Department of Pediatrics, College of Medicine, Chungnam National University, Daejeon, Korea

Vol. 15, No. 1, May, 2007

1)

서 론

1960년대 초부터 미숙아 및 극소체중아의 생존 율이 점차로 향상되었다. 그러나 생존율의 향상과 더불어 발육지연, 뇌성마비, 및 미숙아 망막증 등 여러 장기에 손상을 받은 환아의 수도 증가하여 이 에 대한 장기적이고 체계적인 추적관리의 필요성이

본 논문은 2006년 제 57차 대한소아과학회 추계학술대회에서 구연 발표되었음.

책임저자 : 이건수, 충남대학교 의과대학 소아과학교실 Tel : 042)280-7248, Fax : 042)255-3158 E-mail : [email protected]

중요시되었다. 1970년대 초부터 신생아 집중치료실 에서 치료를 받은 미숙아 및 극소체중아들 중 주산 기의 여러 위험인자들로 인하여 발달 이상의 가능 성이 높은 고위험 신생아들을 추적 진료하게 되었 고, 여러 분야의 전문가들이 팀을 구성하여 이들 환 아에서 발생할 수 있는 발달이상 등의 질환들을 조 기발견하고 적절한 치료로 예후를 향상시키려는 노 력이 있어왔다.

현재 국내외에서 발달장애에 대한 신생아기의 위 험인자에 대하여 연구가 지속되고 있으나 결과가 다양하여 각 연구 간에 차이가 있다.

Bayley 발달검사는 Nancy Bayley에 의해 고안

미숙아에서 발달 장애의 예후인자

충남대학교 의과대학 소아과학교실

강 준 원·이 건 수

= Abstr act =

Prognostic Factors of Developmental Delay in Premature Infants

Joon Won Kang, M.D. and Keon Su Lee, M.D.

Department of Pediatrics, College of Medicine, Chungnam National University, Daejeon, Korea

Methods : 127 infants admitted between January 2001 and December 2005, were studied at their mean corrected age of 12.1 months. Perinatal risk factors, neonatal complications and developmental outcomes were evaluated. The subjects were grouped by BSID-II scores:

42 infants with normal development[Mental Developmental Index(MDI) and Psychomotor Developmental Index(PDI)>or=85] in Group 1, and 85 with poor or abnormal outcomes(MDI or PDI<85) in Group 2.

Results : MDI and PDI in Groups 1 and 2 were 95.1±8.8 and 99.2±11.2 vs. 69.7±14.9 and 68.1±14.1, respectively. There were significant differences in gestational age, Apgar score at 5 minute, pH on ABGA at birth, and peak bilirubin levels between two groups.

Conclusion : Gestational age, Apgar score at 5 minute, pH on ABGA at birth, and peak bilirubin levels would be risk factors for developmental delay in premature infants.

However, further studies are needed.

Key Words : Risk factors, Developmental delay, Prematurity

된 이래 미숙아의 지능 및 운동기능의 평가와 미숙 아의 행동특성을 판단하는 유용한 자료로 사용되고 있으며, 발달양상을 예측할 수 있게 함으로써 주기 적인 진찰의 판단기준으로 이용되고 있다¹⁾. Bayley 검사는 생후 1개월부터 42개월 사이 영아들의 발달 단계를 평가하기 위한 검사로 정신발달검사(MDI, Mental Developmental Index), 운동발달검사(PDI, Psychomotor Developmental Index) 그리고 행동 발달지수(behavior rating scale)로 나누어져 있다.

이 연구의 목적은 발달을 평가한 후 미숙아들에 서 발달에 영향을 미치는 인자를 평가하여 발달이 상을 조기에 예상하고 적절한 치료를 통하여 환아 의 예후를 향상시키기 위하여 본 연구를 실시하였 다.

대상 및 방법

1. 대 상

2001년 1월부터 2005년 12월까지 5년간 충남대 학교병원 신생아 집중치료실에 입원하였던 환아 중 추적관찰 기간 동안 Bayley 발달검사가 가능하였 던 환아 127명을 대상으로 하였다.

2. 방 법

예후 인자들을 후향적으로 조사하여 재태 연령, 분만 방법, 출생체중, 보조환기요법의 사용 여부, 보 조환기요법의 사용 기간, 1분과 5분의 Apgar 점수, 신생아경련의 유무, 뇌초음파상 발견된 뇌실 내 출 혈의 여부, 신생아 패혈증 유무, 산소 사용 기간, 입 원기간, 산모의 연령, 최초의 동맥혈 가스분석, AEP (Auditory Evoked Potential), 뇌파검사, 혈청 빌리 루빈 수치 등을 의무기록을 통하여 후향적으로 조 사하였다.

발달장애에 대한 예후는 1993년에 제정된 BSID- II(Bayley scales of infant development II) 교범을 지침으로 평가하였다. 검사 기구는 한 세트로 된 미 국 심리연구회 공인 기구를 사용하였으며, 한 환아 당 검사 소요시간은 평균 1시간 정도 걸렸고, 검사 시에는 보호자 입회하에 편안한 분위기에서 실시하

였다.

조사시 연령은 12.1±6.9개월이었고(미숙아의 경 우는 교정 연령을 적용), 정신발달지수와 운동발달 지수가 모두 85점 이상인 경우를 1군(정상발달군) 으로, 두 지수 중 어느 하나 또는 두 가지 모두가 85점 미만인 경우를 2군(지연발달군)으로 분류하였 다.

3. 통계적 분석

통계학적 분석은 SPSS version 13.0 for Win- dows를 사용하여 Chi-square test, Independent T test 로 검정하였으며 P값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의하다고 판정하였다.

결 과

1. Bayley 검사 결과

127명의 대상 환아 중 정상발달군은 42명, 지연 발달군은 85명이었다. 각 발달군에서 정신발달지수 및 운동발달지수는 1군에서 95.1±8.8, 99.2±11.2, 2군에서 69.7±14.9, 68.3±14.1이었다(Table 1). 극 소 저출생 체중아에 해당하였던 환아는 17명이었고, 이들의 정신발달지수는 75.6±18.1이었고, 운동발달 지수는 80.9±17.2 로 정상 체중아의 발달 지수보다 낮았으나, 통계학적인 차이는 없었다(Table 2).

2. 임상적 특성 및 신생아기 위험 요인과 Bayley 발달 검사 결과와의 관계

평균 재태연령은 1군이 36.9±3.5주, 2군이 35.2±

4.0주였으며, 출생체중은 1군 2684.9 g, 2군 2422.1 g

Table 1. Mental Developmental Index and Psy- chomotor Developmental Index in the Subjects

Group 1^*(n=42) Group 2^†(n=85) MDI

PDI

95.1±8.8 99.2±11.2

69.7±14.9 68.3±14.1

*Group 1 : Group with normal development

†Group 2 : Group with delayed developmental MDI, Mental developmental index; PDI, Psy- chomotor developmental index

이었고, 1분/5분 Apgar 점수는 1군에서 6.5/8.1, 2군 에서 6.0/7.4였다. 두 군 간에 출생체중, 성별, 자연분 만 여부와 1분 Apgar 점수에서는 통계학적인 차이 는 없었으나 재태연령과 5분 Apgar 점수는 통계학 적으로 유의하였다(Table 3).

재태 연령이 37주 미만인 미숙아는 1군과 2군에 각각 21명과 34명으로 통계학적 차이는 없었다. 보 조환기요법을 사용한 경우는 1군에서 14명, 2군에 서 24명이었으며 보조환기요법을 사용한 기간은 1 군 2.5±1.2일, 2군 2.7±1.4일이었고 산소를 사용한 기간은 1군 3.2±1.0일, 2군 3.4±1.1일로 통계적 유

의성은 없었다. 신생아 집중치료실에 입원한 기간은 1군 19.3±6.0일, 2군 27.4±8.2일이었고 산모의 나 이는 1군 29.9±4.5세, 2군 29.8±4.1세로 통계적 유 의성은 없었다(Table 3).

경련이 있었던 환아는 2군에서만 4례가 있었으며 저혈당은 1군과 2군에서 각 1례씩, 뇌초음파상 발 견된 뇌실 내 출혈은 1군에서 2례, 2군에서 4례, 패 혈증은 1군에서 5례, 2군에서 8례가 있었으나 통계 적인 유의성은 없었다(Table 3).

3. 각종 검사 소견과 Bayley 발달 검사 결과와의 관계

출생 시 최초로 시행한 동맥혈 가스 분석상 pH 는 1군에서 7.42, 2군에서 7.38로 통계학적 유의성 이 있었다. 신생아 중환자실 재원기간 중 가장 높게 측정된 혈청 빌리루빈 수치는 1군에서 12.5 mg/dL, 2군에서 13.9 mg/dL로 P value가 0.042로 통계학 적 유의성이 있었다. 청력유발전위 검사에서 이상 소견을 보인 경우는 1군에서 5례, 2군에서 6례였으 며 뇌파검사에서 이상 소견을 보인 경우는 1군에서 Table 2. Bayley Developmental Index According

to the Birth Weight Birth weight (g)

No. of

patients MDI^* PDI^†

≥2,500 1,500-2,499

<1,500

78 32 17

84.4±16.2 80.9±17.2 75.6±18.1

86.9±18.6 78.5±21.5 80.9±17.2

*MDI : Mental developmental index, ^†PDIM : Psy- chomotor developmental index

Table 3. Clinical Characteristics of the Subjects

Group 1^†(n=42) Group 2^‡(n=85)

P value

Birth weight(g) Sex(male, %)

No. of normal delivery(%) Apgar score 1 min Apgar score 5 min

No. of Gestational age <37 wks(%) No. of ventilator use(%)

Duration of ventilator care(days) Duration of oxygen use(days) Duration of admission(days) Age of mother(yrs)

No. of seizure(%) No. of hypoglycemia(%) No. of cerebral hemorrhage(%) No. of sepsis(%)

36.9±3.5 2684.9±811.5

18(42.9) 15(35.7) 6.5±1.9 8.1±1.3 21(50.0) 14(33.3) 2.5±1.2 3.2±1.0 19.3±6.0 29.9±4.5 0( 0.0) 1( 2.4) 2( 4.7) 5(11.9)

35.2±4.0 2422.1±892.9

33(38.8) 46(54.1) 6.0±1.6 7.4±1.5 34(40.0) 24(28.2) 2.7±1.4 3.4±1.1 27.4±8.2 29.8±4.1 4( 4.7) 1( 1.2) 4( 4.7) 8( 9.4)

0.016^* 0.112 0.807 0.078 0.133 0.010^* 0.379 0.701 0.870 0.915 0.113 0.885 0.374 0.609 0.178 0.663

*

P<0.05

†Group 1 : Group with normal development

‡Group 2 : Group with delayed developmental

9례, 2군에서 19례로 역시 통계적인 유의성은 없었 다(Table 4).

고 찰

최근 30여 년 동안 신생아 집중치료술의 발달로 극소 저출생 체중아의 생존율이 크게 증가하는 추 세이다. 미국의 경우 McCormick²⁾은 극소 저출생 체중아의 생존율이 1960년대 27%에서 1985년에 72

%로 증가하였음을 보고하였고, Lemons 등³⁾은 1990 년대 초반에는 80%에서 1990년대 후반에 들어서는 약 84%까지 증가하였음을 보고하였다. 국내의 극 소 저출생 체중아의 생존율 또한 현저히 증가하였 는데, Bae 등⁴⁾은 지난 40년간의 국내 극소 저출생 체중아의 생존율에 관한 연구에 의하면 1960년대는 36.3%, 1970년대는 42.4%까지 증가하였고, 1980년 대에 들어와서는 49.2%에서 1990년대 초반에 들어 와서는 67.1%까지 증가되었다. 그리고 2000년대에 들어와서는 88.1%까지 현저하게 증가했다는 보고 도 있었다^{5, 6)}.

Kim 등⁷⁾은 우리나라의 정상아 61명에서 시행한 Bayley 검사상 MDI와 PDI는 각각 평균 98.3±8.3, 100.2±12.7로, 극소 저출생 체중아 55명에서는 MDI 와 PDI를 93.5±15.8, 91.3±17.9로 보고하였다. 본 연 구에서는 정상발달군에서 MDI와 PDI는 평균 95.1±

8.8, 99.2±11.2로 Kim 등⁷⁾의 정상아의 Bayley 검사 와 유사한 결과를 보였다. 극소 저출생 체중아 17명 의 MDI와 PDI는 평균 75.6±18.1과 80.9±17.2로 Kim 등⁷⁾의 보고의 극소 체중아의 MDI, PDI에 비해 낮았다.

생존한 극소 저출생 체중아의 신경학적 후유증의 발생 빈도는 감소하였다는 보고도 있지만⁸⁾ 4.5-10.1

% 정도로 별 변화가 없었다는 보고도 있다²⁾. Arce 등⁹⁾은 극소 저출생 체중아 136명을 추적 관찰하여 교정연령 2세에 Bayley 영유아 발달검사를 시행하 였고, 그 결과 20.2%에서 발달장애가 있었으며 중 증장애는 9%에서 나타났다고 하였다. Burguet 등

10)의 연구에서 재태연령 32주 이하의 미숙아를 대 상으로 실시한 발달검사에서 2세 때 171명 중 22명 (12.9%)에서 뇌성마비 진단을 받았다. 특히 이러한 신경학적 발달 장애는 1,000 g 미만의 초극소 저출 생 체중아에서 더욱 중요한데, 사망률은 1960년대 에서 1985년까지 92%에서 48%로 감소했지만 심각 한 장애의 빈도는 생존아의 2.3-10.4%의 범위이며, 1980년대 초반의 연구에서 장애가 없는 초극소 저 출생 체중아 중의 생존아는 34.5%이었다는 보고도 있다²⁾. Blitz 등¹¹⁾은 1990년에 출생체중 1,000 g 미 만으로 태어난 초극소 저출생 체중아에서 발달검사 를 시행하였고 그 결과 약 30%에서 발달장애가 나 타났음을 보고하였다. Marlow 등¹²⁾의 연구에서는 1976년부터 1980년대 사이에 태어난 출생체중 500- 2,000 g의 저출생 체중아 724명 중 7.6 %에서 중증 신경학적 장애를 보이고 있으며, 출생체중 1,250 g 미만에서는 20%, 그 이상에서는 5%의 장애빈도를 보이며, 재태연령 25-26주의 미숙아에서는 9.5%, 35-36주의 미숙아에서는 2.4%의 중증장애가 나타 남을 보고했다. 이러한 연구들에서는 출생체중이 작 고 재태연령이 짧을수록 신경학적 발달장애가 증가 됨을 알 수 있다. 본 연구에서는 재태 연령의 경우 P value 가 0.016으로 통계학적으로 유의하였으나 Table 4. Laboratory Findings of the Subjects

Laboratory Tests Group 1^†(n=42) Group 2^‡(n=85)

P value

pH on ABGA at birth Peak bilirubin level No. of abnormal AEP(%) No. of abnormal EEG(%)

7.42±0.08 12.52±3.58 5(11.9) 9(21.4)

7.38±0.08 13.94±3.70 6( 7.1) 19(22.4)

0.048^* 0.042^* 0.563 0.906

*

P<0.05

†Group 1 : Group with normal development

‡Group 2 : Group with delayed developmental

출생체중의 경우 정상체중아와 저출생체중아, 극소 저출생 체중아 사이에 정신발달지수와 운동발달지 수에 차이는 있었으나 통계학적으로 유의하지는 않 았다.

환아의 성별, 분만방법, 인공호흡기의 사용여부와 사용기간, 산소 사용기간, 입원기간, 산모의 연령은 타 연구들에서와 같이^13-15) 정상발달군과 지연발달 군에 있어서 정신발달지수와 운동발달지수간에 통 계학적 유의성을 찾을 수 없었다.

Finer 등¹⁶⁾의 보고를 비롯한 많은 보고들^17-20)에 의하면 1분 Apgar score에서 심한 질식의 유무는 응급 심폐소생술의 필요성을 결정하는데 유의하나 예후와는 관련성이 없고, 5분 Apgar score가 신경 학적 예후와 관련이 있다고 하였다. 본 연구에서는 정상발달군과 지연발달군간에 1분 Apgar score의 통계적 의미는 없었으나, 5분 Apgar score는 정상 발달군이 지연발달군보다 높았고 통계학적으로 의 미가 있었다.

신생아 경련은 보통 생후 4주 이내에 발생하는 경련으로 정의되는데 신생아 질식이 있었던 환아에 서 경련이 동반된 경우 그 예후에 나쁜 영향을 미 치는 것으로 보고되어 왔으며17, 18, 21, 22)

, 특히 경련 이 조기에 나타날수록, 그 기간이 길수록 신경학적 후유증의 빈도가 높다고 하였다16, 22, 23)

. 본 연구에 서 경련은 지연발달군에서만 4례 있었으나 수가 적 어 통계학적 의미를 따지기는 힘들었다. 하지만 정 상발달군에서는 경련이 전혀 없는 것으로 보아 임 상적으로는 의미가 있을 것으로 생각되어 이에 대 한 연구가 더 필요할 것이다.

혈중 가스 측정은 환아의 상태를 파악하고 치료 의 결정을 하고 예후를 판단하는데 중요한 소견이 된다. Manganaro 등²⁴⁾은 대사성 산혈증이 있었던 경우에 신생아 집중 치료실에 입원하게 되는 경우 가 많았고 불량한 신경학적 예후를 나타낸다고 보 고를 하였는데, 본 연구에서도 정상발달군과 지연발 달군 사이에 pH의 통계적인 차이가 있었으나, 정상 치범위에 해당되고 또한 임상적으로도 큰 차이가 없어 이에 대한 연구가 더 필요하겠다.

혈청 빌리루빈은 신생아기에 증가하게 되는데 핵

황달이 생기면 경련, 발달지연 등의 신경학적 합병 증을 동반하게 된다²⁵⁾. 본 연구에서는 신생아실에서 재원기간 중 가장 높았던 빌리루빈 수치가 지연발 달군에서 통계적으로 유의하게 높았지만, 실제로 정 상발달군과 지연발달군의 빌리루빈 수치에 있어서 12.5±3.5 mg/dL, 13.9±3.7 mg/dL로 큰 차이가 없어 이에 대한 연구가 더 필요하다.

Anand 등²⁶⁾은 뇌초음파를 이용하여 저산소성 허 혈성 뇌증을 진단할 수 있다고 하였고, Stark와 Seibert²⁷⁾는 Doppler 초음파를 이용해 신경발달학 적 예후를 예측할 수 있다고 보고를 하였다. 뇌초음 파검사는 뇌실 및 뇌실주위 출혈이나 뇌낭성 변화 의 위험성이 있거나 이미 발생한 환아에서 운동장 애나 발육장애의 가능성을 예측하기 위한 중요한 지표이므로 주기적 신경학적 검사와 함께 뇌초음파 검사의 추적관찰이 필요하다고 했다. Vohr와 Hack

28)의 추적조사에 의하면 특히 Grade III와 IV 출혈 환아에서 신경장애의 빈도가 높은 반면, Grade I와 II 출혈에서는 증가되는 위험도가 없다고 하였다.

본 연구에서 뇌초음파 검사를 시행하였던 환아에서 Grade II 이하의 뇌실 내 출혈을 보인 환아 2명(4.7

%)은 정상발달군에 속했고, Grade III, IV, 또는 뇌 실주위 백질연화증의 소견을 보였던 환아 4례(4.7

%) 모두가 지연발달군에 속하였으나 환아들의 수 가 적어 통계학적 의미를 따지기는 힘들었다.

Seo 등²⁹⁾의 연구에 의하면 뇌성마비가 있는 환 아들에서 Evoked Potential(EP)과 정신발달지수, 운동발달지수 간에 유의한 연관성이 있다고 보고하 였으며, Kim 등⁵⁾도 신생아 가사에서 뇌초음파와 더불어 EP가 신경학적인 예후를 예상할 수 있는 인자임을 보고하였다. 본 연구에서는 정상발달군에 서 5명(11.9%), 지연발달군에서 6명(7.1%)에서 EP 의 이상소견을 보였으나 통계적인 유의성은 없었다.

van Lieshout 등³⁰⁾의 연구에 의하면 초기 신생 아기에 뇌파를 시행하는 것이 Sarnat scoring 보다 더 정확한 임상결과를 예측할 수 있다고 보고하였 다. Hellstorm 등³¹⁾은 가사가 있었던 47명의 환자 에게 생후 6시간 내에 뇌파 검사를 시행하여 임상 결과와 상호 연관이 있음을 보고하였다. 본 연구에

서 정상발달군에서 9명, 지연발달군에서 19명이 뇌 파상 이상 소견을 보였으나 통계학적으로 의의 있 는 차이는 없었다.

본 연구에서는 후향적인 연구로 인하여 환자군을 미리 구성할 수 없었으며 환자수가 많지 않아 제한 점이 있었다. 미숙아에서 발달결과는 장기적인 추적 관찰이 요구되며, 추적관찰의 기간이 길고 더욱 많 은 코호트조사가 전향적으로 이루어질수록 각 환아 의 예후에 대해 더욱 정확한 평가가 가능하게 된다.

또한 발달지연을 조기에 발견할수록 신생아 집중치 료의 효과를 판정하는데 있어 중요하며, 나아가 적 절하고 적극적인 치료를 받아 발육지연 정도를 완 화 시킬 수 있다³²⁾. 실제적으로 임상에서 신경학적 발달 상태에 많은 관심을 기울이고 추적 관찰하여 야 하는 미숙아에서 Bayley 검사는 주기적으로 실 시하면 발달장애를 조기에 발견하는데 유용하다고 생각된다. 또한 발달지체로 인하여 재활치료 중인 미숙아나 영유아에서도 발달상태의 변화를 추적 관 찰하는데 있어서 도움이 될 것이다.

요 약

목 적 : 1960년대 초부터 미숙아 및 극소체중아 의 생존율이 점차로 향상되었다. 그러나 생존율의 향상과 더불어 발육지연, 뇌성마비, 미숙아 망막증 등 여러 장기에 손상을 받은 환아의 수도 증가하여 이에 대한 장기적이고 전반적인 추적관리의 필요성 이 중요시되었다. 본 연구의 목적은 신생아 집중치 료실에서 치료를 받고 퇴원한 미숙아들에서 Bayley 발달검사를 통해 미숙아들의 발달을 평가하고 미숙 아들에서 발달에 영향을 미치는 인자를 평가하여 발달이상을 조기에 예상하고 적절한 치료를 통하여 환아의 예후를 향상시키기 위하여 본 연구를 실시 하였다.

방 법 : 2001년 1월부터 2005년 12월까지 5년간 충남대학교병원 소아과 신생아 중환자실에 입원하 였던 환아 중 퇴원 후 상기 기간 동안 Bayley 발달 검사가 가능하였던 환아 127명을 대상으로 환아들 의 의무기록을 바탕으로 하여 재태연령, 분만 방법,

출생체중, 보조환기요법의 사용 여부, 보조환기요법 의 사용 기간, 1분과 5분의 Apgar 점수, 신생아경 련의 유무, 뇌초음파상 발견된 뇌실내 출혈의 여부, 신생아 패혈증 유무, 산소 사용 기간, 재원기간, 산 모의 연령, 최초의 동맥혈 가스분석상의 pH, BAEP 정상 여부, EEG 정상 여부, 혈청 빌리루빈 수치 등 을 의무기록을 통하여 후향적으로 분석하였다.

결 과 : 정상발달군에서 정신발달지수와 운동발 달지수는 95.1±8.8과 99.2±11.2이었고 지연발달군 에서 정신발달지수와 운동발달지수는 69.7±14.9와 68.3±14.1 이었다. 재태연령, 5분 Apgar 점수, 출 생 시 최초로 시행한 동맥혈 가스 분석상 pH, 신생 아 중환자실 재원기간 중 가장 높게 측정된 혈청 빌리루빈 수치가 정상발달군과 지연발달군 사이에 서 통계적으로 유의했다.

결 론 : 신생아에서 발달장애에 영향을 줄 수 있 는 인자들은 재태연령, 5분 Apgar 점수, 출생 시 최초로 시행한 동맥혈 가스 분석상 pH, 신생아 중 환자실 재원기간 중 가장 높게 측정된 혈청 빌리루 빈 수치였다. 따라서 재태연령과 Apgar 점수가 낮 을수록 중재적 치료가 동반되어야 할 것이며 신생 아기에 pH와 혈청 빌리루빈 수치를 조절하여 발달 의 예후에 도움을 주어야 한다고 생각한다. 그러나 이후 좀 더 많은 환자군에서 전향적인 연구가 이루 어져야 할 것이다.

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