Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists

항암 주사제는 취급과 관리에 있어서 특별한 주의를 요하는 고위험약제이며, 특히 최근에 개발되는 새로운 항암제들이 많아 이들의 안전한 사용을 위해 점검할 사항들은 중요한 이슈가 되고 있다. 최근까지 약 100 여종의 항암제가 사용되고 있으며, 암환자 치료를 위 한 연구가 활발히 진행됨에 따라 보다 많은 약제들이 개발되고 있다. 최신 항암제에는 새로운 계열 (class) 의 항암제와 암세포의 특정 표적을 공격하여 작용하는 표적 항암제 (molecular targeted therapy 약제), encapsulated doxorubicin과 daunorubicin 같이 liposome 내에 항암제를 패키징시킨 liposomal therapy 약제들이 있다.

항암 주사제는 건강한 사람에게는 위험한 약제이기 때문에 다음과 같은 사항들을 주의하여 취급해야 한 다. 조제시 별도의 환기 시스템이 갖춰져 있어야 하고, 약제를 다루는 직원들은 보호장구 (personal protec- tive equipment, PPE)를 착용하며, 약제의 보관과 폐 기에 대한 지침이 마련되어 있어야 하고, 주사제 안전 사용 가이드라인에 따라 약제를 조제해야 한다.

또한, 항암제가 몸 밖으로 배설되기까지 대략 48시간 이 소요되므로, 항암제 투여 후 48시간 이전에는 환자 의 뇨, 대변, 눈물, 타액, 구토물, 혈액 등에 항암제가 남아 있을 수 있다. 따라서, 가족이나 주변인들은 이 시기에 분비물과 접촉하거나 노출되지 않도록 주의가 필요하며, 의료진이 환자의 혈액이나 체액, 배설물을 취급할 경우에는 장갑 등 보호장구를 착용하고, 손씻 기를 잘 수행해야 한다.

본고에서는 항암제의 안전한 사용과 관리를 위해 점 검해야 할 일반적인 사항과 최근 개발되어 사용 중인 최신 항암제의 작용기전, 적응증, 용량, 투여시 주의사 항, 전처치 약물, 부작용, 모니터링 항목에 대한 정보 를 제공하여 항암제의 안전한 사용에 도움이 되고자 한다.

1. 항암제의 안전한 사용과 관리 체계

약물의 안전한 사용과 관리를 위해서 국제 의료기관 인증기구인 JCI (Joint Commission International)

최신 항암 주사제의 안전한 사용과 관리

박애령

가톨릭대학교 서울성모병원 약제부

특집

에서는 약물관리와 사용 (Medication Management

& Use, MMU)에 관한 기준을 제시하고 있다.

약물 관리의 흐름은 1) 약물 관리 system 구축, 2) 구매와 선정, 3) 보관, 4) 처방, 5) 조제, 6) 투약, 7) 모니터링 의 순으로 진행되며, 항암제도 이러한 흐름에 따라 관 리한다(Fig. 1). 이러한 약물관리 체계의 목표는 암환자 에게 정확하고 효과적이며 안전한 약물을 제공하는 것 이다. 환자들에게 안전한 항암요법을 제공하기 위해 제 반 시설이 확립되어 있어야 하고, 암환자 치료에 관여 하는 의료진은 적절한 교육과 훈련을 받아야 한다.

1) 항암제의 보관

항암제는 그 장소가 어디건 안정성이 유지될 수 있도록 표준보관지침에 따라 보관되어야 한다. 즉, 보관장소의 라벨표기에 대한 표준 지침이 있어야 하고, 각 기관에 서 지정한 규정된 장소에 보관한다. 또한, 병원 내에서 사용하는 약물 이외에 환자가 외부에서 병원으로 가지 고 오는 지참약이 있는 경우 이에 대한 보관 정책도 마 련되어야 한다. 또한, 항암제는 고위험약제이기 때문에 보관 라벨에 고위험이라는 표식이 따로 있어야 하고, 실온, 냉장, 차광 등의 보관 조건을 잘 확인한다. 최근 에 개발된 항암제의 경우 고가의 약제들이 많기 때문에 보관과 취급에 있어 특별히 더 주의를 요하게 된다.

2) 항암제 처방

완전한 항암제 처방을 위해서 처방의 발행은 검증된 의사 (전문의)에 의해서 이루어져야 하고, 가능하면 항

암제 처방만 전용으로 관리하는 전산프로그램에 의해 프로토콜의 형태로 발행하는 것이 바람직하다. 처방에 는 필요한 검사결과가 잘 반영되어야 하며, 용량 계산 에 필요한 체표면적 (body surface area, BSA) 산출 을 위해 가능한 한 치료 당일 체중이 반영되는 것이 바 람직하다. 용량 감량이 이루어질 경우 그 내용과 사유 가 처방내역에 기재되어 약국으로 전달되어야 한다.

3) 항암제 조제

항암제의 조제와 준비는 청결하고 안전한 장소에서 수행하며, 안전사용지침에 따라 무균조제를 시행한 다.

약사는 항암제의 조제 전에 다음과 같은 항목에 대한 처방의 적절성 (appropriateness)을 검토해야 한 다. 즉, 환자의 상병명과 질병 상태에 맞는 적절한 프로 토콜을 선택하였는지, 약제의 종류 등 전달된 처방의 내역이 정확한지 확인하며, 환자의 키, 체중 정보에 따 른 체표면적 (BSA)이 맞게 계산되었는지, 용량 감량 여부와 약물의 안정성 (stability), 배합적합성 (com- patibility) 정보를 확인하며, 차광이 필요한 약제의 경 우 2개의 라벨 내용을 확인한다.

특히, 최신 항암 주사제의 경우 사용 경험이 적기 때 문에 이 모든 사항을 보다 더 꼼꼼하게 체크하여 적절 성 검토를 수행해야 환자에게 안전하게 약이 투여될 수 있으며, 이 모든 것은 정확한 환자에게 정확한 용량을 정확한 시간에 투여하기 위한 과정이라고 볼 수 있다.

항암 주사제를 다루는 각 기관에서는 항암 주사제 안

전사용지침을 제정하고 지침에 따라 업무가 수행될 수

있도록 관리하여야 한다. 지침의 내용에는 전실, 무균

Fig. 1 Joint commission international (JCI) accreditation standards: medication management and use (MMU)

조제실, 무균조제대 (biological safety cabinet) 등의 시설, 설비에 대한 내용과 개인보호장구 (PPE), 손위 생, 무균조작술, 항암제 폐기, 파손이나 오염시 처리 지 침 등이 포함될 수 있다.

4) 항암제 투여

항암제의 투여는 필요한 지식과 경험을 갖춘 의료진 에 의해 수행되어야 한다. 장갑과 마스크 등 보호장구 를 갖추고 2인의 의료진이 항암제 투여 전 환자를 확인 하고 투약하며, 환자에게는 치료약제와 항암제 투여 후 나타날 수 있는 부작용, 이상반응 발생시 보고 체계에 대해 교육한다. 투여시 속도 조절이 필요한 경우에는 pump나 flow meter를 사용하고, 투여 전후에는 생리 식염수 등으로 수액세트를 씻어 내고, 투약이 끝난 수 액병과 수액 세트 등은 노출되지 않도록 잘 밀봉하여 항암제 폐기용 의료폐기물 상자나 용기에 담아 폐기한 다.

5) 모니터링

항암제 투여 중에는 정맥 내 유지침의 유지 여부와 주 사주입 부위의 피부 상태를 잘 관찰하고, 투여 속도가 안전하게 설정되어 있는지, 일혈 반응이 나타나지 않는 지를 주의 깊게 관찰한다. 약물 부작용과 이상반응 발 생시 관리 및 보고체계가 정립되어 있어야 하고, 처치 용 약물이 준비되어야 한다. 항암제의 부작용 모니터링 을 위해 일반 혈액 검사, 간기능 검사, 신기능 검사, 폐기능 검사를 시행하고 체온, 혈압, 호흡, 맥박 등의 활력 징후를 측정한다. 의료진은 약물의 치료 효과와 부작용에 대한 모니터링뿐만 아니라 항암제의 처방, 조제, 투약 과정에서 근접오류를 포함한 약물오류 (medication error)에 대해서도 모니터링하며, 각 기 관에서는 오류 발생시 보고 및 관리에 관한 시스템을 확립하여야 한다.

2. 최신 항암 주사제 정보

최근 개발되어 사용 중인 신규 항암제 중 세포독성을 지닌 항암제인 bendamustine, eribulin, ixabepi-

lone, pralatrexate, trabectedin과 표적 항암제인 ziv-aflibercept, brentuximab vedotin, ipilimum- ab, ofatumumab, pertuzumab, trastuzumab emtansine의 안전한 사용과 관리에 도움이 될 수 있 는 약제 정보는 다음과 같다.

1) Bendamustine

Bendamustine은 alkylating nitrogen mustard기 와 purine 유사체인 benzimidazole ring이 결합된 이 중 구조의 약제로 fludarabine이 포함된 항암화학요법 에 부적합하며 Binet stage B 또는 C에 해당하는 만성 임파구성 백혈병의 1차 치료

및 자가조혈모세포이식 이 적합하지 않고 진단시 신경병증으로 thalidomide, bortezomib의 투여가 부적합한 65세 이상의 Durie- Salmon stage Ⅲ 또는 진행성 stage Ⅱ에 해당하는 다발골수종 환자에게 prednisolone과 병용요법으로 사용한다. 만성 임파구성 백혈병의 단일요법은 100 mg/m

의 용량을 4주 간격으로 1일 및 2일째 투여하 며, 다발골수종에서는 4주 간격으로 120~150 mg/m

을 1일 및 2일째에, prednisolone 60 mg/m

을 1~4일 동안 정맥 또는 경구로 투여한다. 이 약제는 생리식염 주사액 500 mL에 희석하여 30분 내지 60분에 걸쳐 정맥 주사로 점적 투여한다. 용량제한 독성인 골수억제 독성을 비롯하여 점막염, 오심, 구토, 발진, 피로감, 말 초 부종, 주입관련 부작용이 나타날 수 있다. 부작용의 예방을 위해 항히스타민제, 해열제, 코르티코스테로이 드제, 항구토제를 전처치 약제로 투여하며, 투여 과정 이나 종료 후 일반 혈액 검사, 간기능 검사를 시행하고 칼륨 및 요산 수치, 주입관련 반응, 감염, 피부 독성 등 을 모니터링한다.

2) Eribulin

Eribulin은 halichondrin B 유도체인 비 taxane 계

열의 microtubule 억제제로 taxane 계와 anthracy-

cline 계를 포함한 항암화학요법을 받은 적 있는 국소

진행성 또는 전이성 유방암의 단일 요법제로 사용된

다.

용량은 1.4 mg/m

를 21일을 주기로 각 주기의 1

일째와 8일째에 2~5분에 걸쳐 정맥 투여하며 생리식

염주사액 100 mL에 희석하여 투여할 수도 있다. 호중 구감소증, 신경병증, 피로, 발열, QT 연장, 탈모, 오심, 변비 등의 부작용이 발생할 수 있고, 일반 혈액 검사, 간기능 검사, 칼륨이나 마그네슘 등의 전해질 검사를 시행하고 매 투약 전 말초신경병증에 대해 평가하며, 심질환 환자에게 투여하는 경우 심전도 모니터링을 시 행한다.

3) Ixabepilone

Ixabepilone은 반합성 epothilone B 유도체로 microtubule을 안정화시켜 항암효과를 나타낸다.

Anthracycline계와 taxane계 치료에 내성이 생겼거 나, taxane계에 내성이 있고 더 이상 anthracycline 계 치료가 금기인 전이성 또는 국소진행성 유방암에 capecitabine과 병용하여 사용할 수 있고, anthracy- cline계, taxane계 및 capecitabine에 모두 불응이거 나 내성이 생긴 전이성 또는 국소진행성 유방암 치료에 단독요법으로 사용된다.

권장용량 40 mg/m

을 3시 간에 걸쳐 정맥투여하고, 이 약제를 조제하기 전 냉장 고에서 꺼내 실온에서 30분간 보관하며, 반드시 첨부 용제로 재구성한 후 백에 담긴 유산링거액으로 희석하 여 투여하고 최종 주입 농도가 0.2~0.6 mg/mL가 되 도록 한다. 과민반응 예방을 위해 약제 투여 1시간 전 에 H1 및 H2 길항제로 전처치하며, 과민반응 기왕력 이 있는 환자의 경우 코르티코스테로이드를 추가로 투 여하고 주입시간의 연장도 고려할 수 있다. 심각한 부 작용으로 신경병증, 호중구감소증, 과민반응, 심장애가 나타날 수 있고, 일반적인 부작용으로 피로감, 식욕억 제, 발열, 탈모, 두통, 오심, 구토, 빈혈, 혈소판감소증, 손발톱장애 등이 보고되고 있다. 모니터링을 위해 일반 혈액 검사, 간기능 검사를 시행하며, 과민반응 및 신경 병증 발생 여부를 면밀히 관찰한다.

4) Pralatrexate

Pralatrexate는 dihydrofolate reductase를 경쟁적 으로 저해하는 엽산길항제로 정상세포보다 암세포에서 과발현하는 엽산수송기 (reduced folate carrier type, RFC-1) 단백질에 대한 친화력이 높아 암세포를

선택적으로 사멸하는 기전을 갖는다. 성인에서의 재발 성 또는 불응성의 말초 T세포 림프종 (peripheral T- cell lymphoma; PTCL)의 치료에 사용되고, 1회 30 mg/m

의 용량을 3~5분에 걸쳐 정맥 투여하며, 주 1회 씩 6주 동안 투여 후 1주 휴지기를 갖는 7주간의 치료 주기를 갖는다.

부작용으로 점막염, 오심, 구토, 혈소 판감소증, 피로감, 부종, 변비, 발열이 발생할 수 있고, 혈액학적 독성과 점막염의 예방을 위해 엽산 복용 및 비타민 B12의 투여가 필요하다. 모니터링을 위해 일반 혈액 검사, 간기능 검사를 시행하며, 점막염 및 종양용 해증후군의 발생 여부를 면밀히 관찰한다.

5) Trabectedin

Trabectedin은 해양생물인 군체멍게에서 추출한 단 백질 성분의 약제로 DNA에 결합해 세포분열, 유전자 전사, DNA 복구를 저해하는 기전으로 작용한다.

Anthracycline계 및 ifosfamide 치료요법에 실패했 거나, 이들의 투여가 부적합한 진행성 연조직육종에 1.5 mg/m

의 용량으로 24시간 동안 정맥 주입하며, 3 주 간격으로 투여한다.

멸균주사용수로 재구성한 약 제는 생리식염주사액 또는 5% 포도당 주사액이 들어 있는 주입백에 희석하여 투여하며, 간독성 예방과 항구 토 목적으로 dexamethasone 20 mg을 전처치 투여 한다. 말초정맥으로 투여시 중증의 투여부위 반응이 일 어날 수 있으므로 중심정맥을 통해 투여하는 것이 바람 직하다. 호중구감소증, 빈혈, 혈소판감소증, 간기능 검 사 이상, 오심, 구토, 점막염, 피로감, 수족증후군, 탈 모, 발진 등의 부작용이 발생할 수 있으며, 모니터링을 위해 일반 혈액 검사, 간기능 검사, 신기능 검사, 심기 능 검사를 시행하고, 혈관 외 유출 및 조직괴사가 나타 나는지 면밀히 관찰한다.

6) Ziv-aflibercept

Ziv-aflibercept는 vascular endothelial growth

factor(VEGF) 수용체 1과 2의 일부 성분으로 이루어

진 재조합 융합 단백질로서, VEGF-A, VEGF-B,

placental growth factor (PIGF)에 대해 유인성 수용

체로 작용하여 VEGF 수용체에 대한 결합 및 활성을

방해하여 혈관신생을 억제하는 기전으로 작용하며, 일 명 VEGF-trap이라고도 불린다. 이 약제는 oxali- platin이 포함된 항암화학요법에 저항성이거나 이후 전이된 전이성 결장직장암의 치료에 사용되며, 매 2주 마다 4 mg/kg의 용량을 FOLFIRI 요법 (fluorouracil, leucovorin 및 irinotecan) 시작 이전에 1시간 동안 정 맥 주입한다.

생리식염주사액이나 5% 포도당 용액으 로 희석하여 최종 주입 농도가 0.6~0.8 mg/mL가 되 도록 한다. 이상 반응으로는 출혈, 위장관계 천공, 누 공, 고혈압, 정맥 혈전색전증, 단백뇨, 호중구감소증, 설사, 탈수가 나타날 수 있고, 상처치유가 더딜 수 있으 므로 수술이 예정되어 있는 경우에는 4주 이전에 이 약 의 투여를 일시적으로 중단한다. 모니터링을 위해 일반 혈액 검사, 단백뇨, 혈압 검사를 시행하고, 출혈, 위장 관 천공, 설사, 탈수 증상이 발생하는지 면밀히 관찰하 며, 상처치유 회복 정도를 잘 관찰한다.

7) Brentuximab vedotin

Brentuximab vedotin은 CD30 특이성 IgG1 항체와 항 microtubule 약제인 monomethylauristatin E (MMAE) 및 항체와 MMAE를 연결시키는 효소 절단성 dipeptide linker로 이루어진 항체-약물 결합체이다.

자가조혈모세포이식에 실패하거나 자가조혈모세포이 식 비대상 환자에서 최소 두가지 이상의 복합 화학요법 에 실패한 호지킨림프종 환자의 치료 및 최소 한가지 이상의 복합 화학요법에 실패한 전신역형성 대세포림 프종 환자의 치료에 쓰인다.

용량은 1.8 mg/kg를 3 주마다 30분에 걸쳐 정맥 주입하며, 1회 용량이 180 mg을 초과하지 않도록 한다. 50 mg이 함유되어 있는 바이알을 주사용증류수 10.5 mL로 부드럽게 돌려 가 며 재구성한 후, 생리식염주사액, 5% 포도당 용액, 또 는 lactated Ringer 주사액으로 희석하여 최종 주입 농도 0.4~1.8 mg/mL가 되도록 한다. 호중구감소증, 말초 신경병증, 피로감, 오심, 빈혈, 발진, 감염, 설사 등의 부작용이 나타날 수 있고, 폐렴, 포도구균혈증 및 대상포진과 같은 중대한 감염, 그리고 사람 폐포자충폐 렴 및 구강 칸디다증과 같은 기회감염이 보고되었으므 로 감염에 대한 신중한 모니터링이 필요하다. 모니터링 을 위해 일반 혈액 검사를 시행하고, 주입관련 반응, 종

양용해증후군, 신경통증의 발현여부를 면밀히 모니터 링한다.

8) Ipilimumab

Ipilimumab은 세포독성 T 세포 항원 4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4)에 대한 단일클론 항체로 T-세포를 활성화시켜 암세포에 대한 T 세포의 면역반응을 매개하는 기전으로 작용한다. 전이성 흑색 종 치료제로 3 mg/kg의 용량을 90분 동안 정맥 주입 하며, 3주마다 총 4회 투여하게 된다.

이 약제를 조제 하기 전에 냉장고에서 꺼내 실온에서 30분간 보관하 며, 생리식염주사액 또는 5% 포도당 용액에 희석하여 최종 주입 농도 1~2 mg/mL가 되도록 한다. 피로감, 피부소양증, 발진, 피부염, 오심, 구토, 설사, 두통, 빈 혈 등의 부작용이 발생할 수 있고, T 세포 활성화에 의 한 심각하고 치명적인 면역 매개 부작용이 나타날 수 있으며, 만일 발생할 경우 즉시 이 약제의 투여를 중단 하고, 고용량 코르티코스테로이드 치료를 시행한다.

모니터링을 위해 간기능 검사, 일반 화학 검사를 시행 하고, 뇌하수체염, 부신기능부전, 갑상선질환, TSH(thyroid stimulating hormone), free T4, cor- tisol 수치, 전장염, 발진, 신경통증, 눈독성을 면밀히 모니터링한다.

9) Ofatumumab

Ofatumumab은 CD20 항원의 세포외 고리에 특이

적으로 결합하는 단일클론 항체로 fludarabine과

alemtuzumab에 불응성인 만성 림프구성 백혈병 치

료제로 사용된다.

최초 투여 용량은 300 mg이며, 이

후에는 2,000 mg을 투여한다. 8주 연속으로 매주 투

여하며, 8회째 투여 후 4~5주 이후에는 4개월 연속으

로 매달 투여한다. 1회 및 2회째 투여시 초기 주입속도

는 12 mL/hr이며, 최대 200 mL/hr까지 매 30분 간격

으로 주입속도를 2배로 증가시킨다. 주입관련 반응 없

이 2회째 주입이 완료되면 이후부터는 25 mL/hr의 속

도로 주입을 시작할 수 있으며, 최대 400 mL/hr까지

매 30분 간격으로 주입 속도를 2배로 증가시킨다. 생

리식염주사액 1,000 mL를 함유한 백에 희석하여 주입

하고, 주입관련 반응의 예방을 위해 acetaminophen, 항히스타민제, 코르티코스테로이드를 이 약의 투여 30~120분 이전에 전처치 투여한다. 발열, 오한, 설사, 두통, 발진, 주입관련 반응, 호중구감소증이 부작용으 로 나타날 수 있으며, 모니터링을 위해 일반 혈액 검사 를 시행하고, B형 간염, 신기능, 주입관련 반응, 감염, 장폐색, 진행성 다병소성(다소성) 백색질뇌증 발현 여 부에 대해 면밀히 모니터링한다.

10) Pertuzumab

Pertuzumab은 HER-2(human epidermal growth factor receptor-2)에 대한 단일클론 항체로 써, trastuzumab과 병용하였을 때 두 약제가 HER-2 의 서로 다른 domain에 결합하여 HER-2 억제 효과 가 증진되는 기전으로 작용한다. 항 HER-2 치료 또는 화학요법 치료를 받은 적이 없는 HER-2 양성 환자로 서 전이성 또는 절제 불가능한 국소 재발성 유방암 환 자에게 docetaxel 및 trastuzumab과 병용하여 투여 한다.

초기 용량으로 840 mg을 60분간 정맥 주입하 고, 이후 매 3주마다 유지 용량 420 mg을 30~60분에 걸쳐 정맥 주입하며, 이 약과 trastuzumab의 순서는 임의로 정할 수 있다. Docetaxel의 투여는 이 약과 trastuzumab의 투여 후 진행하며, 이 약의 주입 후 trastuzumab 또는 docetaxel 주입 시작 전에 30~60 분간의 관찰시간을 갖도록 한다. 피로감, 발열, 오한, 두통, 발진, 무력감, 호중구감소증, 상기도감염, 심근독 성 등의 부작용이 나타날 수 있고,

투여전 HER-2 발 현정도, 임신여부를 확인하며, 투여시 좌심실 기능부 전, 주입 관련 반응 및 과민반응 발현 여부를 모니터링 한다.

11) Trastuzumab emtansine

Trastuzumab emtansine은 HER-2에 대한 단일클 론 항체인 trastuzumab과 microtubule 억제제인 DM1 (emtansine)이 결합된 항체-약물 결합체로 이전 에 trastuzumab과 taxane계 약물을 치료한 적이 있 는 HER-2 양성, 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전 이성 유방암 치료제로 사용된다.

매 3주마다 3.6

mg/kg의 용량을 정맥 주입하며, 유해반응 사례를 조 절하기 위해 용량 조절을 해야 하는 경우는 3 mg/kg, 2.4 mg/kg의 순서로 용량을 감량한다. 멸균주사용수 로 재구성한 약제는 생리식염주사액 250 mL가 들어 있는 정맥 주입용 백에 넣어 희석하며, 초기 투여시 90 분간, 이전 투여시 내약성이 우수한 경우 다음 용량부 터는 30분간 정맥 주입한다. 발열, 오한, 피로감, 두통, 발진, 오심, 구토, 설사, 변비, 혈소판감소증, 근골격계 통증 등의 부작용이 발생할 수 있고, 혈소판 수치, transaminase 수치, bilirubin 수치를 모니터링하며, 투여 개시 전 임신여부 확인과 좌심실박출률 평가를 시 행한다. 그 밖에 주입관련 반응, 신경통증, 폐독성 발현 여부를 모니터링한다.

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