Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists

서론

모든 의약품은 질병의 치료 및 예방을 위하여 사용되 지만, 불가피하게 위해를 가할 위험성도 가지고 있다.

의약품 사용으로 발생한, 비의도적이거나 바람직하지 않은 증상, 징후 또는 질병 등을 지칭하여 약물유해사 례(adverse drug event)라 한다.

이러한, 약물유해사 례는 적절한 치료 과정 중에서도 예측치 못하게 발생 할 수 있으나, 의약품 사용과오(medication error)와 밀접한 관련성이 있는 것으로 알려져 있다.

약물유해사례의 발생률은 보고마다 다르나, 4%~

39.8% 정도로 발표되고 있다. 또한, 1999년 발간된 Institute of Medicine(IOM)의 보고서에 따르면, 매 년 44,000~98,000명의 환자가 의료과오(medical error)로 사망한다고 추정하고 있으며, 이로 인한 사회 경제적 손실 비용은 85~170억불에 달한다고 한다.

이에 따라, 약물유해사례를 효과적으로 찾아내고 이 를 예방하기 위해 다양한 방법들이 도입되고 있는 실 정이다. 국내에서도 1988년 자발적인 약물 부작용 신

고제도 도입되었으며, 약사법상 보고 대상 유해사례도 지정되어 있다. 특히, 심각한 유해반응과 새로운 유해 반응의 경우에는 발생 15일 이내에 보고하도록 명시되 어 있다. 초기에는 보고 성과가 미미하였으나, 2006년 이후 지역의약품안전센터 제도를 도입하여 현재 전국 적으로 27개소를 운영하고 있으며, 그에 따라 자발적 약물유해사례 보고 건수가 급격히 증가하였다. 지역의 약품안전센터는 원내 부작용 발생을 모니터링 할 뿐 아니라, 관할 지역 약물유해사례를 수집하여 인과관계 를 검토하고 자료를 수집하여 보고하고 있으며, 취약 계층 및 식품의약품안전처 지정 의약품에 대한 집중 모니터링을 수행하고 있다.

그러나, 자발적 보고에 의 한 약물유해사례는 제한적 정보를 제공할 뿐 아니라, 과소 보고 될 가능성이 크다는 문제점을 안고 있다. 따 라서, 자발적 약물유해사례보고는 정확한 유해반응발 생률에 대한 정보를 제공하지는 못한다.

약물유해반응 모니터링과 이에 대한 정보수집은 수 집된 자료를 이용하여 임상시험에서 밝혀지지 않은 약 물의 유해반응을 찾아내는 목적으로도 이용할 수 있지

의약품 안전사용 지표 : Trigger 도구를 이용한 약물유해반응 확인

아영미 한양대학교 약학대학

특집

만, 의료기관에서 환자 안전의 지표로도 사용될 수 있 어 약물유해반응 발생률을 확인하는 것은 중요하다 하 겠다. 또한, 처방 관련 중재, 임상 의사 결정 지원시스 템(Clinical Decision Support System, CDSS), 의약 품 안심 서비스(Drug Utilization Review)와 같은 약 물 안전 시스템 도입 전후의 의약품 안전사용 지표로서 약물유해반응 발생률을 비교하여 도입된 시스템의 임 상적 유효성을 평가하는 도구로도 사용될 수 있다.

따라서, 본 글에서는 의약품 안전사용 지표로서 현재 알려져 있는 약물유해반응의 발생률을 확인하기 위한 모니터링 방법 특히, 최근 활발하게 보고되고 있는 트 리거(trigger) 도구를 이용한 약물유해사례 모니터링 방법을 소개하고자 한다.

약물유해사례의 정의

한국 식품의약품안전처의‘의약품 등 안전성 정보관 리 규정’ 에는 유해사례(Adverse Event/Adverse Experience, AE)라고 하여, “의약품 등의 투여, 사용 중 발생한 바람직하지 않고 의도하지 아니한 징후, 증 상 또는 질병을 말하며, 당해 의약품등과 반드시 인과 관계를 가져야 하는 것은 아니다” 라고 정의되어 있다.

세계보건기구(World Health Organization, WHO)에 서는 약품을 이용한 치료과정 중에서 발생한 예상치 않 은 의학적 결과를 유해사례로 정의하고 있으나, 해당

치료와 반드시 인과관계를 가질 필요는 없다고 명시하 고 있다.

그러나, 약물유해사례를 보고한 여러 문헌에서는 의 약품사용과오를 포함한 넓은 범주를 약물유해사례로 정의하고 있다. Nebeker 등(2004)은 각종 문헌에서 사용한 약물 관련 위해와 관련된 용어를 다음과 같이 정의하였다.

먼저, 약물을 투여한 환자에서 발생한 모 든 유해사례는 약물과 연관성을 고려치 않고 adverse event(AE)로 지칭하고, 이 가운데, 약물에 의해 유발 된 사례는 adverse drug event(ADE)로 분류되며, 정 상 용량의 약물에 의해 발생한 것으로 인과성이 확인된 경우 약물유해반응(adverse drug reaction, ADR)로 정의하였다. 또한, 약물의 부적절한 사용은 의약품 사 용과오(medication error, ME)로 지칭하였다. 의약품 사용과오로 인하여, 환자에게 실제 해를 야기하진 않았 으나 그 가능성이 있는 경우를 잠재적 약물유해사례 (potential adverse drug event)로 정의하였다. 의약 품 사용과오와 관련하여 위해가 발생한 경우는 예방 가 능한 약물유해사례(preventable adverse drug event)로 분류하였다(Fig. 1).

약물유해사례 확인 방법

약물유해사례를 확인하는 방법에는 자발적 보고, 포 괄적인 의무기록 검토, 전향적인 관찰, 트리거 도구를

Fig. 1 약물유해사례의 정의 모식도

이용한 방법 등 4가지가 있다. 현재 국내에서 가장 활 발히 이루어지고 있는 자발적인 보고는 의료진이 약물 부작용 발생을 인지하고 보고하는 방식을 말한다. 그러 나, 의료진이 약물부작용의 발생을 미처 깨닫지 못하거 나, 의료과오 발생을 알리는 것을 꺼릴 뿐 아니라, 의료 소송에 대한 우려로 실제보다 약물유해사례가 과소 보 고된다는 한계를 가지고 있다.

포괄적인 의무기록 검토 방법은, 대규모의 후향적 의 무기록 조사를 통하여 약물유해사례를 찾아내는 방법 으로 약물유해사례 발생 조사의 기준(gold standard) 로 알려져 있다. 하지만, 많은 시간과 인력의 소모로 지 속적인 약물유해사례 관리를 위한 방안으로 시행되기 에는 어려움이 있어 주로 연구목적으로 사용되고 있다.

전향적인 관찰의 경우, 관찰 대상에 있어 유해반응 발 생을 누락 없이 관찰할 수 있어 좋은 질의 자료를 구축 할 수 있다는 장점을 가지고 있으나, 전향적인 연구의 특성상 시간 소요가 크고, 연구를 수행하기 위한 연구 원의 훈련이 어려울 뿐 아니라, 표준화된 도구가 없다 는 단점을 가지고 있다.

이러한 한계를 극복하고자 도입된 방법이 트리거 도 구를 이용한 유해사례 확인 방법이다. 이는 투약내역, 검사결과 등을 확인하여 약물유해사례 가능성을 시사 하는 트리거를 파악하여 조사대상을 1차적으로 선별한 후 상세하게 의무기록을 검토하는 방식으로, 포괄적인 의무기록 검토 방법과 달리 지속적인 유지가 가능하다.

최근에는 전산시스템을 이용하여 실시간으로 약물유해 사례 트리거를 파악하여 의료진에게 정보를 제공하는 방법 또한 도입되고 있다.

Jha 등(1998)은 자발적 보고 및 의무기록 검토를 통 한 약물유해사례 확인과 전산시스템을 적용한 트리거 방법을 이용한 약물유해사례 모니터링 방법을 비교 보 고하였다.

8개월간 입원한 모든 성인을 대상으로 시 행한 연구로, 세가지 방법을 통하여 총 617건의 약물유 해사례를 확인하였다. 이 가운데 자발적 보고는 23건 을 확인하는데 그쳤으며, 의무기록 검토를 통하여 398 건, 모니터링 시스템을 통하여 275건을 확인하였다.

이 가운데, 2가지 이상의 방법에 의해 확인된 경우는 76건에 불과하여, 방법에 따라 확인되는 약물유해사례 종류가 다를 수 있음을 시사하고 있다. 파악된 약물유 해사례의 심각도는 의무기록 검토에 비하여, 모니터링

시스템을 이용한 경우에 더 높게 나타났다. 모니터링 시스템을 수행하는데 드는 시간은 11 person- hours/week에 불과하였으나, 의무기록 검토 방식에 는 55 person-hours/week, 자발적 보고에는 5 per- son-hours/week이 소요된 것으로 나타났다. 이러한 결과를 토대로, 트리거 방법을 이용한 모니터링 시스템 이 약물유해사례확인의 효율적인 방안이 될 수 있다고 결론짓고 있다. 그러나, 이러한 모니터링 시스템 방법 의 경우, 약물유해사례 발생경고를 생성하는 규칙 (rule)의 낮은 양성예측치(positive predictive value) 로 인한 불필요한 경고의 생성이 문제가 될 수 있다. 이 논문에서도 초기에는 양성예측치가 16%에 불과하였으 나, 기준 수정을 통하여 23%로 개선하였다고 보고하고 있다.

트리거 도구를 이용한 약물유해사례 확인

트리거라 함은 약물유해사례 발생 가능성을 시사하 는 특정약물의 사용 및 검사 결과 이상 등을 지칭하는 것으로, 해당 환자의 의무기록 검토를 통하여 약물유해 사례 발생 여부를 확인할 필요가 있음을 시사하는 신호 를 말한다. 트리거에 대한 개념은 1974년 Jick에 의해 도입되었으며,

Classen은 전산시스템을 이용한 자동 화 방법을 고안하였다.

의무기록검토를 동반한 트리거 확인 방법은 1999년 에 약물에 의한 유해사례 확인을 위해 Institute for Healthcare Improvement(IHI)에 의해 처음 도입되 었다. IHI는 2004년 19개의 trigger를 포함하는 약물 유해사례에 국한한 ADE trigger를 개발했으며, 이후 2009년에는 약물뿐 아니라, 병원에서 발생할 수 있는 모든 유형의 유해사례를 포괄적으로 확인하기 위하여 Global Trigger Tool로 개정하였다.

Global trigger tool은 여러 나라에서 도입하여 그 결과를 보고하고 있 으며, Agency for Healthcare Research and Quality(AHRQ)에서는 병원의 유해사례 파악과 위해 관리를 위한 방안으로, Global Trigger Tool을 추천하 고 있다. 체계적 문헌 고찰에 따르면, Global Trigger Tool은 의무기록 검토에 비하여 재현성과 민감도가 높 은 것으로 평가되고 있다.

Global Trigger Tool은 Care, Medication,

Surgical, Intensive Care, Perinatal, Emergency Department의 6가지 모듈로 구성되어 있다(Table 1).

Care 모듈과 Medication 모듈은 모든 환자에서 검토 를 수행하여야 하는 반면, 나머지 모듈은 해당 사항이

Care module

Medication Module

Surgical Module

Intensive Care Module

Perinatal Module

Emergency Depart- ment Module Table 1. IHI Global Trigger Tool에 포함된 트리거 목록

C1-Transfusion of blood or use of Blood products C2-Code, Cardiac or Pulmonary Arrest, or Rapid Response Team Activation C3-Acute Dialysis C4-Positive Blood Culture

C5-X-Ray or Doppler Studies for Emboli or Deep Vein Thrombosis C6-Decrease in Hemoglobin or Hematocrit of 25%

or Greater C7-Patient Fall C8-Pressure Ulcers

C9-Readmission within 30 Days C10-Restraint Use C11-Healthcare- Associated Infections C12-In-Hospital Stroke

C13-Transfer to Higher Level of Care

C14-Any Procedure Complication C15-Other

M1-Clostridium difficile Positive Stool

M2-Partial Thromboplastin Time (PTT) Greater than 100 Seconds M3-International Normalized Ratio (INR) Greater than 6

M4-Glucose Less than 50 mg/dl M5-Rising BUN or Serum Creatinine Two Times (2x) over Baseline M6-Vitamin K Administration M7-Diphenhydra- mine(Benadryl) Administration M8-Romazicon (Flumazenil) Administration M9-Naloxone (Narcan) Administration M10-Anti-Emetic Administration M11-Over- Sedation/Hypoten sion

M12-Abrupt Medication Stop M13-Other

S1-Return to Surgery S2-Change in Procedure S3-Admission to Intensive Care Post-Operatively S4-Intubation or Reintubation or Use of BiPap in Post Anesthesia Care Unit (PACU) S5-X-Ray Intra- Operatively or in Post Anesthesia Care Unit S6-Intra- or Post- Operative Death S7-Mechanical Ventilation Greater than 24 Hours Post-Operatively S8-Intra-Operative Administration of Epinephrine, Norepinephrine, Naloxone, or Romazicon S9-Post-Operative Increase in Troponin Levels Greater than 1.5 Nanogram/ml S10-Injury, Repair, or Removal of Organ During Operative Procedure S11-Occurrence of Any Operative Complication

I1-Pneumonia Onset

I2-Readmission to the Intensive Care Unit

I3-In-Unit Procedure I4-

Intubation/Reintub ation

P1-Terbutaline Use P2-3rd- or 4th- Degree Lacerations P3-Platelet Count Less than 50,000 P4-Estimated Blood Loss Greater than 500 ml for Vaginal Delivery, or Greater than 1,000 ml for Cesarean Delivery P5-Specialty Consult

P6-Administration of Oxytocic Agents (such as oxytocin, methylergonovine, and 15-methyl- prostaglandin in the post-partum period) P7-Instrumented Delivery

P8-Administration of General Anesthesia

E1-Readmission to the ED within 48 Hours

E2-Time in ED

Greater than 6

Hours

Hwang et al., 2013[9]

Korea Tertiary teach- ing hospital

2011.01

~06

Six module totally 629 800 61(7.79) 0%~100% C11;Health care-associat- ed infection

M12; Abrupt medication stop

S1; Return to surgery I4; Intubation/re-intuba- tion

Carnev ail et al., 2013[10]

Belgium Teachin g hos- pital

2010.02

~2011.0 1

Medication module 240 200 62 (26) 0%~67% M1; C.difficile positive stool

Suarez et al., 2014[11]

Austria Acute geriatric teach- ing hospital

2007~2 012

Care, Medication module

+surgical antibiotic prophylaxis

1,440 3,320 614 (29.4) NA NA 있는 경우에만 수행할 수 있는 것으로 권고하고 있다.

2주마다 무작위적으로 입원 환자의 기록을 일정 수 선 택하여, 의무기록 검토를 통하여 트리거 여부를 확인한 뒤, 트리거가 있는 경우 유해사례 여부를 검증하기 위 하여 세밀한 기록 검토를 하도록 Global Trigger Tool 에서는 권고하고 있다.

그러나, 실제로 Global Trigger Tool을 이용하여 수

행된 일부 연구들에서는 트리거 파악을 위하여 의무기 록 검토 방법뿐 아니라 전자의무기록과 연동된 전산화 시스템을 사용하기도 하였다. Global Trigger Tool은 표준화된 방법임에도 불구하고, 적용하는 병원에 따라 유해사례 발생률과 양성예측도가 다양하게 나타남을 알 수 있다(Table 2).

입원환자에서 유해사례 발생 률은 100번의 입원당 7.79~50.8의 유해사례가 발생하

Study Country Setting Study

Period Module No. of

Pts No. of triggers

No. AEs (AEs/100 admis-

sions)

PPV Module with PPV >50%

Table 2. IHI Global Trigger Tool을 이용한 연구 결과 요약

Kirkend all et al., 2012[12]

USA# Pediatri c aca- demic medical center

2009 Six module totally 240 80 88 (36.7) 0%~100% C11;Health care-associat- ed infection

C14-Any Procedure Complication C15-Other

M12;Abrupt medication stop

M13;Other

S11:Any operative compli- cation

Good et al., 2014[13]

USA Baylor Health Care System

2006.07

~2007.

06

Six module totally 2,369 NA 736 (50.8) NA NA

#GTT was applied to a pediatric population

는 것으로 보고하고 있다. 트리거별 양성예측도를 보고 한 논문에 따르면, 양성예측도가 50%를 초과하는 트리 거에는 C11(Health care-associated infection), C14(Any procedure complication), C15(Other), M1(C.difficile positive stool), M12(Abrupt med- ication cessation), M13(Other), S1(Return to sur- gery), S11(Any operation complication) 등이 있었 다. 약물유해사례와 관련된 Medication 모듈의 결과 만을 살펴보면, 전체 모듈 결과와 동일하게 연구마다 양성예측도가 상이하게 제시됨을 확인할 수 있다 (Table 3). 이러한 결과는 일차적으로 각 연구기관의 특성 차이에 기인할 것으로 사료되며, 또한 기본적으로

의무기록검토를 기반하는 방법이기 때문에 검토자의 판단 차이에 따른 현상으로도 볼 수 있겠다. 실제 동일 한 케이스에 대하여 Global Trigger Tool에 숙련된 여 러 팀이 검토를 수행하였을 때, 트리거 파악 및 유해사 례 발생에 대한 결과가 상이하다는 보고가 있다.

따라 서, 검토자가 다를 경우 Global Trigger Tool 적용 결 과를 비교 평가하는 것은 어려울 것으로 판단된다. 또 한, Global Trigger Tool 성인 입원환자에 국한하여 적용 가능하다는 한계가 있으며, 치료(commission)에 의해 발생하는 유해사례만을 파악할 뿐, 표준치료 누락 (omission)에 의한 문제는 확인할 수 없다. 또한, 암환 자나 소아환자에 대하여서는 특이도(specificity)가 낮

M1-Clostridium difficile Positive Stool 0 - 3 67 3 67

M2-Partial Thromboplastin Time (PTT) Greater than 100 Seconds 4 0.0 NA - 1 0

M3-International Normalized Ratio (INR) Greater than 6 0 - 4 50 0 -

M4-Glucose Less than 50 mg/dl 3 33.3 8 13 2 0

M5-Rising BUN or Serum Creatinine Two Times (2x) over Baseline 13 0.0 11 27 4 25

M6-Vitamin K Administration 8 25.0 6 17 2 0

M7-Diphenhydramine (Benadryl) Administration 0 - 8 25 34 18

M8-Romazicon (Flumazenil) Administration 9 0.0 0 - 0 -

M9-Naloxone (Narcan) Administration 2 0.0 0 - 2 0

M10-Anti-Emetic Administration 169 0.6 28 7 81 9

M11-Over-Sedation/Hypotension 26 3.8 21 10 19 42

M12-Abrupt Medication Stop 3 33.3 30 43 28 64

M13-Other 6 66.7 NA - 20 90

Total 243 4 119 11 196 31

Medication module Kirkendall et al.,

2012[12]#

No. trigger PPV(%) No. trigger PPV(%)

No. trigger PPV(%)

Carnevail et al., 2013[10]

Hwang et al., 2013[9]

Table 3. IHI Global Trigger Tool 을 이용한 연구의 Medication module 의 양성 예측도 결과

#GTT was applied to a pediatric population, PPV: positive predictive value

NA : Not available

은 것으로 나타나고 있다.

이러한 문제를 극복하기 위하여, 질환 또는 환자군 특 이적인 트리거가 개발되어 적용된 결과가 여러 문헌에 서 보고되고 있다. Hebert 등(2015)은 22개의 Oncology Trigger Tool,

미국의 Child Health Corporation 에서는 일반 소아환자에서 약물유해사례 파악을 위한 트리거,

Call (2014) 등은 소아암환자에 적용할 수 있는 트리거를

고안하여 적용한 결과를 보 고하였다. 일부 연구에서는 트리거 발생을 동시적으로 검토하여 의료진에게 알려주는 방안을 모색하여 보고 하고 있었으나,

이는 의무기록 내용을 전반적으로 접 속해야 하는 문제로 실제 개발하여 적용에 어려움이 있 을 수 있으며, 양성예측도가 낮을 경우 불필요한 경고 생성으로 인하여 경고 활용도가 낮을 수 있다는 한계를 가지고 있다.

결론

약물유해사례발생은 환자안전에 중요한 문제로, 그 발생을 예방하고 조기에 발견하여 대응하는 것은 반드 시 필요하다 하겠다. 그러한 측면에서, 약물유해사례 관리를 위한 체계적인 시스템의 도입과 관리는 국민건 강관리에 큰 영향을 미칠 수 있다. 트리거를 이용하여 약물유해사례를 파악하고 관리하는 방안은 현재 시행 되고 있는 자발적 보고 시스템의 과소보고를 보완하면 서도, 포괄적인 의무기록 검토 방법의 비효율성 문제를 극복하는 대안이 될 수 있다 하겠다. 단, 표준화된 방법 이 있다고 하더라도, 각 병원의 특성을 고려하여 트리 거를 보완 및 구축하여 사용하는 것이 기존 기준을 그 대로 적용하는 것 보다 효율적인 방법이 될 것으로 사 료된다.

참고문헌

1) WHO, Safety of Medicines. A guide to detecting and reporting adverse drug reac- tions. 2002

2) Institute of medicine. To Err Is Human:

building a safer health system. 1999

3) 한국의약품안전관리원 https://www.drugsafe.

or.kr/ Assessed August 22, 2015

4) Nebeker, J.R., P. Barach, and M.H. Samore:

Clarifying adverse drug events: a clinician's guide to terminology, documentation, and reporting. Ann Intern Med, 140(10), 795-801 (2004)

5) Jha, A.K., et al.: Identifying adverse drug events: development of a computer-based monitor and comparison with chart review and stimulated voluntary report. J Am Med Inform Assoc, 5(3), 305-14 (1998)

6) Jick, H.: Drugs--remarkably nontoxic. N Engl J Med, 291(16), 824-8 (1974)

7) Classen, D.C., et al.: Description of a com- puterized adverse drug event monitor using a hospital information system. Hosp Pharm, 27(9), 774, 776-9, 783 (1992)

8) IHI Global Trigger Tool for Measuring adverse events. Second edition. 2009

9) Hwang, J.I., H.J. Chin, and Y.S. Chang:

Characteristics associated with the occur- rence of adverse events: a retrospective medical record review using the Global Trigger Tool in a fully digitalized tertiary teaching hospital in Korea. J Eval Clin Pract, 20(1), 27-35 (2014)

10) Carnevali, L., et al.: Performance of the adverse drug event trigger tool and the global trigger tool for identifying adverse drug events: experience in a Belgian hospi- tal. Ann Pharmacother, 47(11), 1414-9 (2013)

11) Suarez, C., et al.: Detection of adverse events in an acute geriatric hospital over a 6-year period using the Global Trigger Tool.

J Am Geriatr Soc, 62(5), 896-900 (2014) 12) Kirkendall, E.S., et al.: Measuring adverse

events and levels of harm in pediatric inpa- tients with the Global Trigger Tool.

Pediatrics, 130(5), 1206-14 (2012)

13) Good, V.S., et al.: Large-scale deployment of the Global Trigger Tool across a large hospital system: refinements for the char- acterisation of adverse events to support patient safety learning opportunities. BMJ Qual Saf, 20(1), 25-30 (2011)

14) Schildmeijer, K., et al.: Assessment of adverse events in medical care: lack of con- sistency between experienced teams using the global trigger tool. BMJ Qual Saf, 21(4), 307-14 (2012)

15) Hebert, G., et al.: Evaluating iatrogenic prescribing: development of an oncology- focused trigger tool. Eur J Cancer, 51(3), 427-35 (2015)

16) Takata, G.S., et al.: Development, testing, and findings of a pediatric-focused trigger tool to identify medication-related harm in US children’ s hospitals. Pediatrics, 121(4), 927-35 (2008)

17) Call, R.J., et al.: Adverse drug event detec- tion in pediatric oncology and hematology patients: using medication triggers to iden- tify patient harm in a specialized pediatric patient population. J Pediatr, 165(3), 447-52 (2014)

18) Mull, H.J., et al.: Assessing the potential

adoption and usefulness of concurrent,

action-oriented, electronic adverse drug

event triggers designed for the outpatient

setting. EGEMS (Wash DC), 3(1), 1116 (2015)