유방암은 세계적으로 전체 여성 암의 약 20%를 차지 하고 한국에서도 여성암 1위를 차지한다. 지난 수십 년 간 유방암에 대한 임상연구, 병태생리학 및 분자생물학 적인 이해 및 치료의 발달로 유방암에 의한 사망률은 전 세계적으로 상당히 감소되었다. 유방암이 이처럼 발생 빈도가 꾸준히 증가하는데도 사망률이 지속적으로 감소 하게 된 이유는 유방암의 조기발견과 진단과 치료에서 획기적으로 개선되었기 때문이다.
1)본 리뷰에서는 기존의 유방암 치료제와 더불어 올해 2 월에 Food and Drug Administration(FDA)에 의해 승인된 새로운 기전의 유방암 치료제 Palbociclib(상품 명:Ibrance
�)의 약물학적 특징과 임상적인 치료 결과에 대해 살펴보고자 한다.
1. 원인
유방암의 원인에는 크게 내분비적, 유전적, 환경적 요 인이 있다. 내분비적 요인에는 유관세포의 증식을 촉진 하는 에스트로겐이 대표적인데, 유방암의 발생률은 긴 월경기간과 같은 장기간의 혈중 고농도의 에스트로겐 농도와 상관 관계가 있다. 따라서 초경이 빠른 여성(12 세 이전)이나 늦은 폐경(55세 이후)은 유방암의 발생률 이 높다.
1)유전적 요인 중 가장 대표적인 유전자는 BRCA1 (17q21) 유전자이다. BRCA1 변이유전자를 가진 여성 은 유방암 및 난소암에 걸릴 확률이 각각 85%와 40~60%이다. 유방암 발생과 관련 있는 또 다른 유전 자는 BRCA2(13q12.3)라는 종양억제유전자로 유전체 의 일체성과 DNA 수복을 도와주는 기능을 한다. 만일 BRCA1 혹은 BRCA2에 돌연변이가 발생할 경우 유방 암 혹은 난소암의 발생가능성이 높아지며 BRCA1돌연 변이 유전자 보유자의 경우 BRCA2 돌연변이 유전자 보유자 보다 난소암의 발생 가능성이 더 높다.
1)환경적 및 생활습관 인자는 매우 다양하다. 몇 가지 큰 연구를 통해 허리-엉덩이 비율(waist to hip ratio) 이 클수록 유방암 발생 가능성이 높거나
2)육체적 활동이 많을수록 유방암 발생이 줄어드는 등
3)여러 가지 유방암 의 발생에 영향을 미치는 원인이 밝혀졌다.
2. 기존의 치료제
유방암의 치료는 유방암의 종류 및 환자의 나이 등을 고려하여 여러 가지 형태로 시도된다. 유방 자체에만 실시하는 국소치료법(local treatment)으로는 절제수 술과 방사선치료법이 있다. 전신치료법(systemic treatment)에 속하는 약물요법으로는 항암화학요법
학술강좌
새로운 기전의 유방암 치료제 : Palbociclib
신지연
a, 윤현옥
a,b경상대학교 약학대학 약학과
a, 경상대학교 약학연구소
b(chemotherapy), 내분비요법(hormone therapy) 및 면역요법(immunotherapy) 등이 있다.
1)본 리뷰에서는 전신치료법에 대해 자세히 알아 보도록 하겠다.
① 항암화학요법
한가지 혹은 상호보완적으로 작용하는 몇 가지 항암
제를 함께 투여하여 치료한다. 전신적인 부작용을 동반 하며 부작용 정도가 아주 심하다. 항암화학요법의 주요 부작용으로 탈모, 백혈구 감소증, 오심, 구토, 기회감염 등이 동반되며 신경병증이나 집중력과 기억력변화를 일으키는 키모 브레인(chemo brain)이 나타나기도 한 다.
1)약품명 작용기전 용법 및 용량 부작용
Table 1. Drugs used in Hormone Therapy to Treat Breast Cancer
Aromatase inhibitors :non steroidal
Androstenedione이 estrone으로 전환되
지 못하게 함 1 mg 1일 1회 혈관확장, 고혈압,
기분장애, 안면홍조 Anastrozole
4)Aromatase의 heme그룹에 결합함으로써
aromatase 억제 2.5 mg 1일 1회 두통, 피로, 홍조, 오심
Letrozole
4)Aromatase inhibitors :steroidal
1. 스테로이드성 비가역적 aromatase 불활 성화제
2. 선택적 억제제
- 폐경 후 여성에서 혈중 에스트로겐만 억제하고 다른 스테로이드 생성 경로 에 거의 영향을 주지 않음
(1) 에스트로겐 수용체에 양성을 보이는 폐경 후의 유방암 보조치료 - tamoxifen으로 2-3년간 치료 후
1일 1회 25 mg 식후 경구투여 (2) Tamoxifen 치료에도 진행을 보이는
폐경 후의 진행성 유방암 - 1일 1회 25 mg을 식후 경구투여
고혈압, 피로, 홍조 Exemestane
4)Antiestrogen :SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) Estrogen 수용체에 경쟁적으로 결합하여
estrogen 효과 저해 60 mg 1일 1회 경구 투여 홍조, 질 분비물, 오심,
구토, 발한, 자궁내막증 Tamoxifene
4)Estrogen 수용체에 경쟁적으로 결합하여
estrogen 효과 저해 60 mg 1일 1회 경구 투여 홍조, 질 분비물,
오심, 구토, 발한 Toremifene
4)자궁과 유방 조직에서 estrogen 길항 60 mg 1일 1회 경구 투여 관절통, 홍조, 감염, 독감 증상 Raloxifene
4)Antiestrogen :SERDs(Selective Estrogen Receptor Downregulators)
Estrogen 수용체 길항제 250 mg 한 달에 1회 근육주사 주사부위 통증과 염증, 오심 Fulvestrant
4)Antiestrogen :LHRH analog (Luteinizing Hormone Releasing Hormone analog) Pituitary gonadotropin과 gonadal
steroid 생성을 지속적으로 억제하여 testosterone 농도를 감소시키며 난소 크기 와 기능, 자궁과 유선의 크기를 감소시킴
28일 마다 3.6 mg 피하 주사
두통(여성 75%, 남성 1-5%), 감정 변화(여성 60%), 안면 홍조
(여성 96%, 남성 62%) Goserelin
4)Gonadotropin 분비 저해; Testosterone (남성)과 Estrogen (여성)의 감소로 LH 및 FSH가 감소하며, 난소 및 고환에서의 스테 로이드 합성을 억제함
폐경 전 유방암: 4주에 1회 3.75 mg
피하 투여 주사부위 반응
Leuprolide
4)림프절전이가 있는 유방암 환자에서 보조화학요법으 로 CMF(Cyclophosphamide, Methotrexate, 5- Fluorouracil)이 표준으로 시행되어 왔다.
1)② 내분비요법
에스트로겐 수용체 양성일 때 사용되고, 일반적으로 장기복용이 된다는 사실을 고려할 때 제한적 치료법으 로 인식되기도 하지만, 일반적인 항암화학요법을 시행 할 때 동반되는 심한 부작용이 없기 때문에 고령환자나 전신 상태가 좋지 않은 환자에서도 사용될 수 있어 유 익하다.
1)대표적인 내분비요법 제제인 타목시펜의 흔한 부작용 으로는 안면홍조, 생리불순 등의 경미한 것들이 대부분 이지만 자궁내막암과 같은 치명적인 합병증도 발생하 기에(Table 1) 타목시펜을 장기간 복용하는 환자의 경 우 매년 정기적인 검진이 필요하다.
1)③ 표적치료법
기존 항암화학요법이 정상세포와 암세포를 구분하지
않는 비특이성 약물 독성으로 인해 다양한 형태의 부작 용 등을 야기하는 한계점을 극복하고, 특정 유전자들을 선택적으로 억제하기 때문에 항암화학요법과 병행하여 실시하기도 한다.
1)3. 새로운 유방암 치료제
1) 적응증
Palbociclib은 estrogen receptor (ER)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative한 폐경 후의 여성에서의 유방암에 서 호르몬 치료 요법으로 사용되는 letrozole과 함께 쓰 인다.
5)2) 작용기전
첫 번째 주목할 부분은 palbociclib이 cyclin- dependent kinase (CDK) 4와 6의 저해제로 작용한다
약물이름 작용기전 용법 및 용량 부작용
Table 2. Drugs Used in Targeted Therapy to Treat Breast Cancer
표피 증식 인자 수용체 (EGFR)인 HER1, HER2 에 대한 이중 tyrosine kinase 저해제
1,250 mg 1일 1회 식사 최소 1시간 전후에 경구투여(1-21일 연속 투여), Capecitabine 2,000 mg/m
2/day를 1-14일에 병용 경구투여(12시간마다 분복, 음식과 함께 또는 식후 30 분 내에 복용)
세포 독성 요법에 의한 수족병(53%), 발진(28-31%) 설사(42-65%) Lapatinib
4)Human epidermal growth factor recep- tor 2 단백질(HER 2)의 세포외domain에 결합하 는 단일클론 항체
1. HER2 과잉발현 전이성 유방암 치료 1) 초기부하용량
- 4 mg/kg을 90분에 걸쳐 정맥주입 2) 유지용량
- 매주 2 mg/kg을 투여
2. HER2 양성 원발성 유방암 환자에서 수술, 화학요법 등의 일차 치료후 보조요법
1) 초기 용량
- 8 mg/kg을 90분에 걸쳐 정맥내점적주입함 2) 유지용량
- 3주 간격으로 6 mg/kg을 90분에 걸쳐 정맥내점적주입함
발적, 통증, 발열, 오한, 두통, 구토, 설사, 오심, 복통, 식욕부진 Trastuzumab
4)재조합인간단일클론항체 로 혈관내피성장인자 (VEGF)에 결합하여 혈관 신생억제
3 mg/kg 또는 10 mg/kg 또는 20 mg/kg 2주 간격으로 투여
Bevacizumab 단독 투여 시 부작용 빈도에 관한 자 료가 없음.
Bevacizumab
4)는 것이다.
6)Cyclin D1와 CDK4/6은 세포주기 중 G1 phase에서 S phase로 진행하는데 관여한다. 매우 선 택적으로 CDK4와 6을 저해하는 palbociclib을 사용함 으로써
7)세포주기의 시그널 진행을 방해하고 결과적으 로 세포증식을 막는다.
5)두 번째 주목할 부분은 생체 외 시험에서 estrogen receptor (ER)-positive 유방암 세포에 palbociclib과 antiestrogens 병용요법을 시행한 결과, 각각의 단독 치료에 비해 감소된 retinoblastoma protein(Rb) 인산 화, 감소된 E2F와 시그널을 나타냈으며 결과적으로 증 가된 세포의 성장의 저해를 보였다는 것이다.
5)실험 결과를 해석하자면 다음과 같다. 정상적인 세포 에서는 Rb가 인산화되면서 세포주기가 진행되므로 감 소된 Rb의 인산화는 세포성장의 감소를 나타낸다. Rb 가 전사인자인 E2F와 결합하게 되면 Rb가 E2F를 저해 해서 G1 phase에서 S phase로의 진행을 방해한다. 즉 감소된 E2F는 세포주기의 방해를 의미한다.
5)따라서 감소된 Rb 인산화와 감소된 E2F는 결과적으로 세포성 장의 저해를 나타내고, 병용 치료제로 사용된 palboci- clib의 유효성을 확인할 수 있다.
생체 내 실험에서도 병용 치료시 Rb의 인신화가 감소 했으며 시그널상으로 종양의 성장이 감소했다.
5)3) 약동학
① Absorption
Palboociclib의 혈장 최대농도(Cmax)는 경구 복용으 로부터 6-12시간 후에 도달한다. 125 mg 캡슐의 평균 생체이용률은 46%이며 25 mg에서 225 mg의 용량 섭 취시, AUC(Area under the curve)와 Cmax는 일반 적으로 용량에 비례해서 증가한다.
5)정상상태는 8일 이내에 이뤄지며 평균 축적률은 2.4 였다 (범위 1.5-4.2)
5)② Food effect
Palbociclib의 흡수와 노출은 단식 상태에서 약 13%
로 매우 낮았다. 음식섭취로 인한 palbociclib의 노출이 증가했지만 임상시험 결과적으로 영향을 끼칠 만큼 palbociclib의 노출을 높이진 않았다.
5)③ Distribution
시험관 내 실험에서 palbociclib의 인간혈장단백질 결 합률은 약 85%이며 평균 분포용적(Vz/F)은 2583 L 이 다.
5)④ Metabolism
시험관 내 실험과 생체 내 실험에서 palbociclib은 간 대사를 거쳤다.
5)생체 내 실험에서 palbociclib 125 mg를 경구 투여시 산화, 설폰화, 아세틸화, 글루크론화(glucuronidation) 를 거쳐서 대사되며, palbociclib의 형태로 혈장에 들어 가며(23%), palbociclib가 glucuronide와 conjugate 한 상태로 주요 순환 대사체의 형태를 띈다.
5)생체 외 실험에서 사람 간세포, 간 세포기질, S9부분 (S9 fraction) 그리고 recombinant sulfotrans- ferase(SULT) enzyme을 이용한 결과 CYP3A 과 SULT2A1이 palbociclib의 대사에 주요적으로 관여했 다.
5)⑤ Elimination
Palbociclib의 기하학적 평균 경구 청소율(CL/F)은 63.1 L/hr (29% CV)였다. 진행된 유방암 환자에서 평 균(± 표준편차) 혈장 제거 반감기는 29(±5)시간이었 다.
5)방사선 표지한 palbociclib을 경구 투여한 결과, 15일 동안 전체 투여한 방사선 양의 91.6%가 표지 되었다.
주요 제거 경로는 용량의 74.1%가 배설된 대변이었고 소변으로도 17.5% 제거율을 보였으며 대부분 대사체 형태로 배설 되었다.
5)4) 약물 상호작용
생체 외 시험에 의하면 palbociclib의 대사에 CYP3A 와 SULT 효소인 SULT2A1가 주요적으로 관여했다.
Palbociclib은 매일 125 mg을 복용했을 시, CYP3A의 약한 시간의존성 저해제(weak time-dependent inhibitor)로서 작용한다.
5)① CYP3A 저해제
Palbociclib과 itraconazole 복용 시 palbociclib의
AUCinf는 약 87% 증가했고 Cmax는 약 34% 증가했 다.
5)② CYP3A 유도제
Palbociclib과 rifampin을 복용 시 palbociclib의 AUCinf는 약 85% 감소했고 Cmax는 약 70% 감소했 다.
5)③ CYP3A 기질들
Palbociclib 125 mg을 매일 복용했을 시, CYP3A의 약한 시간의존성(time-dependent)저해제로 작용한 다. Midazolam과 palbociclib을 같이 복용 시, mida- zolam의 AUCinf는 약 61% 증가했고 Cmax는 약 37%
증가했다.
5)④ Gastric pH elevating medications
공복상태에서 palbociclib과 양성자펌프 억제제(pro- ton pump inhibitors, PPI)인 rabeprazole 여러 번 복용 시 palbociclib의 AUCinf는 약 41% 감소했고 Cmax는 약 13% 감소했다.
PPI에 비해 H
2-receptor antagonists 와 local antacids가 위의 pH에 적은 영향을 미친다는 사실을 고려할 때, 공복상태에서 이 약물들과 palbociclib의 노 출의 관련성은 적을 것으로 본다.
5)공복이 아닌 상태에서 palbociclib의 노출과 PPIs, H
2-receptor antagonists, 또는 local antacids 의 임 상적 관련성은 없었다.
5)⑤ Letrozole 약물상호작용이 없다.
5)5) 안전성
① 부작용
Open-Label로 진행된 임상 2상 시험결과, palboci- clib와 letrozole 병용요법의 가장 흔한 부작용은 호중 구감소증, 백혈구감소증 그리고 피로이다. Letrozole 단독요법을 시행한 77명의 환자 중 65명(84%)의 환자 에게서 부작용이 나타났고 그에 반해 palbociclib와 letrozole 병용요법을 시행한 83명의 환자 모두에게서
적어도 하나의 부작용이 있었다. 병용요법을 시행한 환 자에서 부작용이 증가한 것은 사실이지만 대부분이 낮 은 등급의 부작용이었다(빈혈, 오심, 거식증, 관절통).
병용요법 그룹에서 발생한 심각한 부작용은 폐색전증(3 명, 4%), 등 통증(2명, 2%), 설사(2명, 2%)였으며, letro- zole 단독요법 환자에서는 심각한 부작용이 나타나지 않았다.
8)② 특정 환자군 에서의 사용
임신과 수유 환자에 대한 직접적인 자료는 없다. 하지 만 많은 약물이 모유로 배설 되기에 그 잠재적 위험을 고려 시, 임신환자와 수유환자는 palbociclib을 복용하 지 않는 것을 권한다.
5)임신가능성이 있는 여성환자에게는 palbociclib의 마 지막 복용으로부터 적어도 2주 동안은 효과적인 피임을 할 것을 권한다. 동물실험에 의하면 남성에게 불임이 야기될 수도 있다.
5)노인환자의 경우 젊은 환자와 특별히 다른 점은 없었 으나 일부 노인환자는 더 민감하게 반응하기도 했다.
5)경증 간손상 환자(Total Bilirubin ≤ ULN and AST >
ULN, or Total Bilirubin >1.0 to 1.5 × ULN and any AST )와 경증 신장손상환자(60 mL/min ≤ CrCl
<90 mL/min) 와 중등증 신장손상환자(30 mL/min ≤ CrCl <60 mL/min) 에게는 영향이 없었다. 소아환자와 중등증 또는 중증의 간손상 환자(Total Bilirubin >1.5
× ULN and any AST)와 중증 신장손상환자에서의 Palbociclib 약동학은 연구된 바 없다.
5)알려진 해독제 는 없으므로 과량복용에 주의한다
5)임상시험 결과
Open-label로 진행된 임상 2상 시험결과, letrozole
단독요법보다 palbociclib과 letrozole 병용요법으로
치료 했을 시 더 긴 무진행 생존율(progression-free
survival)을 보였다(Table 5, Fig. 1). 그리고 단독요법
보다 병용요법에서 objective response와 임상적 이익
이 더 컸다. 그러나 palbociclib이 전체 생존율(overall
survival)에 어떤 결정적인 역할을 하는지의 여부는 아
직 불분명하다.
10)6) 새로운 치료제의 역할 및 응용
Pabociclib은 세포주기에 직접적으로 관여하는 새로 운 기전의 치료제 이다. 임상시험 결과를 고려할 때, 호 르몬 치료제와 병용요법으로 쓰이면서 암세포의 성장 을 효과적으로 저해할 수 있다.
Pabociclib은 세포주기의 진행을 막기 때문에 유방암 외 다른 암의 치료에 쓰일 수 있다. Bortezomib과 dexamethasone과 병용요법으로 재발성/난치성 다발 성골수종(Relapsed/ Refractory multiple myeloma) 의 치료에 쓰이거나
9), 소아의 두개골 기형종(Pediatric intracranial growing teratoma syndrome)의 성장 저해에 적용된 사례가 있다.
10)기본적으로 세포주기의 방해라는 관점에서 접근한 치
료법이므로 앞으로도 다양하게 암을 치료 할 수 있는 가능성이 있다.
3. 결론
올해 2월 FDA 승인받은 pabociclib은 기존 유방암 치료법과는 다르게 G1에서 S phase로의 진행을 저해 하여 암세포의 증식을 막는다.
임상시험 결과, letrozole 단독요법에 비해 paboci- clib과의 병용요법에서 더 긴 무진행 생존율(progres- sion-free survival)을 보였다. 병용요법이 단독요법 에 비해 부작용 발생율이 높았지만, 다른 약물과의 상 호작용과 부작용을 주의하며 적절한 용량조절을 바탕 으로 사용한다면 효과적으로 유방암을 치료할 수 있을
Letrozole (N=81) IBRANCE + Letrozole
(N=84)
Table 4. Efficacy Results - Study 1 (Investigator Assessment, Intent-to-Treat Population)
5)Fig. 1 Kaplan-Meier Curves of Progression-Free Survival. Study 1 (Investigator Assessment, Intent-to- Treat Population)
5)Progression-Free Survival (PFS)
Number of PFS Events (%) 41 (48.8%) 59 (72.8%)
Hazard ratio (95% CI) 0.488 (0.319, 0.748)
Median PFS [months] (95% CI) 20.2 (13.8, 27.5) 10.2 (5.7, 12.6)
CI=confidence interval; N=number of patients.것이다.
참고문헌
1) 한국임상약학회: 약물치료학: 최적의 임상약료서 비스 제공을 위한 약물요법, 제3개정[판]. 신일북 스, 서울, 1585-1618 (2014)
2) Barbara S. Connolly, Carmen Barnett, Kelly N. Vogt, Tong Li, Jennifer Stone & Norman F. Boyd: A meta-analysis of publishded lit- erature on waist-to-hip ratio and risk of breast cancer. Nutr Cancer, 44, 127-138 (2002)
3) Monninkhof, Evelyn M., Elias, Sjoerd G., Vlems, Femke A., van der Tweel, Ingeborg;
Schuit, A Jantine; Voskuil, Dorien W.; van Leeuwen, Flora E.. Physical activity and breast cancer: a systemic review. Epidemio- logy, 18, 137-157 (2007)
4) www.kimsonline.co.kr Accessed April 20, 2015
5) FDA label (Ibrance): http://www.accessdata.
fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/207103s0 00lbl.pdf Updated Feburary 3, 2015, Accessed April 20, 2015
6) David W. Fry, Patricia J. Harvey, Paul R.
Keller, William L. Elliott: MaryAnneMeade, ErinTrachet, MudherAlbassam, XianXian Zheng, Wilbur R. Leopold, Nancy K. Pryer, and Peter L. Toogood: Specific inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associated antitumor activity in human tumor xenografts, Molecular Cancer Therapeutics, 3(11), 1427-1438 (2004) 7) Karen A. Cadoo, AycaGucalp, Tiffany A.
Traina: Palbociclib: an evidence-based review of its potential in the treatment of breast cancer. Dove Med Press, 6, 123-133 (2014)
8) Finn R.S., Crown J.P., Lang I., Boer K.,
Bondarenko I.M., Kulyk S.O., Ettl J., Patel R., Pinter T., Schmidt M., Shparyk Y., Thummala A.R., Voytko N.L., Fowst C., Huang X., Kim S.T., Randolph S., Slamon D.J.: Thecyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol, 16(1), 25-35 (2015) 9) Niesvizky R., Badros A.Z., Costa L.J., Ely
S.A., Singhal S.B., Stadtmauer E.A., Haideri N.A., Yacoub A., Hess G., Lentzsch S., Spicka I., Chanan-Khan A.A., Raab M.S., Tarantolo S., Vij R., Zonder J.A., Huang X., Jayabalan D., DiLiberto M., Huang X., Jiang Y., Kim S.T., Randolph S., Chen-Kiang S. : Phase 1/2 study of CDK4/6 inhibitor palboci- clib (PD-0332991) with bortezomib and dex- amethasone in relapsed/refractory multiple myeloma, Leuk Lymphoma. 1-21 (2015) 10) Schultz KA1, Petronio J., Bendel A.,
Patterson R., Vaughn D.J.: PD0332991
(Palbociclib) for treatment of pediatric
intracranial growing teratoma syndrome,
Pediatr Blood Cancer. 62(6), 1072-1074
(2015)
문 제
