Department of Pediatrics, College of Medicine, Hanyang University, Seoul, Korea

Vol. 16, No. 2, November, 2008

1)

서 론

Respiratory syncytial virus(RSV)는 paramyxo- viridae에 속하는 non-segmented negative-sense

책임저자 : 설인준, 한양대학교병원 소아청소년과 Tel : 02)2290-8386, Fax : 02)2297-2380 E-mail : injoon@hmc.hanyang.ac.kr

RNA 바이러스로, 1956년 침팬지에서 처음으로 분리 된 이후 전 세계적으로 영아와 소아에서 호흡기 감염 의 주요 원인 바이러스의 하나로 밝혀져 왔다. 이러 한 RSV 감염은 주로 호흡기 상피세포에 감염되어 영 유아기에 세기관지염이나 폐렴과 같은 하부 호흡기 질환을 유발한다^1-3).

이러한 RSV 감염은 치료가 필요 없는 가벼운 호 흡기 증상으로부터 기계호흡을 요하는 폐렴이나 모

소아에서 Respiratory Syncytial Virus 감염에 동반된 신경계 합병증에 대한 고찰

한양대학교 의과대학 소아과학교실

윤소원·김형진·염명걸·설인준

= Abstr act =

Neurologic Complications Associated with Respiratory Syncytial Virus Infection in Childhood

So Won Yoon, M.D., Hyoung Jin Kim, M.D., Myung Kul Yum, M.D. and In Joon Seol, M.D.

Department of Pediatrics, College of Medicine, Hanyang University, Seoul, Korea

Methods : We reviewed the medical records of 732 children with RSV infection who were admitted to the department of pediatrics, Hanyang University hospital from November 2002 to June 2007 and studied on existence of neurologic complication, age, sex, clinical symptom, characteristics of seizure, and laboratory findings.

Results : Neurologic complications were occurred in 52 patients(7.1%) among 732 pa- tients. Among them, 14 patients(1.9%) had seizure and 38 patients(5.2%) had alteration of mental status such as drowsy, lethargy. Age distribution of patients with neurologic complication was from 1 month to 5 years(mean 16.4 months). There were 30 boys and 22 girls. Among 14 patients who had seizure, 2 patients had convulsion disorder, 3 patients had febrile convulsion, and 9 patients had no seizure before. Their age distribution was from 1 months to 4 years(mean 18.4 months) and there were 8 boys and 6 girls. All of 14 patients showed generalized tonic clonic seizure and durations were from 30sec to 15 min(mean 4.4 min). All of the investigations were normal. None of 52 patients had recurrence and neurologic sequelae.

Conclusion : It is important to know that RSV can cause CNS complications because we know how many patients infected by RSV. RSV-related seizure can be considered as benign seizure which does not need any long-term antiepileptic medication.

Key Words : Respiratory syncytial virus, Neurologic complication, Childhood

세기관지염 등 심각한 하기도 질환까지 다양한 형태 로 나타날 수 있다^{4, 5)}. 그 중등도 또한 발병 연령에 따라 다르게 나타나는 경향이 있어 성인이나 소아의 경우에는 가볍게 상기도 감염의 증상을 보이는 경우 가 많으나 신생아나 조기 영아는 전형적인 호흡기 증 상 이외에 수유량 감소, 기면, 청색증과 무호흡 등 전 신 증상으로 나타나는 경우가 많아 패혈증이나 수막 염, 뇌 손상 등과 감별을 해야 하는 경우가 있다^6-8). RSV 감염과 연관되어 주로 호흡기계 합병증이 대 부분이지만 신경계 합병증도 보고되고 있다^9-11). RSV 감염과 연관된 경련이 소아에서 7%에서⁹⁾ 그리고 신 생아에서 12.9%¹⁰⁾로 보고되었다. 최근 Ng 등¹¹⁾은 RSV 모세기관지염으로 입원한 487명의 환아 중 9명 (1.8%)에서 경련을 동반한 급성 뇌 병증 증상을 보고 하였다. 2003년에 Willson 등¹²⁾은 RSV 폐렴이나 모 세기관지염 환아 중 1.8%에서 경련이 발생했다고 보 고했다.

본 연구에서는 RSV 감염이 확인 된 환자 중 신경 계 합병증의 빈도와 임상 양상에 대해 조사하였다.

대상 및 방법

1. 대 상

2002년 11월부터 2007년 6월까지 한양대학교병원 소아과에 입원한 환아들 중 호흡기 분비물로 면역 형 광법을 시행하여 RSV에 의한 감염이 확인된 732명 의 환아들을 대상으로 의무기록 열람을 통해 임상적 특성을 살펴보았다.

2. 방 법

입원 당시의 연령, 성별, 임상증상, 신체적 진찰 소 견, 신경계 합병증의 여부와 종류, 경련의 특징, 검사 소견 등을 조사하였다. RSV 감염 여부의 진단은 환 아의 비 인두 흡인물 또는 경기관지 흡인액 내에서 효소면역법에 의한 신속항원검출에서 양성이거나 polymerase chain reaction(PCR) 방법으로 RSV 핵 산이 검출된 경우에 진단하였다.

결 과

1. 발생 빈도

연구기간 동안 732명의 RSV 감염 환자 중 신경계 합병증이 발생한 환아는 52명(7.1%)이었다.

2. 연령별 및 성별분포

발병 연령은 1개월에서 5세(평균 16.4±26.7개월) 사이였고, 12개월 이하가 25명(48.1%), 13개월에서 24개월이 20명(38.5%), 25개월에서 36개월이 4명 (7.7%), 37개월에서 48개월이 2명(3.8%), 49개월 이 상은 1명(1.9%)이였다(Fig. 1). 전체 52명의 환아 중 남아가 30명(57.7%), 여아가 22명(42.3%)으로 남녀 비는 1.4:1이었다.

3. 월별 발생 분포

환아들이 입원한 시기는 1월에 14명(26.9%), 2월 에 6명(11.5%), 9월에 3명(5.8%), 10월에 6명(11.5

%), 11월에 10명(19.2%), 12월에 13명(25.0%)으로 모두 RSV 유행기인 9월부터 3월까지 입원하였고 4 월부터 8월까지 입원한 환아는 없었다(Fig. 2).

4. 신경계 합병증의 종류

14명(1.9%)에서 경련을 보였고, 38명(5.2%)에서

Fig. 1. Age and sex distribution of patients with RSV-related neurologic complications was repre- sented.

의식 상태 변화가 나타났으며, 주로 기면 상태(dro- wsy, lethargy)를 보였다. 경련과 의식 상태 변화가 동시에 나타나 뇌병증을 보이는 환아는 없었다.

5. 경련 양상 및 검사 소견

경련의 형태는 14명 모두 전신 강직 간대 발작 형 태였고, 경련의 지속 시간은 30초에서 15분(평균4.4 분) 사이였고, 1분 이하가 5명(35.7%), 2분에서 5분 사이가 6명(42.9%), 6분에서 10분 사이가 2명(14.3

%) 이었고 1명(7.1%)은 15분 동안 경련이 지속되었 다(Table 1). RSV 감염과 관련된 경련 횟수는 모두 1회였고, 이 중 8명은 발열이 있었다. 이들 중 2명은 이전에 경련성 질환이 있었고, 3명은 열성 경련 병력 이 있었으며, 9명은 경련이 처음 발생하였다. 이들의 연령은 1개월에서 4세 사이(평균 18.4±28.7개월)였 고, 남아가 8명, 여아가 6명 이었다. 입원기간 동안 8 명에서 시행한 뇌파검사, 6명에서 시행한 요추 천자, 8명에서 시행한 뇌 컴퓨터 단층 촬영 모두 정상이었 다. 혈당과 전해질을 포함한 혈청 화학검사는 모두 이 상이 없었다(Table 2).

Fig. 2. Monthly distribution of patients with RSV-related neurologic complications was repre- sented.

Table 2. Characteristics of Patients with RSV-related Seizure

Patient Sex Age(months) Seizure Fever Investigations

CSF CT brain EEG

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

M M F M F F M F M F M M M F

5 1 35 24 6 13 12 10 36 48 24 11 18 24

GTC, 5 min GTC, 6 min GTC, <1 min GTC, 15 min GTC, 1 min GTC, 5 min GTC, 10 min GTC, 1 min GTC, 3 min GTC, 5 min GTC, <1 min GTC, 3 min GTC, 1 min GTC, 5 min

-

＋ - - - -

＋

＋

＋ -

＋

＋

＋

±

- N - - - - N N N - - N N -

N N N - - - - N N - - N N N

- N N - N - - - N N N N - N Abbreviations : GTC, generalized tonic clonic seizure; CSF, cerebrospinal fluid; CT, computed tomo- graphy; N, normal

Table 1. Duration of Seizure in Patients with RSV-related Seizure

Duration(min) No. of cases

≤1 2-5 6-10 15 Total

5(35.7) 6(42.9) 2(14.3) 1( 7.1) 14( 100)

6. 예 후

52명 모두 퇴원 후 발달 이상, 경련의 재발 혹은 신 경학적 장애는 발견되지 않았다.

고 찰

RSV는 영아 및 어린 소아에서 가장 중요한 호흡 기 병원체이다. 독특하게도 생후 몇 개월 내의 영아 기에 발병률이 높고 1세 이후 호흡기 병원체로는 RSV가 차지하는 비율이 감소한다. 급성 호흡기 감염 의 원인으로 3세 이하의 소아에서는 31.4%에서, 5세 이하에서는 62%에서 RSV가 호흡기 질환의 원인으 로 발견되었다는 보고가 있었으며 6개월 미만의 영아 에서는 다른 바이러스에 비하여 RSV에 의한 감염이 더 흔한 것으로 밝혀졌다. RSV는 전 세계적으로 분 포하며 매년 유행이 있는데, 북반구에서는 매년 10월 에서 이듬해 4월 사이에 유행을 시작하고, 보통 3-4 개월 지속된다^{3, 13, 14)}. 본 연구에서도 연령 분포상 1세 이하가 48.1%로 가장 많았고 그 이후에는 점차 줄어 들었으며 매년 9월부터 시작하여 겨울 동안 유행하였 고 2월까지 분리되었다.

Willson 등¹²⁾은 RSV 감염으로 입원한 환아 중 대 부분에서(79%) 합병증이 발생한다고 발표하였는데, 호흡기계 합병증이 가장 흔하고(60%), 그 외에 감염 (41%), 심혈관계(9%), 전해질 이상(19%)의 합병증 이 발생할 수 있으며, 경련은 1.8%에서 발생하였다고 보고하였다. RSV 모세기관지염과 연관된 경련은 지 금까지 연구에 의하면 1.8%에서 12.9%까지로 보고

되었다^9-11). Sweetman 등¹⁵⁾은 RSV에 감염된 964명

의 환아 중 12명에서 신경계 합병증이 동반되었고, 그 중 7명에서 경련이, 4명에서 내사시가, 3명에서 뇌 병증이 발생하였다고 보고하였으며, 이들 모두 신경 학적 후유증에 대한 언급은 없었다. Nathaniel 등¹⁶⁾ 은 RSV 양성군과 음성군의 경련 발생률을 조사한 바 RSV 양성군은 6.6%, 음성군은 12.2%로 RSV와 경 련 사이의 연관성은 유의하지 않음을 보고하였다.

본 연구에서는 RSV 호흡기 감염 질환으로 입원한 환아 732 명 중에서 52명(7.1%)의 환아에서 신경계

합병증이 있었다. 그 중 38명(5.2%)에서 기면 상태 (drowsy, lethargy)와 같은 의식 상태 변화가 나타났 고, 14명의 환아에서 경련을 나타내어 전체 RSV 호 흡기감염질환으로 입원한 환아의 1.9%로 조사되었 다. 이러한 빈도는 이전에 보고되었던 연구에서와 비 슷한 결과라고 여겨진다. 그러나 경련과 의식 상태의 변화가 동시에 나타나는 뇌병증을 나타내는 경우는 없었다. 의식 상태 변화의 경우에 drowsy, lethargy 와 같은 경한 증상이 주로 나타났고 혼수와 같은 심 한 의식 상태는 아니었다.

RSV가 신경계 합병증을 일으키는 기전은 불명확 하지만, RSV 감염시 염증을 유발하고 조직 손상을 초래할 수 있는 사이토카인, 아라키돈산, 인터루킨, 종양 괴사 인자, 혈소판 활성화 인자 등의 여러가지 체액성 매게물질(humoral mediator)들의 분비가 증

가된다^17-22). 이것은 RSV 항체 복합체와 함께 배양된

중성구에서 산화적 대사과정과 아라키돈산의 경로의 활성화¹⁷⁾와 RSV에 감염된 단핵구에서 혈소판 활성 화 인자의 합성을 자극시키는 것을 포함한다¹⁸⁾. 최근 연구에서 RSV가 동물에서 신경 조절 기전(neural control mechanism)과 신경 경로(neural pathway) 를 파괴할 수 있음이 보고되었다. 이러한 변화로 인 하여 비아드레날린성 비콜린성 억제 반응이 감소하 고 콜린성 기전이 비정상적으로 작용한다^23-25).

최근에 급성 중이염이 발생한 환아에서 RSV가 중 이로 침윤하고(중이액에서 바이러스 핵산 검출) 직접 중이 점막에 염증반응을 일으킨다는 것을 발표하였 다²⁶⁾. 또한 어린 쥐로 시행한 실험에서 RSV가 대뇌 안으로 이동한다는 것을 보여주었다²⁷⁾.

이러한 직접적 또는 간접적 염증반응에 의해서 특 이 신경 독성 효과를 일으켜서 급성 호흡기 감염 동 안에 신경계 증상을 유발할 것이라고 생각되나, RSV 감염 또는 다른 바이러스성 호흡기 감염과 관련된 신 경계 합병증의 발생기전에 대하여 설명하는 점에서 의 이러한 연구들의 유의성은 아직 명확하지 않다.

본 연구에서 신경계 합병증이 있었던 환아 52명의 연령 평균은 16.4개월이었고 전체 RSV 양성 환아 732명의 평균 연령은 15.0개월로 두 군의 연령 분포 는 비슷한 양상을 보였다. 두 군의 연령 분포가 비슷

한 점으로 연령이 신경계 합병증의 발생률에 영향을 주지 않음을 보여준다. 신경계 합병증이 있는 군에서 호흡기 질환의 중증도는 경하여서 인공호흡기 치료 가 필요한 경우는 없었고 이는 호흡기 질환의 중증도 가 신경계 합병증의 위험 인자로 보기 어렵다.

경련의 형태는 주로 전신 강직 간대 발작 형태이고 드물게 부분 발작을 보이기도 하였고 간질 중첩증의 형태로 경련을 보인 경우도 있었다¹²⁾. 본 연구에서는 14명 모두 전신 강직 간대 발작 형태를 보였고, 경련 지속 시간은 대부분 10분 이내였고 1명에서 경련이 15분 동안 지속되었다. RSV 감염과 관련된 경련 횟 수는 모두 1회였고, 이 중 8명은 발열이 있었으며, 구 토, 설사와 같은 위장관 증상은 없었다. 14명의 환아 중에서 2명(14%)은 이전에 경련성 질환이 있었고, 3 명(21%)은 열성 경련 병력이 있었으며, 9명(64%)은 경련이 처음 발생하였다. 이것은 RSV 감염이 신경계 합병증을 동반할 수 있고 경련성 질환을 갖고 있는 환아에서도 경련을 유발할 수 있음을 보여준다.

본 연구에서 RSV와 관련하여 신경계 합병증의 발 생 빈도는 7.1%, 경련의 발생 빈도는 1.9%로, 이러한 빈도는 매년 RSV에 감염되는 환아들의 규모를 감안 하면 중요한 수치라고 생각되며, 본 연구의 결과로 볼 때 RSV 감염시에도 단순 열성 경련이나 급성위장관 염 관련 경련처럼 장기적인 항 간질 치료를 필요로 하 지 않는 양성 경련의 발생 가능성이 있는 것으로 사료 된다. RSV 유행기에는 호흡기 감염으로 입원한 조기 영아들이 신경계 증상을 동반하는 경우 감별 진단에 서 RSV 감염을 꼭 포함시켜야 할 것으로 생각된다.

신경계 증상에 대하여 보호자가 불안해 할 수 있으므 로 이에 대한 정확한 인식을 갖도록 교육이 필요하다.

향후 RSV 감염과 신경계 증상의 연관성을 검증하 기 위해서 의식변화, 경련 등의 신경계 증상을 나타 내는 환아에서 RSV 감염 유무를 조사하고 RSV 감 염시 신경계 합병증이 발생하는 위험 인자 및 병태 생리에 대한 연구가 필요할 것으로 사료된다.

요 약

목 적 : Respiratory syncytial virus(RSV)는 영

아 및 어린 소아에서 모세기관지염과 폐렴을 일으키 는 원인이며, 어린 소아의 가장 중요한 호흡기 병원 체이다. 주로 호흡기계 합병증이 대부분이지만 뇌병 증, 주로 경련과 관련될 수 있다. 저자들은 RSV 감염 과 관련된 신경계 합병증의 빈도와 임상 양상을 고찰 하였다.

방 법 : 2002년 11월부터 2007년 6월까지 한양대 학교병원에 입원한 환아들의 호흡기 분비물로 면역 형광법을 시행하여 RSV에 양성반응을 보인 환아 732명을 대상으로 이 환아들의 의무기록을 조사하여 신경계 합병증의 종류, 발생 연령, 성별, 임상증상, 경 련의 특징, 검사소견 등을 후향적으로 분석하였다.

결 과 : RSV 감염으로 입원한 환아 732명의 환아 중 52명(7.1%)에서 신경계 합병증이 발생하였다. 그 중 14명(1.9%)에서 경련을 보였고, 38명(5.2%)에서 의식 상태 변화가 나타났으며, 주로 기면 상태(dro- wsy, lethargy)를 보였다. 신경계 합병증이 발생한 환 아의 연령은 1개월에서 5세 사이(평균 16.4개월)이었 고, 남아가 30명, 여아가 22명이었다. 경련이 있었던 환아 14명 중에서 2명은 이전에 경련성 질환이 있었 고, 3명은 열성 경련 병력이 있었으며, 9명은 경련이 처음 발생하였다. 이들의 연령은 1개월에서 4세 사이 (평균 18.4개월)였고, 남아가 8명, 여아가 6명 이었으 며, 경련의 양상은 14명 모두 전신 강직 간대 발작 형 태였고, 경련 지속 시간은 30초에서 15분 사이(평균 4.4분)였다. 8명에서 시행한 뇌파검사, 6명에서 시행 한 요추 천자, 8명에서 시행한 뇌 컴퓨터 단층 촬영 모두 정상이었다. 52명 모두 재발 혹은 신경학적 장애 는 발견되지 않았다.

결 론 : 본 연구에서 RSV 감염과 동반된 경련의 발생 빈도는 1.9%로 조사되었다. 이러한 빈도는 매년 RSV에 감염되는 환아들의 규모를 감안하면 중요한 수치라고 생각되며, RSV 감염시에도 단순 열성 경련 이나 급성 위장관염에 동반된 경련처럼 장기적인 항 간질 치료를 필요로 하지 않는 양성 경련의 발생 가 능성이 있는 것으로 사료된다.

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