간염이란 간 세포 조직에 염증이 생기는 질환을 뜻하 며, 원인 중 하나가 바이러스에 의한 것이다. 한국인에 서 가장 흔한 감염은 B형 간염 바이러스(hepatitis B virus : HBV)가 원인이 되는 B형 간염이며 C형 간염 바 이러스(hepatitis C virus : HCV)로 인한 C형 간염도 많이 발생한다. 바이러스에 의한 간염에 대한 대책은 간 염을 일으키는 바이러스의 전염 환경을 개선하는 것이 가장 효과적인 방법이며, 그 다음으로는 백신에 의한 예 방이고, 감염 후에는 항바이러스제를 사용한 치료이다.1) 그러나 C형 간염은 아직 백신이 없으며, B형 간염 백신 은 국가필수예방접종 항목으로 분류되어 있다.
1. B형 간염 치료제
B형 간염의 치료를 위해 interferon과 경구 항바이러 스제로 NUCs(nucleos(t)ide analogues)를 사용한다.
NUCs는 크게 nucleoside 유사체인 cyclopentane 계 열(entecavir), L-nucleoside 유사계열(lamivudine, telbivudine, clevudine)과 nucleotide 유사체인 acyclic phosphonate 계열(adefovir, tenofovir)으로 분류된다. 이 항바이러스제들은 hepatitis B virus(HBV)가 핵 내로 integration 하기 때문에 세포 내 바이러스가 cDNA, cccDNA로 남아 있어, 바이러스 를 완전히 박멸하기보다는 그 증식을 억제하는 약물이
라는 제한점이 있다.
1) Interferon
Interferon α는 1970년대 이후 만성 B형 간염의 치료제에 효능이 입증된 최초의 약제로 항바이러스 효과, 항증식 효과 및 면역 조절기능이 있는 약제이 다. 그러나 interferon α는 peginterferon보다 효과 가 떨어지고, 주 3회 주사해야 하는 불편함으로 인해 peginterferon으로 대체되었다. Peginter- feron(Peg IFN) α는 기존의 interferon α에 poly- ethylene glycol (PEG) 분자가 결합된 것으로 반감 기가 길어져 투여 횟수가 주 1회로 줄고, 사용이 수월 하며 치료효과 또한 interferon α에 비해 높아졌다.2)
Interferon 치료의 장점은 치료기간이 정해져 있 고, 치료 종료 이후에도 바이러스 반응 유지가 경구 용 항바이러스제보다 상대적으로 오랫동안 유지가 된다는 점이다. 하지만 모든 환자에서 Peg IFN가 성 공적으로 반응하는 것은 아니며 치료시점에 바이러 스 농도가 낮고(HBV-DNA PCR 107 IU/ml), 혈청 ALT 수치가 높고, 젊은 사람에서 반응이 좋은 것으 로 알려져 있다.
가장 많이 사용되는 약제로는 peginterferon α- 2a(Pegasys�)가 있으며, 180 ㎍를 주 1회 투여하며, 48주 동안 피하 주사한다. 다른 제제로 interferon
학술강좌
간염치료제의 현황과 미래
최은영 울산대학교병원 약제팀
α-2b(Intron A multidose pen�)이 있으나, 격일로 피하 주사하고, Peg IFN 보다 치료효과가 낮아 현재 는 잘 사용하지 않는다. 이상반응으로는 독감유사증 상(flu-like symptoms)이 환자의 약 37% 이상 정 도에서 발생하는데, 적절한 해열진통제 투여로 증상 을 완화시킬 수 있으며, 대부분 치료 4주나 6주 후에 는 이러한 증상이 약화된다.
2) NUCs (Nucleoside/ nucleotide analogues) Nucleoside/nucleotides(NUCs) 유사체로 HBV reverse transcriptase를 억제하는 lamivudine이 개발되어 사용해왔으나, adefovir dipivoxil, ente- cavir, tenofovir, telbivudine의 새로운 항바이러 스제가 개발되었다. 이 항바이러스제들은 바이러스 자체에 직접 작용하여 바이러스의 번역과 증식을 억 제함으로 직접 작용하는 항바이러스제(direct act- ing antiviral, DAA)라고도 하며, 비교적 부작용이 적은 편이다. 그러나 한 가지 약제만을 장기간 사용 하게 되면 내성이 발현되므로 환자의 성별, HBeAg의 상태, HBV DNA, HBV 유전자형 또는 변형(variant) 과 감염기간을 고려하여 이들 항바이러스제를 단독 또는 Peg IFN과 복합제로 임상에서 사용하고 있다.
또한, 내성이 발생한 경우에는 nucleoside와 nucleotide 서로 간 교체하는 것이 도움이 되기도 한 다.
(1) Lamivudine(Zeffix�)
B형 간염 치료제로 처음 승인된 NUCs로 HBV의 reverse transcriptase를 억제한다. Lamivudine은 위 장관에서 흡수가 잘되고 반감기는 8시간이지만 세포 내 에서는 17~19시간으로 상당히 길어서 1일 1회 복용(100 mg/1정)이 가능하다. 이 약제는 임상적 또는 검사 결과 에서 발생하는 이상반응이 심하지 않다고 알려져 있지 만, 장기간 치료 시 HBV DNA polymerase의 YMDD motif에서 돌연변이가 발생한다. Methionine이 valine으로 또는 isoleucine으로 치환되며, 주로 YMDD motif의 204번 아미노산에서 치환이 나타난다.
매년 15~30% YMDD 돌연변이가 나타나며, 매년 발생 률은 증가하여 5년 치료 시 70%에 달하고 이로 인한 약 제 내성 때문에 현재는 1차 치료제에서 제외되었다. 하
지만 lamivudine은 interferon이 금기인 비대상성 만 성 B형 간염 환자에서 사용할 수 있으며, 간경변증 환자 에서는 비대상성 변화의 발생빈도를 감소시킨다.3)
(2) Adefovir(Hepsera�)
주로 간세포 내에서 diphosphate 형태로 HBV DNA polymerase와 결합하는 dATP와 경쟁함으로써 poly- merase 작용을 차단하여 바이러스 증식을 억제한다.
하루 10 mg 용량으로 투여하며, 처음 치료 환자에서 다 른 치료제에 비해 내성 발현이 적으나 항바이러스 효과 가 강하지 않아서, 타 약제 내성 발현 시 사용할 수 있는 치료제이며 다른 약제와의 병합치료에 효과적이다.
(3) Telbivudine(L-dT, Sebivo�)
HBV에는 특이적인 효과를 보이나, HIV 등 다른 인체 바이러스에는 항바이러스 효과가 없으며, lamivudine 과는 달리 두 번째 가닥의 HBV DNA를 특이하게 선택 적으로 억제한다. Lamivudine보다 항바이러스 효과가 강력하고, 안전성이 확보되어 임산부가 복용할 수 있는 약물(FDA pregnancy category B)이다. 하지만 lamivudine보다는 내성 발생률이 적으나 장기 치료 시 에는 내성 발생률이 높아져, 단기간의 치료가 계획된 경 우를 제외하고는 1차 치료제로 선호되지 않는다.
(4) Clevudine(L-FMAU, Levovir�)
국내에서 개발되어 2007년 출시된 NUCs로 HBV 증 식을 강력하게 억제하며, 투여 종료 후에도 억제력이 장 기간 유지되는 효과를 보인다. 하지만 lamivudine과 같 은 계열 항바이러스제로 약제 내성도 lamivudine과 유 사하게 발생하고, 18개월 이상 투여한 환자에서 근위부 하지 근력 저하가 특징인 근육병이 발생할 수 있는데, 이는 근육 내 미토콘드리아의 DNA 손상에 기인한 것으 로 알려졌다.
(5) Entecavir(Baraclude�)
NUCs 중 가장 강력한 항바이러스제로, HBV poly- merase의 시동(priming), pregenomic RNA로부터 HBV DNA 음성가닥으로의 reverse transcription, HBV DNA 양성가닥 합성의 세 단계에서 HBV 증식을 억제한다.3) 또한 처음 치료 환자에서는 장기간에 걸친
조직 소견의 호전 및 항바이러스 효과가 우수하며 내성 발현율도 낮다.
(6) Tenofovir(Viread�)
Tenofovir는 HIV/HBV가 동시 감염된 lamivudine 내성환자에게 HBV에 대해 우수한 치료효과를 나타내 고, adefovir와 유사한 구조와 비슷한 작용 구조를 가지 고 있으나, 신독성을 상당히 개선시킨 약제이다. Preg- nancy category B로 분류되어 임산부에게도 처방이 가능하다.
2. B형 간염과 특수 질환군
1) 중복 감염을 지닌 환자군
HBV/HCV 중복 감염이 있는 환자는 우선적으로 Peg IFN α-2a를 기본으로 하는 ribavirin 병합 요 법(P/R)을 시도한다. HBV/HIV 중복 감염이 있는 환 자의 경우, 환자의 HIV의 감염 상태가 당장 혹은 조 만간 치료를 요하는 상황이 아니라면 우선 만성 B형 간염에 대한 표준치료를 적용하되, 치료 약제의 선택 은 향후 HIV 증식 상태에 영향을 미치지 않는 약제 로(interferon, adefovir, telbivudine)를 선택한 다. 반대로 HIV와 HBV에 대한 동시 치료가 필요한 상황이라면 두 바이러스 모두에 효과가 있는 약제 (lamivudine, tenofovir, emtricitabine)를 치료에 포함시킨다.2)
2) 가임기 여성 환자
가임기 여성의 임신 전 만성 B형 간염 치료 약제 선 택에 있어서 Peg IFN은 치료 기간이 정해져 있다는 장점으로 인해 NUCs보다 더 선호된다. 그러나 IFN 는 기형을 유발할 수 있으므로 치료 기간 중 임신은 금기이며 임신 중인 여성에서도 사용되지 말아야 한 다(pregnancy category C). 임신 중 처음 치료를 시작할 때엔 임산부 투여 안정성 등급 B 약제인 tel- bivudine, tenofovir, 혹은 emtricitabine 중 하나 를 사용하도록 한다.
NUCs은 발생 단계에 있는 태아의 안전성 면에서 미토콘드리아 DNA 복제를 억제하여 미토콘드리아 독성을 일으킬 수 있기 때문에 특히 임신 초반기에
NUCs을 투약하지 않는 것이 현재로서 가장 안전하 다고 할 수 있겠으나, 임신 전 이미 NUCs를 투약 중 인 여성이 임신을 하게 되었을 때 약제 복용을 중단 할 것인지는 산모 개개인의 상태에 따라 개별화되어 야 한다.2)
3) 소아 청소년 환자
소아 청소년 초치료 약제로는 lamivudine 또는 IFN α, 16세 이상에서는 entecavir를 고려하고, lamivudine 치료 중 내성이 발생하면 lamivudine 에 adefovir를 추가한다.2)
3. C형 간염 치료제
HCV 유전자형에는 1, 2, 3, 4, 5, 6형이 알려져 있으 며 세계적으로 1, 2, 3형이 흔하고 4, 5, 6형은 일부 지 역에 국한되어 있다. 이 HCV 유전자형은 항바이러스 치료반응을 예측하는 주요인자로 C형 감염 치료에서 중 요한 치료 기준이 된다. 주로 1형의 경우 2, 3형에 비해 치료반응이 낮은 것이 잘 알려져 있으며, 안타깝게도 우 리나라에서 흔한 HCV 유전자형은 1b형과 2a형이다.
C형 감염 치료의 최종 목표는 HCV를 박멸하는 것으 로, 치료 종료 시점과 치료 종료 후 6개월에 HCV RNA 가 검출되지 않는 지속적 바이러스 반응(sustained virologic response, SVR)을 높이려 하고 있다. 우리나 라에서는 Peg INF-α와 ribavirin 병합요법(P/R)이 2013년 현재 만성 C형 간염 표준치료이다.4)
1) 유전자형 1형, 4형
P/R요법을 48주간 하는 것이 권장하며, 선택하는 Peg IFN의 종류에 따라 ribavirin의 투여 용량 이 달라진다. Peg IFN α-2a는 체중에 관계없이 180 μg 을 주 1회 피하 주사하고, ribavirin은 75 kg 이하이 면 1,000 mg(500 mg, 하루 2회), 75kg을 초과하면 1,200 mg(600 mg, 하루 2회)을 매일 경구 투여한 다. Peg IFN α-2b는 1.5 μg/kg로 주 1회 피하 주사 하고, ribavirin은 65 kg 미만은 800 mg(400 mg, 하루 2회), 65~85 kg은 1,000 mg(500 mg, 하루 2 회), 85~105 kg은 1,200 mg(600 mg, 하루 2회), 105 kg을 초과하면 1,400 mg(700 mg, 하루 2회)을
경구 투여한다.
이전에 치료한 경험이 있는 환자에서 재발했거나 치료 무반응인 경우에는 P/R 병합요법으로 재치료를 고려할 수 있으나, P/R 병합요법에 실패한 경우에는 같은 약제로 재치료하는 것은 권장되지 않는다.4)
2) 유전자 2형, 3형
P/R 요법으로 24주간 투여하고, 이 때 Peg IFN α-2a는 180 μg을, Peg IFN α-2b는 1.5 μg/kg을 주 1회 피하 주사한다. Ribavirin은 체중에 관계없이 800 mg을 매일 경구 투여한다. 재발 또는 치료 무반 응인 경우 P/R요법으로 재치료 할 수 있으나, 동일한 약제에 실패한 경우에는 권장하지 않는다.4)
4. C형 간염 치료제의 미래
C형 간염 치료제는 HCV life cycle과 HCV를 구성하 는 단백질의 구성 요소가 밝혀지면서 HCV translation 과 replication에 관여하는 단백질 합성과 효소를 억제
하는 항바이러스제가 계속 개발되고 있다(Fig. 1).5) Direct-acting antiviral(DAA)는 바이러스 생활사의 특정부위에 작용하는데 그 작용 부위에 따라 NS3/4A protease inhibitor(PI), NS5A 억제제, NS5B 중합효 소억제제 등이 있고, 현재 가장 유망한 약제는 PI이다.
숙주에 작용하는 약제(host-targeting antiviral agents)에는 cyclophylline A 억제제, miR-122 억제 제 등 다양한 약물들이 개발되고 있으며 기존의 표준치 료에 추가하여 3제 또는 4제 요법으로 치료하거나 Peg IFN α가 포함되지 않고 경구약제들만의 병합요법도 가 능할 것으로 예상된다.4)
1) Interferon
Albumin과 interferon α-2b를 결합시켜 Peg IFN보다 반감기를 증가시킨 albinterferon, 일정하 게 interferon α-2b를 방출되어 2주 간격으로 주사 가 가능한 제형인 locteron 등이 있으며, 기존 약제 에 비해 부작용이 적고 편리하다는 장점이 있으나 치 료 효과 면에서 기대에 미치지 못하는 것으로 밝혀지
Fig. 1 Life cycle of the hepatitis c virus (HCV) and targets of therapy
고 있다.
2) Targeting Treatment
HCV는 바이러스 효소(NS2/3와 NS3/4A pro- tease)와 세포 신호 펩티드분해효소에 의하여 10개 부분의 구조단백질 및 비구조단백질 부분으로 구성 되어 있는데, 바이러스 증식에는 비구조단백질인 NS3, NS4A, NS4B, NS5A와 NS5B 등이 관여한다.
NS3/4A serine protease는 촉매 반응물이 반응할 수 있는 활성 부위로 이루어져 있어서 telaprevir나 boceprevir 같은 1세대 약물뿐 아니라 2세대 약물들 인 asunaprevir, danoprevir, vaniprevir, simeprevir 등도 이 부위를 표적으로 개발 중에 있 다.6)
Telaprevir(Incivek�)의 사용이 가능한 지역에서 는 유전자형 1형에서의 치료제로 승인되어 750 mg 하루 3회의 용법으로 P/R 치료와 함께 사용될 수 있 다. 첫 12주 동안 P/R 및 telaprevir의 삼제 치료를 하다가 이후의 36주간은 P/R 치료를 시행할 수 있 다. Boceprevir(Victrelis�)는 2011년 유전자형 1형 에 대해 FDA 승인되었고, 첫 4주 동안 P/R 치료 후 나머지 44주 동안 P/R 및 boceprevir를 하루 3번 800 mg씩 복용하는 삼제 치료로 사용할 수 있다.
Simeprevir(Olysio�) 역시 유전자형 1형에 대해 승 인되었고, P/R 치료와 함께 삼제 치료로 사용한다.
NS5A 영역 Ⅰ은 RNA가 결합하는 아연 결합 부위 를 포함하고 있고, 영역 Ⅱ는 cyclophilin A과의 반 응을 통하여 RNA 결합을 촉진시키는 것으로 알려져 있으며, 영역 Ⅲ은 바이러스 생성을 조절하는 것으로 최근 밝혀졌다. NS5A inhibitors로서 daclatasvir 는 영역 Ⅰ을 표적으로 한 첫 번째 NS5A 억제제로 다양한 유전자형에서 강한 항바이러스 효과를 보여 주었고 임상 제1/2상 연구에서도 그 효과가 관찰되었 다. Daclatasvir은 asunaprevir(NS3/4A serine protease inhibitor)와 병합요법으로 interferon 없 이 경구 약제로만으로 HCV 증식을 억제하는 것으로 보고되고 있다.6)
NS5B 억제제 중, cyclophilin A 결합물질인 alisporivir는 가장 진행되어 연구된 host-target- ing agents로서, 이는 유전형 1형에서 4형까지 다양
하게 강한 항바이러스 효과를 보여주었다.6) NS5B RNA-dependent RNA polymerase inhibitors로 는 sofosbuvir(Sovaldi�)가 2013년 12월 FDA 승인 되었으며, 유전자형 1형(이전 IFN 치료를 받지 않은 경우)과 4형에서 interferon없이 사용 가능하며 ribavirin과 병용하여 400 mg씩 하루 한 번 복용한다.
참고문헌
1) Kim C.S. : Drugs for the Treatment of Viral Hepatitis. Yakhak Hoeji, 57(1), 43-54 (2013) 2) 대한간학회 : 만성B형간염 진료 가이드라인, 도서
출판 진기획, 서울, 45-96 (2011)
3) Heo J. : Anti-viral therapy, short & long term efficacy. The Korean Association for the Study of the Liver 제19차 추계학술대회, 서울, November 21 (2013)
4) 대한간학회 : C형간염 진료 가이드라인, 도서출판 진기획, 서울, 33-42 (2013)
5) Liang T.J., Ghany M.G. : Current and Future Therapies for Hepatitis C Virus Infection. N Engl J Med, 368(20), 1907-1917 (2013)
6) Chung W.J. : New Paradigm for Treatment of Chronic Hepatitis C Virus Infection. Korean J Gastroenterol, 62(1), 78-81 (2013)
【제 31권 1호 정답】
1. D) 2. E) 3. D) 4. B) 5. A) 문 제
1. 다음 HBV NUCs 중 화학 구조상 동일 계열이 아닌 것은?
A) Entecavir B) Lamivudine C) Tenofovir D) Telbivudine
2. HBV와 HIV에 대해 동시 치료가 필요한 환자에게 사용할 수 있는 약제는?
A) Entecavir B) Tenofovir C) Interferon D) Telbivudine
3. 다음 중 HBV 치료 기간 중의 임신이나 임신 중인 여성에서 사용이 금지되어 있는 약제는(pregnancy category C)?
A) Peginteferon α-2a B) Tenofovir C) Telbivudine D) Clevudine
4. 만성 C형 간염 유전자 2,3형의 치료는 peginterferon과 ribavirin의 병합 요법을 표준치료로 한다. 다음 중 ribavirin의 투여 용량은?
A) 600 mg씩 하루 2회 B) 400 mg씩 하루 2회 C) 아침 400 mg, 저녁 600 mg D) 500 mg씩 하루 2회
회지 31권 1호 회원학술보고2(614p) 영문 제목 정정 안내
회지 31권 1호(2014년 2월 28일 발간) 회원학술보고 [투석 환자에서 고인산혈증 치료를 위한 경구용 인산염 결합제의 임상결과 비교 연구]의 영문 제목을 다음과 같이 정정합니다. 양해 부탁드립니다.
정정 전
Comparative Study of Oral Phosphate Binders for the Management of Hyperphosphatemia in Dialysis Patient
정정 후
Comparative Study of Oral Phosphate Binders for the Management of Hyperphosphatemia in Dialysis Patients
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