다발골수종에서 항암화학요법은 가장 기본적인 치료 이며, 전통적으로 알킬화제인 melphalan과 pred- nisolone, dexamethasone과 같은 스테로이드제를 병 합해서 사용하고 있었다. 그러나 21세기에 들어서면서 면역조절제 및 표적치료제와 같은 다양한 항암제의 등 장으로 인해 다발골수종의 약물요법은 크게 발전하였 다. 여기서는 현재 다발골수종의 치료제로 개발된 항암 제들에 대해 소개하고자 한다.
Immunomodulatory imide drugs (IMiDs)
면역조절제는 thalidomide가 다발골수종의 치료제로 재조명되면서 사용되기 시작하였다. Thalidomide는 1958년 수면제와 임신구토증의 약제로 개발된 후 태아 기형을 초래함이 확인되어 버려진 약제였으나 혈관형 성억제효과를 기대하며 사용한 연구에서 불응성골수종 에 약 30%의 관해가 관찰되어 다시 관심의 대상이 되 었다.
1)이후 효과는 높이고 부작용을 줄이고자 유도체 인 lenalidomide가 개발되었고, 이어서 pomalido- mide가 개발, 현재 국내에서 승인받아 사용되고 있다.
면역조절제의 작용기전은 여러 가지가 제시되고 있는 데, 주요 작용기전은 자연살해세포(NK cell, natural killer cell), 자연살생T세포(NKT cell, natural killer T cell)을 증가시키고, 조절T세포(regulatory T cell)를 저해 및 T cell costimulation하는 것으로 알려져 있으 며, 골수종세포의 생존과 성장에 영향을 줄 수 있는 cytokines(e.g. tumor necrosis factor-alpha)의 생 물학적 활성과 분비를 변화시킨다. 또한 혈관내피생성 인자(VEGF)를 억제하여 신생혈관생성을 감소시키고,
유착분자(adhesion molecules)를 변화시켜 골수기질 세포(bone marrow stromal cell)로의 골수종세포 (myeloma cell)의 유착을 방해하여 결과적으로 골수종 세포의 생존과 성장에 영향을 주는 것으로 알려져 있다 (Fig. 1).
2),3)Thalidomide는 새로 진단된 다발골수종에 dexam- ethasone과 병용하도록 국내적응증을 받았으며, 용량 용법은 28일 주기로 200 mg을 1일 1회 28일간 경구복 용 하는 것이다. Lenalidomide의 국내적응증은 이전 에 한가지 이상의 치료를 받은 다발골수종 치료에 dexamethasone과 병용요법, 새롭게 진단된 이식이 불가능한 경우에 dexamethasone과 병용 또는 mel- phalan 및 prednisolone과 병용요법으로 승인받았다.
용량용법은 28일 주기로, 25 mg을 1일 1회 21일간 경 구복용 하는 것이다. Pomalidomide의 국내적응증은 이전에 lenalidomide와 bortezomib을 포함한 최소 2 가지 치료를 받고 재발 및 불응한 경우 dexametha- sone과 병용하도록 승인받았다. 용량용법은 28일 주기 로 4 mg을 1일 1회 21일간 공복에 복용하는 것이다. 이 들 면역조절제의 부작용은 thalidomide의 경우 말초신 경병증, lenalidomide는 골수억제 독성이 특징적이며, 공통적인 주요 부작용은 최기형성 및 혈전색전증 (thromboembolism)이다. 최기형성의 부작용을 최소 화하기 위해 면역조절제들은 식약처의 승인을 받은 위 해관리프로그램의 관리하에서만 판매할 수 있도록 승 인되었다. 잘못된 처방 및 조제는 기형 발생의 독성 때 문에 태아에게 돌이킬 수 없는 치명적인 피해를 주므로 매 조제 및 투약 전에 해당 제약회사가 운영하는 위해 관리프로그램의 온라인 포털 사이트에 접속하여 접수
학술강좌
다발골수종의 약물요법
정은경
국립암센터 약제부
Fig. 1 Summary of the immunomodulatory effects of immunomodulatory drugs
된 처방의 조제승인을 확인하고 등록해야 한다. 혈전색 전증(thromboembolism)의 부작용은 dexametha- sone을 포함한 표준화학요법제의 병용시 더욱 증가하 는 것으로 알려져 있다. 따라서 면역억제제를 투여하는 경우, 혈전색전증의 증상이나 증후를 잘 모니터링해야 하고 예방적으로 항응고제 또는 항혈소판제(e.g.
aspirin)를 투여하는 것을 권고하고 있다.
Proteasome inhibitors
프로테아좀 저해제의 작용기전을 이해하기 위해서는 NF-kB(nuclear factor-kappa B) pathway와 유비 퀴틴-프로테아좀 시스템(ubiquitin-proteasome system)에 대한 이해가 필요하다. 먼저 자극을 받지 않 은 세포에서 NF-kB는 세포질내에 억제단백질인 IkB (inhibitor kappa B)와 결합되어 존재하고 있는데, 외 부 자극에 세포가 노출되면 IkB가 인산화가 되고, 이때 유비퀴틴-프로테아좀 시스템이 발동하게 된다. 유비퀴 틴-프로테아좀 시스템은 세포내 단백질 분해를 담당하 는데, 유비퀴틴이라는 작은 단백질이 변형되거나 수명
이 다한 단백질에 부착하게 되면 프로테아좀이라는 거 대 복합체가 이를 인지해서 분해하는 시스템이다. 즉, 인산화로 변형이 된 IkB는 유비퀴틴-프로테아좀 시스 템에 의해 분해되고, NF-kB가 활성화 된다. 활성화 된 NF-kB는 세포핵으로 들어가서 다양한 유전자의 발현 을 증가시킨다. 즉 면역반응, 성장과 염증을 조절하는 여러 유전자들을 조절, anti-apoptotic factor들을 발 현시킴으로써 암세포가 죽지 않고, 증식할 수 있게 한 다(Fig. 2).
4)따라서 NF-kB의 활성을 저해하는 것은 암세포의
apoptosis를 유도하는 일이므로 항암제 개발의 중요한
타깃이 된다. 특히 NF-kB의 활성은 다발골수종, 호지
킨병 및 비호지킨림프종을 포함하여 많은 lymophoid
혹은 myeloid성 암에서 관찰되는 것으로 알려져 있어,
NF-kB의 활성을 저해하는 항암제들이 다발골수종 치
료에 사용된다. Dexamethasone과 prednisolone과
같은 스테로이드들도 NF-kB 활성의 저해효과를 보여
다발골수종에 사용되는 것으로 이해할 수 있겠다. 프로
테아좀 저해제는 유비퀴틴-프로테아좀시스템에 작용
하여 프로테아좀에 의한 단백질 가수분해를 막는 역할
을 한다. 프로테아좀 저해제에 해당되는 약제는 borte- zomib, carfilzomib, ixazomib으로, 이중 현재 국내에 서 승인되어 사용하고 있는 약제는 bortezomib과 carfilzomib이 있다.
Bortezomib은 가역적으로 26S proteasome의 7분 자로 구성된 β -ring에서 chymotrypsin-like(β 5) 활성 을 저해하며, post-glutamyl peptide hydrolyzing(β 1)에도 작용하는 것으로 알려져 있다. 국내 적응증은 조 혈모세포이식이 적합하지 않고, 이전 치료경험이 없는 경우 melphalan 및 prednisolone과 병용요법으로 사 용되거나, 조혈모세포이식이 적합하고, 이전 치료경험 이 없는 경우 dexamethasone 또는 dexamethasone 및 thalidomide 병용의 유도요법 또는 한가지 이상의 치료를 받은 다발골수종에 사용하도록 승인받았다. 용 량용법은 병용하는 항암제에 따라 다르지만 일반적으 로 체표면적당(m
2) 1.3 mg을 주 2회 또는 주 1회 정맥 또는 피하주사 한다. 프로테아좀은 정상 세포에도 존재 하므로 회복할 수 있는 시간을 주기 위해 다음 투약까 지 최소 72시간의 간격을 두어야 한다. 대표적인 부작 용은 혈소판감소증과 같은 골수억제와 말초신경병증이
다. 말초신경병증의 부작용을 최소하기 위해 여러 연구 들이 진행되었는데, 그중 하나는 투여경로에 대한 선택 이다. 정맥이 아닌 피하로 투여하였을 때 효과적인 측 면에서는 유의한 차이가 없었지만 말초신경병증이 통 계적으로 유의하게 적게 나타나는 것으로 나타났다.
5),6)또 다른 하나는 투여스케줄에 대한 연구로 주 2회 투여 와 주 1회 투여를 비교 하였을 때 반응률은 비슷하였으 나 grade3/4의 부작용은 주 1회 투여시 더 적게 나타났 다는 연구결과가 있었다.
7)이에 따라 말초신경병증이 발생하면 중증도에 따라 용법용량을 조절하도록 권고 하고 있으며, duloxetine과 같은 보조약제의 투여도 고 려할 수 있다. 또한 bortezomib 투여시 herpes(zoster and simplex) reactivation의 부작용이 나타날 수 있 으므로 예방적으로 항바이러스제 사용이 권고되고 있다.
Carfilzomib은 2세대 프로테아좀 저해제로 tetra- peptide epoxyketone의 구조로 비가역적이고 선택적 으로 프로테아좀 결합을 한다고 알려져 있다. 또한 minimal off-target effect로 신경병증의 부작용이 덜 하다는 장점이 있다. 국내 적응증은 이전에 한 가지 이 상의 치료를 받은(bortezomib 치료에 실패한) 경우
Fig. 2 The activation of NF-κ B pathway
lenalidomide 및 dexamethasone과의 병용요법으로 받았으며, 용량용법은 4주를 1주기로 하여 3주동안 주 2일 연속으로 1주기 첫 2일간은 20 mg/m
2, 이후 27 mg/m
2으로 증량 하여 정맥 투여한다. 부작용은 혈소 판감소증, 빈혈과 같은 혈액학적 부작용이 있으며, 심 장과 폐독성이 나타날 수 있으므로 기존에 심장질환이 있는 환자들의 경우에는 신중하게 사용해야 한다.
Carfilzomib의 대표 임상연구는 ASPIRE로 재발/불응 성 다발골수종 환자를 대상으로 lenalidomide+dex- amethasone과 여기에 carfilzomib을 추가하여 비교 임상을 진행한 결과 무진행 생존 기간이 17.6개월 대 26.3개월로 8.7개월 연장되는 효과를 보여주었다.(p = 0.0001)
8)Ixazomib은 아직 국내에는 도입되지 않은 차세대 프 로테아좀 저해제로 가역적으로 20S proteasome을 저 해하며 경구약제라는 특징이 있다. 용량용법은 4주 주 기로 3주동안 4 mg씩 주 1회 경구복용하는 것이며, lenalidomide 및 dexamethasone과 함께 병용하는 요 법이다. 부작용은 혈소판감소증, 위장관계부작용, 발 진, 말초신경병증 등이 있다. 미국 식품의약국의 승인
을 받게 된 대표 임상연구는 Tourmaline-MM1로 재 발 또는 불응성의 다발골수종 환자들을 대상으로 lenalidomide+dexamethasone과 여기에 ixazomib 을 추가하여 비교임상을 진행한 결과 무진행 생존 기간 이 14.7개월 대 20.6개월로 5.9개월 연장되는 효과를 보여주었다.(p = 0.012)
9)Histone deacetylase (HDAC) inhibitor
히스톤 탈아세틸화 효소는 염색질의 리모델링(chro- matin remodeling)에 관여하는 단백질로서, 유전자 발현의 후유전적(epigenetic) 조절에 중요한 역할을 담 당한다. 히스톤을 탈아세틸화 시킴으로써 염색체의 구 조를 변화시키고 결과적으로 유전자의 발현(e.g.
tumor suppressor genes:p21,p53)을 억제하는 효소 이다. 또한 misfolded protein을 aggresome화 하여 라이소좀이 분해시키는 과정에 관여한다.
Histone deacetylase(HDAC) inhibitor는 히스톤 탈 아세틸화 효소를 저해함으로써 tumor suppressor gene을 활성화 하는데 관여하고, misfolded protein
Fig. 3 Inhibitions of the proteasome and aggresome pathways by bortezomib and DACi
을 축적하게 함으로써 세포사멸을 유도하는 것으로 알 려져 있다.
대표적인 약제는 panobinostat로 단일요법으로는 효 과가 미미하나, bortezomib과 병용했을 때 그 활성이 올라가는 것으로 알려져 있다. 이는 misfolded pro- tein의 분해에 유비퀴틴-프로테아좀 시스템과 HDAC 의 aggresome 경로가 모두 이용되므로, synergic effect가 나타나는 것으로 예측되고 있다(Fig. 3).
10)2017년 국내시판 허가가 승인된 약제로 이전에 borte- zomib과 면역조절제제를 포함한 최소 2가지 이상의 치 료를 받았던 경우에 bortezomib 및 dexamethasone 과 병용요법으로 적응증을 받았다. 용량용법은 3주 주 기로 1, 2주동안 격일로 3회씩 복용하는 것이다. 부작 용으로는 골수억제와, 설사, 심장에 대한 영향 등이 있 다. Panobinostat의 대표 임상연구는 PANORAMA-1 으로 재발/불응성 다발골수종 환자를 대상으로 borte- zomib+dexamethasone 군과 여기에 panobinostat 를 추가한 군으로 나누어 그 효과를 비교한 결과 무진 행 생존 기간이 8.1개월 대 12.0개월로 3.9개월의 연장 을 보여주었다.(p 0.0001)
11)특히 subgroup 분석에 서는 이전에 boretezomib과 면역조절제제를 포함한 최소 2가지 이상의 치료를 받았던 경우에는 무진행 생 존 기간이 4.7개월 대 12.5개월로 7.8개월이라는 높은 연장효과를 보여주었다.
12)단클론성항체(Monoclonal antibodies)
단클론성항체는 골수종세포(myeloma cell)의 특징적 인 surface marker를 항원으로 인식해서 면역 세포가 종양을 제거하도록 하는 원리로 현재 다양한 타깃에 대 한 항체들이 개발, 임상진행 중인데 대표적 약제는 elotuzumab과 daratumumab이 있다.
Elotuzumab은 형질세포, 자연살해세포(NK cell) 및 CD8+ T세포에 발현되는 당단백인 SLAMF7(CS1)을 타깃하는데, 두가지 작용을 하는 것으로 알려져 있다.
첫째는 자연살해세포에 발현되어 있는 SLAMF7에 결 합하여 직접적으로 자연살해세포를 활성화하는 작용이 고, 둘째는 골수종세포에 발현되어 있는 SLAMF7에 결 합하여 자연살해세포 매개 항체의존성 세포독성작용 (antibody dependent cellular cytotoxicity)을 유발
하는 것으로 알려져 있다. 2016년 국내시판 허가가 승 인된 약제로 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 다발 골수종 환자에서 lenalidomide 및 dexamethasone과 의 병용요법으로 적응증을 받았다. 용량용법은 28일을 1주기로 하여, 1-2주기 동안은 kg당 10mg을 매주 정 맥투여하고 이후로는 2주마다 투여하는 것이다. 투여시 투여속도는 0.5 mL/min으로 시작하여 단계적으로 증 가(5 mL/min 초과 금지)시키며 투여하고, 저단백결합 인라인 필터를 사용해야 한다. 부작용에는 주입관련반 응 및 대상포진이나 폐렴과 같은 감염이 있다.
Elotuzumab의 대표 임상연구는 ELOQUENT-2으로 재발/불응성 다발골수종 환자를 대상으로 lenalido- mide+dexamethasone군과 여기에 elotuzumab을 추 가하여 투여한 군으로 나누어 그 효과를 비교한 결과 무진행 생존 기간이 유의하게 증가하였다.(14.9개월 대 19.4개월, p = 0.0004)
13)Daratumumab은 골수종 세포 및 조절T세포에 발현 되어 있는 CD38을 타깃으로 하여 면역매개 활성을 나 타내고 직접적인 항종양 효과 및 면역조절과 같은 다양 한 작용을 통해 세포사멸을 유도하는 것으로 알려져 있 다. 용량용법은 kg당 16 mg을 주 1회 8번 정맥투여하 고 그 다음부터는 2주마다 1번, 그 다음은 4주마다 한 번씩 투여하는 것이다. 저단백결합 인라인 필터를 사용 하며, 투여전후 처치약물을 투여하고, 투여속도에 주의 하여 투여해야 한다. Daratumumab의 미국 식품의약 국 승인의 기반이 된 임상연구는 1/2상 GEN501 임상 시험과 2상 SIRIUS 임상시험으로 적어도 2차나 3차 이상의 프로테아좀 억제제나 면역조절제 포함하는 치 료를 받았거나 불응을 보인 다발골수종 환자를 대상으 로 하였다. 이들 임상시험 데이터 값을 결합해서 분석 한 결과, 이전 치료횟수의 중앙값은 5회였고(범위:2-14 회), 전체반응률(overall response rate)은 31%였다.
Grade 3 이상의 부작용은 피로감, 등 통증, 상기도감 염, 빈혈, 혈소판감소증, 호중구감소증이었다.
14),15),16)이 약제가 주목을 받는 이유는 5회 이상의 부담이 큰 치료 를 받고 재발한 환자에게서 단독요법으로 이러한 전체 반응율의 결과가 나온 것은 매우 고무적이기 때문이다.
이를 바탕으로 다른 약제와 병합요법에 대한 임상시험
들이 진행, 발표되고 있는 상황으로 국내에도 곧 도입
될 것으로 예상된다.
맺음말
다발골수종은 고령화 사회가 됨에 따라 유병률과 사 망률이 증가되고 있는 질환이다. 신약들의 개발로 장기 생존에 대한 좋은 결과값을 보여주고 있지만, 국내에서 는 아직 중요한 약제들에 대한 보험급여가 적절히 인정 되지 않아 치료에 어려움을 겪고 있는 실정이다. 그러 나 점차적으로 다발골수종에 대한 사회적 인식이 늘어 나고 있으며, 여러 치료약제의 개발 및 임상결과들이 나오고 있으므로, 이를 토대로 다발골수종을 정복할 수 있는 날이 멀지 않음을 기대해 본다.
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문 제
