Department of Pediatrics, College of Medicine, Yeungnam University, Daegu, Korea

Vol. 15, No. 2, November, 2007

1)

서 론

PEHO 증후군(progressive encephalopathy with edema, hypsarrhythmia and optic atrophy)은 초 기 영아기에 관찰되는 근 긴장 저하, 정신운동발달 의 지연 혹은 퇴행, 시신경위축(optic atrophy)으로 인한 시력소실, 특히 소뇌에서 저명한 진행성 뇌 위 축, 고부정뇌파(hypsarrhythmia)와 영아 연축과 같 은 간질 발작이 나타나며 그 외 피하부종, 소두증, 경한 기형 등을 보이는 증후군을 말한다¹⁾. 이 질환 은 아주 드문 퇴행성 신경질환으로 상염색체 열성 으로 유전된다고 알려져 있다. 위에 서술한 독특한 임상적인 특징을 가진 14례의 핀란드 소아들 증례 를 정리하여 1991년, Salonen 등²⁾이 PEHO 증후군

책임저자 : 문한구, 영남대학교 의과대학 소아과학교실 Tel : 053-620-3533, Fax: 053-629-2252 E-mail : hkmoon@ medical.yeungnam.ac.kr

이라고 명명하고 처음 보고하였다. 그러나 Somer¹⁾ 의 진단적 기준 설정(Table 1) 후, 기준에 정확하게 부합되는 PEHO 증후군은 핀란드에서는 1990년대 말까지 21증례가 발표된 것으로 정리되었다³⁾. PEHO 증후군의 특징적인 소견을 가진 증례들이 비록 증 례 수가 많지는 않으나 핀란드 외의 지역 즉, 일본

4), 북미⁵⁾, 헝가리⁶⁾, 터키⁷⁾, 네델란드⁸⁾, 스페인⁹⁾, 호 주¹⁰⁾, 스위스^{11, 12)} 등에서 소수 보고되었으나 우리나 라에서는 아직 보고된 바가 없다.

저자는 24개월 된 여아로서 임상적으로 PEHO 증후군에 부합되는 1례를 경험하였기에 보고하는 바이다.

증 례

환 아 : 여아, 24개월

주 소 : 전반적인 중증의 발달 지연

PEHO 증후군 1례

영남대학교 의과대학 소아과학교실

문 한 구

= Abstr act =

A Case of PEHO Syndrome

Han Ku Moon, M.D.

Department of Pediatrics, College of Medicine, Yeungnam University, Daegu, Korea

Progressive encephalopathy with edema, hypsarrhythmia, and optic atrophy(PEHO) syndrome was first described in 1991 by Salonen. It is a rare, autosomal recessive, and severe neurodegenerative disease with onset in early infancy and guarded prognosis. The distinct clinical criteria for the PEHO syndrome are infantile hypotonia, convulsion, early arrest of mental development, poor or absent visual fixation with optic atrophy by 2 years of age and progressive brain atrophy, particularly of the cerebellum and the brainstem.

Most of reported patients with PEHO syndrome are Finnish, and only very few patients in other countries including Japan, Canada and Netherlands have been described. I report a Korean girl with the distinct clinical features of PEHO syndrome and this child is the first Korean patient reported.

Key Word : PEHO syndrome

출생력 : 두 자매 중 둘째로 만삭, 질식 분만으로 출생하였으며 체중은 2,930 g(25 백분위수), 신장은 47 cm, 두위는 32 cm로 10 백분위수에 해당하였고 주산기에 특별한 문제는 없었다.

가족력 : 환아의 언니는 정상으로 성장발달하고 있으며 그 외 가족에서 환아와 유사한 신경학적 이 상을 보이는 경우는 없었다.

현병력 : 부모의 기억에 의하면 출생 후 특별한 이상을 발견하지 못하였다고 하나 몸통을 바로 세 우기 힘든 근 긴장 저하가 있었다고 한다. 생후 수 개월동안 웃기도 하고 옹알이도 하였지만 사람을 보고 웃는지는 불명확했다고 하였고, 4-5개월령에 목 가누기를, 8개월령에 한쪽으로 그리고 12개월 연령에서 양쪽으로 뒤집고 앉기를 할 수 있었다. 10 개월 연령에도 남과 눈을 맞추지 못하고 기지 못하 는 현저한 정신운동발달 지연을 보여 모 종합병원 에서 진료를 받았으며 당시 뇌 자기공명 영상과 염 색체 검사는 정상이었으며, 재활치료를 권고받았다.

생후 12개월과 13개월에 '사물을 인지하지 못한다,

물건을 잡지 못한다, 물건을 보지 않는다'고 하여 시신경 위축이라는 진단을 받았으며 소아청소년과 에서 시행된 뇌파 검사에서는 우측 측두정후두엽과 좌측 측두엽 부위에서 극파가 관찰되었다고 하나 임상적인 발작은 관찰되지 않았다. 임상적인 발작이 없었음에도 인지의 호전을 기대하여 항경련제인 발 프로익산을 투여 받았으며 경도의 발달이 이루어졌 다고 한다.

생후 24개월에 본원 소아신경클리닉으로 이송되 었으며 활력 징후는 심박 수 112/분, 호흡 수 24/

분, 혈압은 95/65 mmHg였고, 체중 10.8 kg, 신장 은 81.5 cm로 3-10 백분위 수에 해당하였으나 두 위는 44.3 cm로 3 백분위수 미만에 속했다. 흉부, 복부, 사지 등에서 이상 소견은 없었으며 외형적으 로 이형 소견이나, 안면이나 사지의 부종도 관찰되 지 않았다. 발달의 평가에서 앉혀놓으면 앉아있고 세우면 붙잡고 서 있을 수 있었으며 언어는 '엄마' 소리만 가능한 정도였다. 사회성 발달은 남과 눈을 맞추는 행동이나 소통의 행동이 보이지 않는 현저

Table 1. Clinical Criteria for PEHO Syndrome¹⁾ Necessary criteria

Infantile, usually neonatal hypotonia

Convulsive disorder manifesting with myoclonic jerking and infantile spasms

Profound psychomotor retardation with severe hypotonia; absence of motor milestones and speech Absence or early loss of visual fixation with atrophy of optic discs by 2 years of age; normal electro-

retinogram, extinguished visual evoked potentials

Progressive brain atrophy in neuroimaging studies, particularly in the cerebellum and brainstem; milder supratentorial atrophy

Supportive criteria

Subtle dysmorphic features with narrow forehead, epicanthic folds, short nose, open mouth, receding chin, and tapering fingers

Oedema of face and limbs, especially in early childhood Brisk tendon reflexes in early childhood

Abnormal brainstem auditory evoked potentials Slow nerve conduction velocities in late childhood Dysmyelination in magnetic resonance imaging Features that argue against the PEHO syndrome

Microcephaly at birth

Abnormal gyral formation in neuroradiological studies Predominating spasticity in infancy

Reappearance of visual contact after cessation of infantile spasms Hepato/splenomegaly or storage disorder in histological studies

한 지연을 보였다. 안과에서 시행한 안저 검사에서 시신경 위축이 재확인되었으며 그 외 뇌신경, 운동, 감각, 소뇌 기능은 정상이었고 심부 건반사도 정상 이었으며 바빈스키 징후는 관찰되지 않았다.

혈액 검사 : 첫 진료 시 시행된 혈액 검사에서 백 혈구, 혈색소, 혈소판, 전해질, 칼슘, 인, 요산, 혈당, BUN, creatinine은 정상이었고, 경도의 AST(55 U/L) 상승이 있었으며 발프로익 산의 최고 혈중 농 도는 94 µg/mL였다. Tandem mass screening 검 사는 음성이었다. 생후 26개월에 구토와 심한 근 긴 장 저하의 증상이 나타났으며 이 당시 혈액 검사에 서 NH3 55 µmol/L, AST/ALT 58/19 U/L, TSH

11.2 mIU/L, Free T4 1.8 ng/dL, lactic acid 13.8 mg/dL, pyruvic acid 0.6 mg/dL이었다.

신경생리 검사 : 27개월령에 시행한 뇌파는 우측 뇌반구 특히 후두엽에서 우세한 변형 고부정뇌파가 관찰되었으며 일년 후 추적 검사에서 우측 후측두 부의 다발성 극파와 별도의 좌 후두부의 극파가 관 찰되었다.

30개월령에 시행한 시각 유발전위에서 빛에 대한 대뇌의 반응은 비정상적으로 미약했으며 신경 전달 검사에서 사지의 운동 신경 전달 속도가 지연되어 있었으나 뇌간 유발전위, 근전도는 정상 소견을 보 였다. 성장 장애의 평가를 위한 골연령 측정은 연령 Fig. 1. T1 weighted coronal and midsagittal views of brain MRI at the

age of 12(A, C) and 27(B, D) months. (A, C) Cerebellar hemisphere and vermis are normal in shape. No cerebellar hemispheric and vermian atro- phy and corpus callosum is unremarkable. (B, D) Marked cerebellar atro- phy and enlarged hemispheric cerebellar fissure. Vermis with prominent fissures and shrunken folia. Enlarged 4th ventricle. Brainstem atrophy, cortical atrophy, optic atrophy, callosal changes or delayed myelination are not found in this MRI imaging.

에 일치하는 성장을 나타내었다.

뇌 자기공명 검사 : 생후 12개월경 타 병원에서 시행된 뇌 자기공명 영상에서 대뇌 및 소뇌와 뇌량 등에서 위축이나 이상 소견은 없었다(Fig. 1A, C).

생후 27개월에 추적 검사한 뇌 자기공명 영상에서 소뇌의 현저한 위축으로 소뇌 반구 틈새(fissure)가 뚜렷하게 보이며 충부(vermis) 회(folia)의 위축, 제 4뇌실의 확장이 관찰되었다(Fig. 1B, D). 그러나 대 뇌 피질, 뇌량 등의 이상은 관찰되지 않았다.

치료 및 경과 : 4세 경 멍한 상태의 복합부분발 작, 전신 강직, 청색증을 보이는 짧은 발작이 나타 나기 시작하였으며 이 후 수면 중 눈을 뜬 다음 전 신 강직과 청색증의 발작이 수분 혹은 30분 이상 지속되는 지속성 경련의 형태로 짧게는 한달, 길게 는 9개월 간격으로 발생하였다. 당시 뇌파에는 우측 측후두부의 지속적인 극파, 다발성 극파가 관찰되었 다. 항경련제는 발프로익산 외 lamotrigine, topira- mate 등이 추가되었으나 발작은 간헐적으로 관찰 되고 있다. 6세 연령에서 체중 13.5 kg, 신장 95.9 cm, 두위 45.5 cm로 모두 3 백분위수 미만으로 기 존의 소두증 및 성장 장애를 관찰할 수 있었다. 그 러나 일반적인 건강 상태는 양호하며 발달은 스스 로 앉기가 가능하나 잡고 서기는 되지 않고, 간단한 말을 알아듣는 듯 하고, 옹알이와 무의미한 엄마 소 리를 하며 소리가 나는 곳을 쳐다보는 반응이 관찰 되고 웃기도 가능한 정도가 되었다. 현재 7세 5개월 의 연령으로 항경련제의 투여 및 발달 과정을 추적 관찰하고 있다.

고 찰

PEHO 증후군은 1991년, 핀란드의 Salonen 등²⁾ 이 조기 발병하는 진행성의 뇌증과 부종(progres- sive encephalopathy with edema), 고부정뇌파, 시 신경위축과 심한 근긴장 저하, 경련, 중증 정신지체, 심부 건반사의 증가를 나타내는 핀란드 소아 14증 례를 보고하면서 대표적인 임상 소견의 첫 글자를 따서 PEHO 증후군으로 명명하여 점차 알려지게 되었다.

이 질환은 상염색체 열성 유전 방식으로 유전하 는 퇴행성 신경질환으로 알려져 있으나 그 정확한 발병 기전은 아직 밝혀지지 않았으며 현재도 진단 에 특이성을 가진 생화학적 지표나 특이 유전자의 이상 등은 발견되지 않았다. 그러나 Riikonen 등¹³⁾ 은 PEHO 증후군 소아의 뇌척수액에서 소뇌 신경 세포의 생존을 증진시키는 insulin-like growth factor(IGF-1)가 감소되어 있다는 것을 관찰하여 이 질환의 발생이 IGF-1의 감소와 연관이 있다고 주장하였으며, Vanhatalo와 Riikonen¹⁴⁾은 PEHO 증후군과 PEHO 유사(PEHO-like) 증후군 환아의 뇌척수액에서 산화질소(nitric oxide)의 대사물질인 아질산염/차아질산(nitrate/nitrite)이 현저하게 증가 된 것을 관찰하고 이것이 신경계 퇴행과 특히 경련 활동과 연관이 있을 것으로 추정하였다. 이 같은 사 실은 발생 기전에서 IGF-1과 산화질소의 역할에 대한 연구가 계속되어야 함을 시사한다.

PEHO 증후군의 신경 병리학적 소견으로 Haltia 와 Somer¹⁵⁾는 육안적으로 대뇌 위축과 현저한 소 뇌 위축을 보고하였다. 현미경학적으로 핵심적인 변 화는 소뇌와 시신경에서 잘 나타나며, 특히 소뇌의 내 과립세포층(inner granular layer)에 심한 신경 세포의 소실이 관찰되었고 그 외 Purkinje 세포의 이상, 소뇌의 분자층(molecular layer)이 얇아진 소 견도 관찰하였다.

PEHO 증후군은 특이성을 가진 생화학적 지표나 유전자 이상이 밝혀지지 않았으므로 임상적인 진단 기준에 의하여 진단한다. 이 질환의 주된 증상은 영 아기 특히, 신생아기에 관찰되는 근긴장 저하, 고부 정뇌파와 영아 연축과 같은 간질 발작, 심한 정도의 인지, 운동, 사회성 등 발달의 정지, 생후 수개월 내 타인과의 눈 맞춤 저하, 혹은 소실과 2세 이전에 시 신경의 위축 발생, 특히 소뇌와 뇌간을 중심으로 나 타나는 진행성의 뇌 위축 등이다^{1, 3)}. 시선을 고정시 킬 수 있는 능력은 출생 시부터 나타나지 않거나 어느 정도 시선을 고정할 수 있었다 하더라도 수개 월내에 소실된다¹⁾. 보조적인 진단 기준으로는 특히 초기 소아기에 사지와 얼굴의 피하 부종, 생후 12개 월 이전에 소두증 발생, 이형 증상(좁은 이마, 내안

각췌피, 짧은 코, 벌린 입, 작은 턱, 안면 중앙부의 저형성증, 외이 하부의 돌출, 점차 가늘어지는 손가 락)이 있다. 출생 시 두위는 정상 범위에 해당하지 만 첫 일 년 안에 정상아의 두위에 비교하여 2 표 준편차 이상으로 벌어지는 소두증이 나타난다¹⁾.

PEHO 유사 증후군은 임상적인 소견은 PEHO 증후군과 부합되지만 시신경 위축이나 소뇌위축과 같은 신경방사선학적 이상 소견을 동반하지 않은 경우를 말한다¹⁾.

본 증례는 진단에 필요한 다섯 가지의 주된 소견 을 보이고 있으므로 PEHO 증후군의 진단에는 어 려움이 없다고 생각된다. 다만 본원에서의 평가가 생후 24개월이 지난 상황에서 이루어졌으므로 출생 후 24개월간 현저하게 나타날 수 있는 근긴장 저하 와 전형적인 고부정뇌파 소견은 시기적인 문제로 저자가 직접 확인할 수는 없었다는 어려움이 있었 다. 본 증례는 일본⁴⁾과 북미⁵⁾에서의 증례와 마찬가 지로 보조적인 소견으로 관찰되는 사지나 얼굴의 부종은 발견할 수 없었으나 본원으로 이송 전 24개 월간 일시적인 부종이 있었으나 부모가 인지하지 못했을 가능성을 배제할 수 없다. 이형 증상은 관찰 되지 않았다.

Somer와 Sainio¹⁶⁾는 모든 증례에서 3-11개월 연 령에 영아 연축이 발생하였으며, 영아 연축의 발병 시기 이전에도 깜작 놀람이나 사지의 강직과 같은 발작이 출현할 수 있다고 했다. 영아 연축의 발현 이전에도 뇌파에서 국소성 혹은 전신성의 간질파, 혹은 비정상적인 배경파를 관찰할 수 있다. 영아 연 축은 ACTH 및 그 외의 항경련제에 잘 반응하지 않으며 영아 연축이 소실된 후에도 레녹스 가스토 우 증후군에서 관찰되는 발작처럼 결신 발작, 사지 의 떨림, 강직 발작, 무호흡 등의 양상으로 잦은 발 작이 지속된다. 영아 연축에서 관찰되는 전형적인 고부정뇌파의 소실 후에는 레녹스 가스토우 증후군 에서 나타나는 전형적인 느린 예서파복합의 소견을 보이거나 비정상적인 배경파에 전반적인 혹은 미만 성의 발작적인 서파가 출현한다. 그러나 PEHO 증 후군에 특이성을 지닌 뇌파의 소견은 관찰할 수 없 었다고 하였다. 본 증례는 간질 발작의 출현이 상당

히 지연되어 나타난 점이 타 증례와 다른 점이다.

그러나 영아기의 영아 연축 증상이 애매했거나, 세 심하게 관찰되지 못하여 간과되었을 가능성도 있다.

뇌파 외 신경생리 검사에서는 시각 전위유발, 뇌간 혹은 체성감각유발전위 검사의 이상과 운동신경의 신경전달속도의 저하가 흔히 관찰된다.

영상 소견으로 가장 대표적인 것은 진행성의 뇌 위축 특히 소뇌, 뇌간과 같은 천막하 뇌 위축이다

17). 그러나 영아기에는 이러한 소견이 없거나 현저 하지 않으며 연령이 많아질수록 천막하 뇌 위축의 소견이 뚜렷해지고 천막상 뇌 위축도 나타나기 시 작하므로¹²⁾ 뇌 위축을 진단 기준으로 포함할 때는 환아의 연령을 고려해야 한다. 실제로 본 증례 역시 2세 이후에 시행된 뇌 자기공명영상의 추적이 없었 다면 진단이 더욱 지연되었을 것으로 생각된다. 천 막하 뇌 위축 외 소견으로 뇌량의 형성부전^{11, 12)}, 수 초화 지연¹⁷⁾, 백질 내 T2 강조영상에서의 신호강도 증가¹⁷⁾가 관찰되기도 한다.

감별진단은 비진행성의 소뇌 기형인 Dandy Walker 증후군, Joubert 기형, Norman 증후군 등 이 있으나 임상적인 특징이나 영상학적으로 쉽게 구분이 된다. 올리브교소뇌위축(olivopontocerebellar atrophy)은 시신경 위축은 관찰되지 않으며 주된 뇌 병변의 특징으로 감별이 가능하다. CDG(carbo- hydrate-deficient glycoprotein) 증후군은 신생아 기에 발현되는 중증 뇌증, 근긴장 저하, 발달의 퇴 행, 소뇌의 위축 등이 나타나 PEHO 증후군과 감별 이 필요하나 CDG 증후군의 경우 다발성 장기의 이 상으로 신장, 간, 심근이상이 흔히 나타나고 망막색 소변성, 뒤집어 진 젖꼭지 등의 독특한 증상과 혈청 transferrin의 isoform에서의 이상으로 진단이 가능 하다(OMIM 212065).

예후는 정신운동 발달학적으로 그리고 신경학적 으로 아주 불량하다^{5, 11)}. 본 증례 역시 7세 이상의 연령까지 추적중인데 항경련제의 투여에도 불구하 고 간헐적인 간질 발작은 지속되며 인지, 언어, 운 동 발달 면에서는 거의 호전을 보이지 않고 있다.

PEHO 증후군은 임상적인 소견에 의한 진단이 중요하다. 따라서 진료 시 PEHO 증후군에 대한 인

지를 하지 못하면 진단이 늦어질 가능성이 크다. 이 질환은 상염색체 열성 방식으로 유전하므로 환아의 형제에서 재발의 위험이 있으므로 확진 후 다음 임 신에서의 재발을 예방하기 위한 유전 상담이 필요 하다. 그러므로 영아 연축, 시신경 위축, 소뇌 위축, 심한 근긴장 저하와 발달의 정지 혹은 퇴행을 보이 는 소아에서는 PEHO 증후군을 감별할 질환의 목 록에 포함시켜야 될 것으로 생각된다. 또한 많은 증 례를 진단하여 확진이 가능한 관련된 유전자 이상 이나 생화학적 지표들에 대한 연구가 이루어져야 할 것으로 생각된다.

요 약

PEHO 증후군은 초기 영아기에 관찰되는 근 긴 장 저하, 정신운동발달의 지연 혹은 퇴행, 시신경위 축으로 인한 시력소실, 특히 소뇌에서 저명한 진행 성 뇌 위축, 고부정뇌파와 영아 연축과 같은 간질 발작이 나타나는 아주 드문 퇴행성 신경질환으로 상염색체 열성으로 유전된다고 알려져 있다. 1991 년, 핀란드 소아들 증례를 시작으로 주로 핀란드에 서 보고되었으며 드물게 핀란드 아닌 국가에서도 보고되어 왔다. 저자는 24개월된 여아로서 시신경 위축, 소뇌 위축, 간질 발작, 발달의 퇴행 등 PEHO 증후군에 부합되는 1례를 경험하였기에 보고하는 바이다.

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