Department of Pediatrics, College of Medicine, Seoul National University, Seoul, Korea

Vol. 16, No. 1, May, 2008

1)

서 론

늘어지는 영아 증후군은 출생시 또는 영아 시기 에 전신의 저 긴장을 보이는 질환으로 그 원인이 중 추성에서 말초 신경, 근육에 이르기까지 매우 다양 하여 특이 진단을 하는 것이 쉽지 않다. 최근 분자 유전학의 발달로 비 침습적인 혈액을 통한 유전자 검사만으로 진단할 수 있는 경우가 증가하고 있으므 로 진단을 위한 체계적인 접근이 중요하다. 이에 저 자는 늘어지는 영아 증후군 환자의 여러 가지 원인 질환을 살펴보고 진단을 위한 접근 방법을 제시하고 자 한다.

임상 평가

늘어지는 영 유아의 경우 특징적인 Frog leg posture, 관절의 과신전과 뚜렷한 근위약을 보이는

책임저자 : 채종희, 서울대학교 의과대학 소아과학교실 Tel : 02)2072-3622, Fax : 02)743-3455 E-mail : [email protected]

것이 특징이다. 이 경우 진단을 위한 첫번째 단계는 상기 증상이 중추 신경계 이상인지 말초 근신경계 이상인지를 감별하는 것에서 시작한다(Table 1).

보통 근위축, 섬유 속성 경축(fasciculation), 근육 건반사의 감소 및 소실 등은 말초 근신경계 이상을, 과다 반사 항진(hyper-reflexia), 경련, 지능 이상 및 뇌증 등은 중추 신경계 이상을 의심하게 하는 소 견이며 이러한 임상 소견에 신경 근전도 및 근육 효 소 수치(serum creatine kinase) 등의 검사 소견 및 임상 경과 등을 고려하여 진단에 접근하는 것이 일 반적이다. 그러나 영 유아 및 소아의 경우 발달 과정 에 있고 성인과 달리 검사 도중 협조가 이루어지지 않아 신경학적 검사 및 신경 근전도 검사 등에서 확 실한 이상을 알아내기 어려운 경우가 있을 수 있으 므로 환자에 대한 임상적 고려가 필요하다.

합리적인 진단적 접근에 있어 주산기 병력 청취 는 중요한 정보를 제공할 수 있다. 제태 기간중의 약 물 복용 병력이나 teratogen에 노출된 병력 등을 알 아보는 것이 중요하고 breech 자세 또는 태동의 저 하, 양수과다증 유무 및 산모의 질병력(특히 당뇨,

늘어지는 영아 증후군에서의 진단적 접근

서울대학교 의과대학 소아과학교실

채 종 희

= Abstr act =

Diagnostic Approach in Floppy Infants

Jong Hee Chae, M.D.

Department of Pediatrics, College of Medicine, Seoul National University, Seoul, Korea

Key Words : Floppy infant syndrome, Diagnosis

근긴장성 근이영양증, 근무력증 등)에 대한 자세한 병력 청취가 중요하다. 이와 함께 신경근질환의 가 족력, 출생 시 주산기 가사의 병력, APGAR 스코어 등도 반드시 알아보아야 한다. 동반된 기형 및 얼굴 기형 등에 대한 관찰도 중요한 정보를 제공할 수 있 다. 예를 들어 다운증후군 및 프레더 윌리 증후군의 경우 특이 얼굴 기형이 있으므로 이를 잘 관찰하여 의심함으로써 불필요한 검사를 줄일 수 있다.

일반적으로 늘어지는 영아 증후군의 원인 질환의 약 2/3를 중추신경계 원인이 차지하게 되므로 저긴 장을 보이는 영아에서 경련, 의식 수준의 저하, 무호 흡, 또는 인지 및 언어 발달의 지연 등이 동반될 경 우 중추신경계 원인임을 더 의심할 수 있다.

심부 건반사의 저하 또는 소실과 함께 뚜렷한 근 위약을 보이는 경우 말초 근신경계 이상을 더 의심 할 수 있으며 이 경우엔 울음 소리가 매우 약하고 젖을 빠는 힘이 약하며 자발적 움직임이 많이 감소

하는 경향을 보인다. 또한 고구개 및 얼굴이 길고 항 상 입을 벌리고 있는 등의 전형적인 근병증의 얼굴 을 보이는 경우 신경근질환을 더 의심할 수 있으며 이 경우 중추신경계 원인인 영아에 비해 눈이 더 초 롱초롱한 경향을 보인다.

그러나 제태 기간 중에도 움직임이 적고 심한 호 흡근 약화를 보이는 말초 신경 근질환의 경우 출생 시 주산기 가사 등에 노출될 위험이 높아 실제 임상 에서는 상기의 병력 청취 및 신체, 신경학적 검진만 으로 감별이 어려운 경우가 있을 수 있다. 또한 Paelizeus-Merzbach병 또는 어린 영유아에서 증상 이 시작되는 metachromatic leukodystrophy의 경 우와 같이 중추 신경계 및 말초 신경계를 모두 침범 하는 경우도 있어 그 감별이 어려울 수 있다.

Table 1. Possible Causes of Floppy Infant Syndrome Central disorders

Peripheral disorders

Chromosomal abnormalities

Inborn error of metabolism

Hypoxic ischemic encephalopathy

Congenital malformation of brain development Spinal cord disorders

Motor neuron Nerve

Neuromuscular junction

Muscle

Down syndrome Turner syndrome

PraderWilli syndrome(PWS) Aminoacidopathy

Hyperammonemia Lipid storage diseases Hypoglycemia

Neurodegenerative diseases Birth asphyxia

Perinatal trauma Cerebral palsy.

Lissencephaly

Syringomyelia Spinal hypoxia

Spinal muscular atrophy(SMA)

Peripheral neuropathy(e.g., Dererine-Sottas, CMT 1A, CMT 4E)

Congenital myasthenic syndrome Infantile botulism

Congenital myopathies(e.g., myotubular myopa- thy or nemaline myopathy)

Congenital muscular dystrophies

Metabolic myopathies(e.g., Pompe disease) Congenital myotonic dystrophies

검 사

그 다음 단계로는 상기 임상 평가에 근거하여 비 용-효과면에서 합리적인 검사를 하는 것이 중요하 다.

중추신경계 원인에 의한 늘어지는 영아증후군이 의심될 경우엔 일차적으로 세포 유전학 검사 및 뇌 영상 검사를 하고 필요한 경우 광범위한 대사 이상 질환에 관한 검사를 하도록 한다. 특징적인 얼굴 기 형이 동반된 경우, 특히 전반적으로 하얀 얼굴, 갈색 머리, 아몬드 모양의 눈, 잠복 고환 등의 특징과 함 께 신경학적 검진에서 심부 건반사가 정상인 경우엔 프레더 윌리 증후군을 의심할 수 있으며 methyla- tion specific allele PCR 방법을 이용한 유전자 검 사로 선별 검사를 시행하면 약 95%의 환자에서 유 전학적 진단이 가능하다. 그 다음으로 FISH를 시행 하면 그 유전학적 이상이 결실에 의한 것인지 uni- parental disomy 또는 점돌연변이 및 미세 돌연변 이에 의한 것인지 감별할 수 있다.

말초 신경 근질환이 의심되는 영유아의 경우엔 전통적인 근효소 검사(creatine kinase), 근전도 및 신경전도 검사, 근생검 등이 특이 진단에 도움이 된 다. 일반적으로 신경/근전도 검사의 경우 탈신경성 병변과 근병변을 감별하는데 유용하지만 생후 수주 미만의 어린 영아 에서는 신경 근전도 상의 소견과 실제 근병변의 차이가 있을 수 있어 이를 해석하는 데 주의를 두어야 한다. 특히 어린 영유아의 경우 신 경근전도가 정상이거나 근효소 수치가 정상인 경우 에도 임상적으로 강력히 의심될 경우엔 근생검을 하 는 것이 특이 진단에 중요하다. Central core 병, Nemaline 근병증, congenital fiber type dispro- portion 및 myotubular myopathy 등과 같은 선천 성 근병증의 경우 어린 영아에서는 근전도 소견상 이상을 보이지 않는 경우도 있고 진단을 위한 유전 자 검사가 유용하지 않으므로 의심될 경우엔 반드시 근생검을 시행하는 것이 중요하다.

어린 영유아 시기에 늘어지는 영아 증후군의 중요 한 말초성 원인으로 선천성 근이양증을 의심해야 한

다. 선천성 근이영양증의 경우 임상적, 유전적으로 매우 다양한 질환군으로 일반적으로는 출생 시부터 심한 저긴장증을 보이고 조기에 근위부 관절의 구축 이 나타나며 근효소 수치가 중등도로 상승하면서 병 리학적으로 근이영양증의 소견을 보인다. 선천성 근 이영양증의 경우 지능 저하 및 뇌 기형 등을 동반하 지 않는 전통적 선천성 근이영양증(nonsyndromic CMD)과 지능저하를 동반하는 군으로 크게 2가지로 분류하며 이 중 nonsyndromic CMD의 경우 다시 Merosin이라는 extracellular matrix 단백 유무에 따라 Merosin 양성과 Merosin 음성형 CMD로 분류 하게 된다. 이 중 특히 merosin 음성형 선천성 근이 영양증은 동양에서는 매우 드물고 정상 지능에도 불 구하고 뇌영상에서 특이적으로 백질이영양증의 소견 을 보이므로 의심될 경우 뇌영상을 하는 것이 진단 에 도움이 된다. Merosin 양성형 근이영양증의 경우 매우 다양한 임상 중증도를 보이는데 이 중 Ullrich 병의 경우 특이적으로 근위부 관절은 구축을 보이는 반면 원위부 관절의 과신전을 보이며 Collage VI 의 결핍이 그 원인으로 알려져 있다. Syndromic CMD 의 경우 뇌의 기형과 눈 기형 등이 동반되는 Fuku- yama 병, Walker-Warburg 증후군, Muscleeye- brain 병 등이 속하며 심한 지능지체를 보이고 Fu- kutin, POMT1, POMGnT1, FKRP 등의 여러 가지 원인 유전자의 관련성이 알려져 있다.

최근 들어 분자 유전학의 발전에 힘입어 과거와는 달리 간단한 유전자 검사만으로 진단될 수 있는 신 경근질환이 증가하고 있다. 척수성 근위축증(Spinal muscular atropy, SMA) 의 경우 늘어지는 영아 증 후군 중 말초성 원인의 대표적인 신경 근질환으로 염색체 5번의 SMN1 유전자의 이상에 의하며, 임상 적으로 혀의 연축과 심한 저긴장 및 근위약을 보이 므로, 의심되는 경우엔 SMN1 유전자 검사를 통해 약 95%의 환자를 간단히 진단할 수 있다. 환자가 역 삼각형 모양의 입술모양과 안면근 위약을 보이고 출 생 시부터 관절의 구축을 보이면서 Talipes와 같은 족부 변형이 있고 심한 호흡근 위약과 함께 횡경막 근위약의 소견이 있을 경우 선천성 근긴장성 근이영 양증(congenital myotonic dystrophy)을 의심할 수

있다. 임상적으로 의심될 경우엔 엄마의 얼굴 모습, 특히 눈을 꼭 감지 못하는 증상과 손을 쥐게 했을 때 근 이완시 어려움을 보이는 증상(grip myotonia) 등 을 관찰하는 것이 진단에 도움을 줄 수 있다. 이 경 우에도 역시 DM1 유전자 검사를 통해 CTG 반복수 를 검사함으로써 불필요한 침습적 검사 없이 간단히 진단할 수 있다.

그 밖의 말초성 원인으로 다양한 유전성 감각 운 동 신경병증 및 일과성 신생아 근무력증 또는 선천 성 근무력증후군과 같은 신경 근 접합부 이상 질환 도 감별해야 하며 Cytochrome C oxidase 결핍 등 과 관련된 mitochondria 근병증이나 어린 영유아에

서 시작되는 Glycogen storage disease 제 2형 (Pompe병) 등과 같은 대사성 근병증도 그 감별질환 에 포함되어야 한다.

체계적 진단 접근

위에서 언급한 바와 같이 분자유전학의 발전에 힘입어 그 진단체계도 변화하고 있다. 따라서 정확 한 병력 청취 및 임상 진찰 소견 등에 근거하여 중 추성 원인 및 말초성 원인을 감별하고 그에 적합한 합리적인 진단 접근을 하는 것이 중요하다(Fig 1).

특히 신경근질환의 유전자 검사 등과 관련된 web

Fig. 1. Proposed algorithm for the diagnosis of floppy infant syndrome.

등이 있어 합리적인 유전자 검사의 정보를 제공해 주기도 한다(http//:geneclinics.org).

결 론

늘어지는 영유아 증후군의 경우 성인에 비해 비 특이적인 임상 양상으로 나타나는 경우가 많고 검사 소견의 해석에 있어서도 고려해야 할 사항이 많다.

최근 십 여 년간 분자 생물학 기술의 눈부신 발전으 로, 지금까지 임상소견 및 근전도 등의 전통적 방법 통해 진단해 오던 많은 근질환들에서 유전적, 생물 학적 원인이 밝혀지게 됨으로써 분자 유전학적 방법 들을 이용한 확진이 가능하게 되었다. 그러나 유전 자 분석을 통해 확진이 안 된 경우, 빠른 전기 생리 학적 진단이 요구되는 상황 또는 유전적, 생화학적, 면역 조직 화학 검사를 시행하는데 있어 그 범위를 좁혀서 경제적 효율성을 높여야 할 경우엔 여전히 근전도 및 임상 소견 등이 그 역할을 담당하므로 소 홀히 할 수 없는 부분이라고 하겠다. 따라서 여러 가 지 임상 소견을 바탕으로 적절하고 효율적인 최신

검사를 선택하여 단계적으로 접근하는 것이 진단에 있어 가장 중요하며 정확한 진단을 바탕으로 한 질 병의 병태 생리를 이해함으로써 효율적인 치료에 한 걸음 나아갈 수 있을 것으로 생각된다.

References

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