후 결과적으로 LDL 콜레스테롤 60~70% 감소하는 효 과가 있는 것으로 추정되며 현재 관상동맥질환 감소 효과에 대한 안전성 및 유효성 관련 임상시험이 진행 중이다.
4. 약물요법의 평가
이상과 같이 적절한 약물요법 및 생활습관 개선에도 불구하고 지질 강하 정도가 예상에 못 미치는 경우 환 자의 복약순응도(compliance) 확인 및 고지혈증 치료 제의 투여 시간(저녁시간 투여) 확인, 생활습관 개선 (lifestyle modification) 확인 및 고지혈증의 2차 원 인(secondary causes of hyperlipidemia) 확인이 필 요하다. 고지혈증의 2차 원인은 Table 7과 같으며 약 물요법 및 생활습관 개선을 시작하기 전에 2차 원인의 스크리닝이 필요하다. 이차성 고지혈증의 원인을 제거 하고도 지질강하효과가 충분하지 않은 경우 약물요법 의 강도를 증가시키거나 non-statin therapy의 고려 가 필요하다.
5. 요약 및 결론
고지혈증의 치료는 심혈관 질환의 예방을 위해 매우
중요하다. 환자의 심혈관 질환 위험도에 따른 지질관
리전략을 수립하고, 위험도에 따라 생활방식 교정 및
약물요법이 필요하다. 약물요법을 시작할 때에는 근거
중심의 선택이 필요하며, 비용-효과적인 측면까지 고 려하여 결정하여야 한다. 약사는 약물요법 시작 전 약 물복용의 이유 및 복약의 중요성, 생활습관 개선에 대 한 복약상담을 통하여 최적의 약물요법이 이루어 질 수 있도록 하고 각 약물군별 발생할 수 있는 약물이상 반응을 알리고 해당 약물이상반응에 대한 모니터링 및 대처법, 약물상호작용으로 인한 약물의 중단을 최소화 하여 안전하고 효과적인 약물요법에 기여할 수 있을 것으로 사료된다.
참고문헌
1) Joseph T. DiPiro : Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, Seventh Edition (2008)
2) Koda-Kimble & Young : Applied Therapeutics : The Clinical Use of Drugs, 10th Edition (2012)
3) 식품의약품안전처 : http://ezdrug.kfda.go.kr 4) ACC/AHA : 2013 ACC/AHA guideline on the
treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults:
a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circu-
lation, 129(25 Suppl 2), S1-45 (2014)
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www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT012529 53?term=anacetrapib&rank=4. Updated LDL-C 상승 Triglycerides 상승
2차 원인
Table 7. Secondary causes of hyperlipidemia most commonly encountered in clinical practice
식이
포화지방산 또는 트랜스지방 섭취 체중 증가
식욕부진, anorexia
체중 증가, very low-fat diets 정제 탄수화물의 과도한 섭취 과도한 alcohol 섭취
약물
amiodarone cyclosporine diuretics glucocorticoids
anabolic steroids beta blockers (not carvedilol) bile acid sequestrants
glucocorticoids,
oral estrogens, protease inhibitors retinoic acid, raloxifene, sirolimus tamoxifen, thiazides
질병 담도 폐쇄(biliary obstruction,) 신 증후군(nephrotic syndrome)
만성 신부전(chronic renal failure) 신 증후군(nephrotic syndrome) 지방이영양증(lipodystrophies)
대사장애 갑상선 기능저하
비만, 임신
잘 조절되지 않은 당뇨
비만, 임신
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1.E) 2.E) 3.B) 4.D) 5.C)
【제 31권 4호 정답】
문 제
