사람에서의 심장이식은 1967년 12월초 남아연방의 Christiaan Barnard에 의하여 세계 최초로 성공하 였다. 그러나 이 후 70년대 초까지는 심장 이식 후 생존이 좋지 않았다. 이 후 거부반응의 진단 방법의 발전 및 이식 후 거부 반응에 대한 치료와 예방을 위 한 면역억제제의 개발이 활성화되었고, 또 수술 후 관리에 대한 지식 및 경험이 축적되면서 심장이식 후 생존은 눈부신 향상을 나타내게 되었다. 이러한 결과로 심장이식은 현재 말기 심부전증의 궁극적인 치료로 자리를 잡았다.
1 심장이식 대상자의 선정 가. 대상 질환 및 대상자 선정
내과적 혹은 외과적인 치료로 더 이상의 호전을 기 대하기 어려운 모든 심장질환이 심장이식의 대상이 된다. 서구에선 성인의 경우 관상동맥 질환과 심근 질환이 각 45% 정도씩을 차지하는 주 원인이나 국 내에서는 서울아산병원 자료에 의하면 심근질환이 2/3 정도를 차지하고 관상동맥 질환은 10% 정도이 다. 이외에는 판막질환, 선천성 심장병, 심근염 등이 있다. 심근 질환은 확장성 심근병증이 90% 이상의
원인이나 비후성 심근병증도 심장이식의 대상질환 이 된다. 소아의 경우에는 선천성 심장기형과 심근 질환이 주요 원인이다.
나. 동반된 질환의 평가 및 심장 이식 대상자의 선정
심장 이식의 대상이 되더라도(Table 1.) 심장이식 수 술이나 수술 후 예후에 나쁜 영향을 주는 동반질환이
1. 최대 산소 소모량 <14ml/kg/min 혹은 예상치의
<50%. #
2. 일상 활동이 어려운 협심증 환자로 재개통 수술이 가능하지 않은 경우
3. 다른 치료에 반응하지 않는 증상이 있는 반복적인 심실 부정맥이 있는 경우
4. 약물 치료에도 수분 조절이나 신장 기능이 불안정한 상태인 경우
Table 1. 심장이식 대상 선정의 지침
# 최대 산소소모량이 14-18ml/kg/min 이라도 환기량과 CO2생산의 비가 (VE/VCO2) 35 이상이면 심장 이식을 고려하기도 함
특집
심장이식의 현재와 미래
울산의대 서울아산병원 심장내과
나 전신 상태를 평가해서 심장이식을 결정해야 한다.
Table 2는 심장 이식 수술 자체나 이식 후 합병증 을 증가 시키고 나쁜 예후를 나타내는 요인들이다.
심장 이식 수술은 대상이 되는 질환을 가지고 있는 환자들에서 금기 사항들을 면밀히 분석 후에 결정해 야 한다(Fig. 1).
2. 심장이식의 성적 및 생존율
현재 1년 생존율이 서구의 경우 85% 정도, 5년 생 존율이 70% 정도이고 10년 생존율은 50% 정도이 다. 심장이식 후의 생존 반감기는 현재 9.3년 정도 이고 1년 이상 생존자들을 대상으로 했을 때는 11.8 년 정도이다. 서울아산병원에서의 이식 후 생존율은 1년 94%, 5년 85%, 10년 75%로 서구의 평균에 비 하여서는 더 우수하였다.
심장이식 후 생존율을 좌우하는 것은 수술에 따른 사망률과 수술 후에 나타나는 합병증이 주 요인으로 Table 3은 심장 이식 수술 후 나쁜 예후를 나타내는
인자들이다.
심장이식 수술 후 사망의 원인은 수술 후 시기에 따 라 다른 양상을 나타낸다. 이는 심장 이식수술 후 시기
Fig. 1 심장이식 대상자의 선정
- 연령 (65세 이상)- 나쁜 예후를 지닌 정신 질환의 동반 - 침윤성 혹은 염증성 심근질환 - 비가역적 폐실질 질환 - 급성 폐실질 질환
- 심한 말초혈관 혹은 뇌혈관 질환 - 비가역적 신장기능 저하 - 비가역적 간기능 이상 - 활동성 궤양성 질환 및 게실염
- 인슐린 의존성 당뇨병을 말단 장기 손상 동반 시 - 활동성 감염 질환
- 완치되지 않은 악성 종양 - 심한 비만 및 골다공증
- 정신적 장애, 약물 중독, 알코올 중독
Table 2. 심장이식의 위험성을 증가시키는 상대적 금기 요인들
- 수술 당시 인공호흡기나 심실 보조기를 사용하는 경우 - 재 이식의 경우
- 원인 질환이 선천성 심장 질환인 경우 - 장기 기증자 나 환자의 나이가 많은 경우 - 수술에 소요된 총 허혈 시간이 긴 경우(4시간 이상) - 수술의 경험이 적은 이식 센터인 경우(연간 10건
미만)
- 환자가 HLA 항원에 미리 감작이 되어 있는 경우
Table 3. 심장 이식 수술 후 1년 및 5년 생존에 나쁜 예후 인자들
에 따라 나타나는 합병증이 다르기 때문이다. 다음은 심장이식 수술 후 시기에 따른 주요 사망 원인이다.
1) 1개월 이내
- 이식 심장의 기능 부전 - 수술에 따른 외과적인 문제
2) 1개월 ~ 1년 - 이식 거부반응 - 감염성 질환
3) 1년 이후
- 이식 심장의 관상동맥 질환 - 악성 종양
- 이식 심장의 기능부전
3. 심장 이식 후 합병증
심장이식 후 환자의 생존과 삶의 질을 결정하는 가 장 중요한 요소는 합병증의 유무이다. 심장이식 후 나타나는 주요 합병증은 Table 4와 같다.
이들 합병증은 이식 후 경과에 따라 나타나는 빈도 가 달라 지는 데, 관상동맥 질환, 악성종양 등은 이식 후 경과가 지날수록 발생 빈도가 증가한다(Table 5).
가. 거부반응
1) 거부 반응의 종류
심장 이식 후 거부반응은 다음의 3가지로 나눌 수 있다.
(1) 급성 세포성 거부반응(acute cellular rejec- tion)
심장 이식 후 가장 흔히 나타나는 거부반응이다.
이식 후 수일 후부터 나타나기 시작하여 대개는 6개 월 이후부터는 발생빈도가 감소하며 1년 이후에는 그 빈도가 1% 미만으로 줄어든다. 현재 쓰이는 면역 억제제는 주로 이 거부반응의 예방과 치료를 목표로 하고 있다.
(2) 급성 항체 거부반응(acute humoral rejec- tion, acute vascular rejection)
심각한 결과를 초래하는 거부반응으로 환자가 기증 자의 인체백혈구항원(HLA)에 대하여 항체가 미리 형성되어 있는 경우에 나타난다. 수혈을 받은 경우나 여러 번 임신을 했던 경우에 주로 나타날 수 있다.
(3) 만성 거부 반응
만성 거부 반응은 주로 관상동맥질환의 형태로 나 타나나 이외에 계속 반복되는 세포성 거부반응, 압축
① 이식 심장에 대한 거부 반응
② 이식 심장에서 나타나는 관상동맥 질환
③ 감염 질환
④ 악성 종양
⑤ 이식 심장의 기능 부전
⑥ 기타 면역억제제의 의한 부작용
Table 4. 심장 이식 수술 후 나타나는 주요 합병증
합병증
고혈압 신장기능 저하 혈증 크레아티닌 > 2.5mg%만성투석 고지혈증 당뇨 관상동맥질환
악성종양
이식 후 1년
72.4%14.9%
9.0%
1.2%
48.7%
24.1%
8.2%
3.4%
이식 후 5년
95.1%17.6%
10.4%
2.5%
81.3%
32.0%
33.2%
18.2%
Table 5. 이식 후 경과에 따른 합병증의 발생 빈도
성 심낭염, 이식 심장의 기능부전 등으로도 나타난 다. 아직은 만성 거부반응에 대하여서는 효과적인 면역억제제가 없는 실정이다.
2) 거부 반응의 진단
1972년 스탠포드대학의 Caves 등이 개발한 심내 막심근 조직검사는 침습적 검사이고, 검사에 따른 합 병증이 있을 수 있으나 거부 반응의 진단에 있어서는 표준 검사이다. 이외에 비침습적인 방법으로 도플러 심초음파를 이용하는 방법, 심근내 전위를 측정하는 방법, 세포면역학적인 측정등이 연구되어 왔으나 아 직은 심내막심근 조직검사를 대체할 수는 없다. 단 심내막심근 조직검사 소견이 애매한 경우에 보조적 인 진단으로 사용될 수 있다.
3) 거부 반응의 예방과 치료
제공자와 수용자간에 HLA항원이 완전히 일치되지 않는 한 수용자의 면역체계는 제공자의 심장을 타인 으로 인식을 하게 되므로 이로 인한 이식된 심장에 대한 거부반응은 필연적일 수밖에 없다. 그러나 현실 적으로 제공자와 수용자간에 HLA항원을 일치시키 는 것이 불가능하므로 이식 수술 후 면역억제제의 사 용은 피할 수 없는 상황이다.
현재 심장이식 후 급성 세포성 거부반응의 예방과 치료를 위한 면역억제제 치료는 다음의 3가지로 나 누어 볼 수 있다.
(1) 초기 거부반응 억제 요법
수술 후 첫 2-3주 이내의 면역억제제 치료를 뜻하 는 것을 이 시기는 다음의 3가지 이유로 면역 억제제 사용에 무게를 두게 된다.
첫째, 이식된 심장은 수술 직후에는 제 기능을 발휘 하지 못하여 기능이 회복되는 데에 시간이 걸린다.
따라서 수술 후 초기에 거부반응이 나타나게 되면 이 식된 심장이 원래의 기능을 회복하는 데에 큰 장애가 될 수 있다.
둘째, 심장이식수술의 상처가 충분히 회복되기 전 에 급성 거부반응이 나타나면 이를 치료하기 위하여 사용하는 다량의 스테로이드 때문에 상처의 회복에 지장을 줄 수 있다.
셋째, 이론적으로 수술 직후의 시기는 면역체계의 발달 면에서 보면 중요한 시기이다. 따라서 이 시기 에 면역억제를 충분히 만들면 장기적으로 면역관용 (immune tolerance) 상태를 유발할 수 있다고 생 각한다.
(2) 장기 유지 요법
심장이식 후 면역억제제는 중단할 수 없으며 일생 을 투여해야 한다. 현재의 면역억제제나 면역억제 방 법으로는 이식된 심장을 자신으로 인식하는 면역관 용을 만들 수 없다. 따라서 면역억제제의 중단은 바 로 이식 심장에 급성거부반응을 일으켜서 이식 심장 의 손상과 환자의 사망을 초래할 수 있다.
현재의 면역억제제의 사용은 calcineurin 억제제 인 cyclosporin이나 tacrolimus와 임파구 증식억 제제인 mycophenolate제제가 기본 틀이고 대개는 steroid를 같이 사용하는 3제 요법을 하고 있다.
(3) 거부반응의 치료
거부반응이 발생 시의 치료는 다음의 3가지를 보아 서 치료 방침을 결정한다.
a. 수술 후 시기
대개 3개월 이내의 거부반응은 더 강한 치료를 하 는 것이 권장된다.
b. 조직 검사상 거부반응의 정도 c. 혈역학적 안정 유무
치료는 우선적으로 고용량의 스테로이드를 사용하 나 이에 반응이 없거나 혈역학적으로 불안정한 경우 는 OKT3, ATG(ALG)와 같은 세포융해제를 사용하 기도 한다. 때로는 전신 임파 방사선 조사(total lymphoid irradiation)를 하는 경우도 있다. 최근 향상된 면역억제제 사용으로 치료를 요하는 급성거 부반응은 30% 미만에서 나타나고, 치료 시 90% 이 상에서 호전되는 것으로 보고되고 있다.
4) 급성항체 거부반응의 예방 및 치료
초급성(hyperacute) 항체 거부반응은 기증자에 대
하여 미리 형성된 IgM 항체에 의하여 일어나며, 이
식 후 수 시간 내에 발생한다. 일단 발생하면 대부분
치료가 안되고 이식장기의 소실을 가져온다.
급성(acute) 항체 거부반응은 미리 형성된 IgG 항 체에 의하여 나타나며, 이식 후 수일에서 수개월 내 에 나타나다. 그러나 드물게는 1년 이상 경과 뒤에 도 나타날 수 있다. 이 거부반응은 심초음파상 심장 기능 저하나 쇼크 등을 나타내며 통상적인 심내막 심 근조직검사로는 진단이 어렵고, 면역형광염색 시에 면역글로블린이나 보체(complement)의 침착이 보 이면 진단에 도움이 된다. 따라서 진단 시 중요한 것 은 임상적 소견을 보고 판단하는 것이다. 치료는 다 량의 면역억제제 투여와 혈장 교환이나 고용량의 면 역글로블린 투여를 같이 시행해야 한다. 최근에는 CD 20에 대한 단클론 항체로 B cell에 선택적 융해 제인 rituximab이 좋은 결과를 나타내는 것으로 보 고되었다.
이러한 항체 거부반응은 항체 생성의 고 위험 군에 서는 수술 전에 기증자의 임파구에 대한 환자 혈청의 세포독성 검사인 인체 백혈구 항원 교차반응(HLA cross matching) 검사를 시행해서 기증자에 감작된 항체의 유무를 미리 확인할 수 있다.
나. 이식 심장에서 나타나는 관상동맥 질환 (graft vascular disease)
1) 발생빈도 및 병변의 특징
이식 심장의 관상동맥 질환은 심장이식 후 1년 이 후의 사망의 20-30% 정도를 차지하는 주요한 질환 이다. 관상동맥 조영술에서 일단 관상동맥 질환이 발 견되면 매년 10-15%에서는 이식된 심장의 기능 손 실이 나타나는 것으로 알려져 있다.
혈관내 초음파(intravascular ultrasound)를 이 용하여 관상동맥 내피의 두께를 측정하는데 관상동 맥 조영술이 정상이어도 내피두께가 0.5mm 이상인 경우 장기 추적관찰 시 예후가 더 불량하다는 보고가 있다.
이식 심장에서의 관상동맥 병변의 특징은 정상 심 장에서 발생하는 관상동맥 질환과는 달리 병변이 보 다 미만성이고, 병변의 호(arc)가 180
o이상이며, 관 상동맥의 근위부보다는 원위부에 더 많이 발생하는 특징을 갖고 있다.
병리적 소견을 보면 혈관내피 세포와 내탄력판이
유지되며 혈관 내층의 비후가 없으며 칼슘 침착이 없는 특징을 나타낸다. 조직학적으로는 비후된 내막 에 염증 세포와 횡문근 세포가 침윤되어 있으며 심 장 근육 내에 다발성 미세 경색 부위가 보이고 응고 괴사(coagulation necrosis), 심내막하 공포형성 (subendocardial vacuolization) 등이 특징적인 소견이다.
2) 진단
(1) 정량적 관상동맥 조영술
특이도가 높지만 예민하지는 않은 검사이다.
(2) 혈관내 초음파
관상동맥 내피의 비후를 발견하는 데에는 더 예민 하다.
(3) 약물 부하 심초음파
심근 허혈의 유무를 보기 위하여서는 핵의학 심근 스캔보다는 약물투여로 심근 허혈을 유도하면서 보 는 심초음파 검사가 더 유용한 경우가 있다.
3) 임상적 특징
이식된 심장은 탈신경(denervation)이 되므로 관 동맥 질환이 생겨도 협심증으로 인한 통증이 대부 분 없다. 따라서 임상적으로는 심부전증, 심근경색 증, 급사 등으로 나타나는 경우가 많다. 심장 이식 후 1년 이상 된 환자에서 심부전증이 나타난 경우는 우선적으로 이식 심장에서의 관상동맥질환을 의심 해야 한다.
4) 위험인자 (1) 비면역학적 인자
일반적으로 관상동맥 질환의 위험인자로 알려져 있 는 것들이다. 수혜자가 당뇨, 흡연, 고지혈증, 고혈 압, 비만 등을 갖고 있는 경우에 위험성이 더 높으며 또한 기증자의 나이가 많거나, 기증자가 고혈압이 있 었던 경우도 위험성이 증가된다.
(2) 면역학적 인자
비면혁학적인 인자들외에 심장이식에 특이한 위험
인자들이 면역학적인 위험인자들이다. 이식 심장에 서의 급성거부반응의 정도 및 빈도가 관여하며 면역 억제제의 종류도 관여하는데 최근에 사용되기 시작 한 sirolimus, everolimus는 유의하게 관동맥 질환 의 발생을 줄일 수 있음이 보고되었다.
5) 발생기전
관상동맥 혈관 내피손상과 이에 따른 치유(repair) 반응이다. 즉 면역학적 혹은 비면역학적 인자로 관상 동맥 혈관내피 손상이 나타나게 되면 여기에 성장인 자, cytokine들이 작용하게 되는데 여기에 부적절한 치유반응과 불충분한 보상성 재형성(compensatory remodeling)이 관여하여 이식 심장의 관상동맥 질 환이 생기는 것으로 현재 알려져 있다.
6) 예방 및 치료 (1) 예방 약물 요법
다음의 약제들은 이식 심장에서의 관상동맥 질환의 발생을 줄이는 것으로 보고되었다.
- 칼슘차단제 - 전환효소 억제제 - 스타틴계의 지질 저하제
2) 예방 비약물요법
일반적인 관동맥 질환의 위험인자의 조절이 중요 하다.
그러나 일단 이식 심장에 관동맥 질환이 발생하면
통상적인 관동맥 질환의 치료인 경피적 관상동맥성 형술은 단일 병변인 경우에는 어느 정도 효과가 있 으나(특히 약물 용출 스텐트) 미만성의 병변인 경우 는 효과가 없으며 관동맥 우회수술 또한 큰 효과가 없고 심장이식을 다시 하는 것이 현재로는 유일한 치료이다.
다. 감염성질환
이식 수술 후 감염성 질환의 증가는 다음의 3가지 요인이 관계한다.
1) 면역억제제의 강도
2) 수술적 혹은 해부학적인 요인 - 수술 부위의 감염
- 중심 정맥관에 관련된 감염 - 도뇨관에 관련된 감염
3) 외부 환경에 노출되어서 나타나는 감염 - 결 핵
- Nosocomial 감염
- 진균 ; aspergillosis, Cryptococcus 감염
심장이식 후 입원을 요하는 주요 감염은 대략 30%
정도에서 발생한다. 세균성 질환으로 가장 흔하며 유 의해야 할 것은 폐렴이고, 바이러스성 질환으로는 거
1년 생존자
17,250 (96.6%) 544 (3.1%)
249 129 115 47
5년 생존자
5,753 (83.9%) 1,108 (16.1%)
748 115 267 39
8년 생존자
1,757 (73.8%) 625 (26.2%)
423 40 123
15 악성 종양의
발생 부위
Table 6. 심장 이식 후 시기에 따른 악성종양의 발병 형태 (ISHLT 자료)
악성종양 발생 안함 악성 종양 발생
피 부 암 임파선암 기 타 부위불명
