특집
면역억제제의 약물 및 음식 상호작용
가톨릭대학교 서울성모병원 약제부 의약정보 특수연구회 운영위원
서론
골수 및 고형장기 이식 후 면역억제제의 사용은 급∙만성 거부반응의 예방과 치료 및 이를 통한 이 식장기 보존에 가장 중요한 요소이나, 고용량을 장 기간 사용할 경우 신독성, 감염증, 혈소판감소증 등 심각한 합병증을 유발할 수 있기 때문에 적절한 혈 중농도의 유지가 매우 중요하다.
대표적 면역억제제인 cyclosporine, tacrolimus 등 calcineurin inhibitors의 경우, cytochrome P450(이하 CYP) 3A4에 의해 대사되기 때문에 많은 약물 및 음식과 상호작용을 나타내며, 이로 인해 면 역억제제나 타 병용약제의 효과 감소, 독성 발현 등 의 문제가 발생할 수 있어, 약물 및 음식상호작용을 미리 알고 예방하는 것이 매우 중요하다. 이에, 면역 억제제 전반에 대해 약물 및 음식상호작용의 종류, 심각도, 예방 및 대처법을 알아보고자 한다.
본론
<면역억제제의 약물상호작용>
1. Calcineurin inhibitors(CIs)
(1) Cyclosporine(CSA)
위장관과 간에서 CYP3A4 시스템에 의해 광범위 하게 대사되며, 이 효소에 의한 다른 약제의 대사를 저해한다. p-glycoprotein의 기질로도 작용하여 빈 번한 상호작용을 나타내며, 일부 임상센터에서는 투 여용량과 치료비용 절감을 위하여 약물상호작용을 이용하기도 한다. 약물상호작용 중 major 이상에 해 당하는 종류는 다음 표과 같다.
상호작용
CSA 혈중농도 증가
심각도
Major
예방 및 대처법
Voriconazole 시작시 CSA의 용량 50% 감량
(Posaconazole은 CSA 25% 감량) 및 혈중농도, 부작용(신 독성, 감염) 면밀히 모니터링. 중단시에도 CSA 혈중농도에 따라 필요시 증량.
Itraconazole은 CSA 용량조절에 있어 개인차 크므로, CSA 농도에 따라 조절.
약제(군) (*상세 성분명)
CYP3A4 억제제 (Voriconazole, Itraconazole,
Pazopanib, Posaconazole) 1) CSA의 혈중농도 또는 독성 증가
CSA의 혈중농도 감소
CSA의 흡수 감소에 따른 효과 감소
CSA의 흡수 감소에 따른 혈중농도 감소 CSA 효과 감소에 따 른 급성 거부반응 가능
Dronedarone 혈중 농도 증가 CSA가 etoposide의 대사 및 신배설
억제하여 etoposide의 전신노출 크 게 증가 및 백혈구감소증 초래 가능 Topotecan의 대사 억 제되어 혈중농도 증가
근육병증 또는 횡문 근융해증 위험 증가
홍국에 lovastatin과 동일 한 구조의 성분 존재하여, lovastatin과 동일한 상호
작용 지님.
해당 약제의 혈중농 도 증가
Major
Major
Major
Major
Contra-indi- cated
Major
Major
Contra-indicat- ed or Major
Major
Major
가능하면 병용 피함.
병용할 경우, CYP3A4 유도제 시작 및 중단시 CSA 농도 면밀히 모니터링 및 필요시 용량 조절.
특히, rifampin의 경우 병용 후 24시간 내에 예방적으로 CSA 용량 증량 가능.
가능하면 병용 피함.
병용할 경우, CSA 농도 체크 및 필요시 용량조절 (Octreotide의 경우, 투여 시작시 CSA 50% 증량 권장) Orlistat 시작 및 중단시 CSA 혈중농도 주의깊게 관찰.
상호작용 피하기 위해 두 약제를 2시간 이상 간격 두고 복용.
CSA 복용시 alfalfa, 승마가 함유된 herbal tea 및 보조 제 복용 금함.
병용 금함.
고용량 CSA 주입시 etoposide 50% 감량
부득이하게 병용시 topotecan 부작용(빈혈, 혈소판감소 증, 오심, 구토, 설사) 발현여부 관찰
Pitavastatin: 병용 금함.
Lovastatin: 병용시 lovastatin 10mg/day로 시작, 20mg/day 초과 금함
Simvastatin: 병용시 simvastatin 5mg/day로 시작, 10mg/day 초과 금함
Rosuvastatin: 병용시 rosuvastatin 용량 5mg/day로 제한 공통: 근육병증 또는 횡문근융해증 증상 발현여부 관찰하 고, 상호작용 의심시 CK 수치 측정 및 투여 중단 CSA 복용시 홍국 섭취 피하도록 함.
병용시에는 근육병증 또는 횡문근융해증 증상 발현여부 관찰 필요.
상호작용 의심시 CK 수치 모니터링하여 높을 경우 홍국 섭취 금함.
병용 권장하지 않음.
병용할 경우 해당 약제의 독성 발현여부 모니터링 필요.
CYP3A4 유도제 (Rifampin, Rifabutin, Pyrazinamide, Sulfinpyrazone,
St. John's Wort, Nafcillin, NNRTIs(Etravirine, Efavirenz))
Somatostatins (Lanreotide, Octreotide)
Orlistat
면역증강물질
(Alfalfa(자주개자리; 유럽산 콩과식물), Black Cohosh(승마))
Dronedarone
Etoposide
Topotecan (oral)
HMG-CoA reductase inhibitors (Pitavastatin, Lovastatin, Simvastatin, Rosuvastatin)
Red Yeast Rice(홍국)
기타
(Silodosin, Aliskiren, Felodipine) 2) CSA의 혈중농도 또는 효과 감소
3) CSA에 의해 혈중농도 또는 독성 증가
(2) Tacrolimus
CSA와 공통적 대사경로를 거치기 때문에 동일한 약물상호작용을 나타내나, 종류별 심각도 면에서는
차이가 있다. Tacrolimus의 major 약물상호작용은 아래와 같다.
서로의 독성 상가 또는 상승작 용으로, 신독성 위험 증가
CSA 혈중농도 감소 및 bosentan 혈중농도 증가
Caspofungin 혈중농도 증 가 및 간수치 상승, CSA의
혈중농도 증가
CSA 및 colchicine의 혈중 농도 증가로 독성 증가
Major
Contra-indi- cated
Major
Major
병용 피함.
상대 약제 시작시 적어도 24시간 전에 중단 필요.
병용 금함.
이익이 위험성을 상회할 때에만 병용.
병용시 간기능 수치, CSA 농도 면밀히 모니터링.
병용할 경우 colchicine, CSA 독성 증상 주의깊게 관찰.
colchicine은 급성 통풍 발작에 0.6mg 1회 투여 후 3일내 에 재투여 금함. 가족성 지중해열에 사용시 0.6mg/day 초 과 금함.
Tacrolimus
Endothelin Receptor Antagonist (Bosentan, Sitaxsentan)
Caspofungin
Colchicine
4) 서로의 혈중농도, 효과, 독성에 영향
*상세 성분명: 해당 약물군 중 MICROMEDEX 정보를 기준으로 major 이상 상호작용을 가진 성분만을 표시함. (이하 표 동일)
상호작용 심각도
Major
Major
Major
예방 및 대처법
이식 후 1~2개월간 tacrolimus 혈중농도 면밀히 모니터링 및 필요시 용량 조절
병용시 tacrolimus 혈중농도 빈번히 측정 및 용량조절.
타 항우울제로 변경 고려.
Voriconazole, Posaconazole의 경우 시작시 tacrolimus를 1/3로 감량 및 혈중농도, 부작용(신독성, 감염) 면밀히 모니터 링. 중단시에도 tacrolimus 혈중농도에 따라 필요시 증량.
Itraconazole은 tacrolimus 용량조절에 있어 개인차 크므로, 농도에 따라 조절.
Darunavir는 병용 2~3일 내에 tacrolimus 용량 50% 이상 감량 필요.
약제(군) (*상세 성분명)
Basiliximab
Nefazodone
CYP3A4 억제제 (Amiodarone, Voriconazole,
Pazopanib, Itraconazole, Posaconazole, PIs(Darunavir))
Cytokine에 의한 tacrolimus 혈중농도 및 독성 증가 CYP3A4를 통해 경쟁적으로 대사
됨으로써 tacrolimus 독성 증가 (신독성, 고혈당, 고칼륨혈증)
Tacrolimus의 혈중 농도 및 독성 증가 1) Tacrolimus의 혈중농도 또는 독성 증가
2. Antimetabolites
(1) Mycophenolic acid (MPA)
이 약제의 경우 major 이상 상호작용의 대부분이 MPA의 효과를 감소시키는 내용으로서, 상세 내용은 다음 표와 같다.
Major
Major
Major
Contra-indi- cated Major
Major
Major
Major
Major
Major
가능하면 병용 피함.
병용할 경우, CYP3A4 유도제 시작 및 중단시 tacrolimus 농도 면밀히 모니터링 하고 필요시 용량 조절.
면역억제요법으로 두 약제 병용 비추천.
부득이하게 병용시 tacrolimus 혈중농도 면밀히 모니터링.
Tacrolimus 혈중농도 모니터링 및 필요시 용량 증량.
병용 금함.
병용이 필요한 경우 신기능 모니터링.
병용 피함.
* 위 CSA 내용 참조
병용시 tacrolimus, phenytoin 혈중농도 및 효과 모니터링.
간기능장애 환자의 경우 tacrolimus와 NSAIDs 병용 피함.
병용시에는 Scr 및 urine output 모니터링.
병용 피함.
간 또는 신부전 환자 병용 금함.
병용할 경우 colchicine, tacrolimus 독성 증상 주의깊게 관찰.
colchicine은 급성 통풍 발작에 0.6mg 1회 투여 후 3일내에 재투 여 금함. 가족성 지중해열에 사용시 0.6mg/day 초과 금함.
CYP3A4 유도제 (Carbamazepine, Rifampin, Rifabutin,
Phenobarbital, St. John's Wort, NNRTIs(Etravirine, Efavirenz))
Sirolimus
Caspofungin
Ziprasidone
Aminoglycosides, Cisplatin K-sparing diuretics (Amiloride,
Triamterene, Spironolactone) Cyclosporine
Phenytoin
NSAIDs
Live vaccines
Colchicine 4) 기타
Tacrolimus의 혈중 농도 감소
Tacrolimus 혈중농 도 감소 Tacrolimus의 AUC, Cmax 감소 (기전 불명확)
독성 상가작용에 의해 심장독성 (QT 간격 증가, torsades de
pointes, 심정지) 위험 증가 신독성 상가 또는 상승 독성 상가작용으로 고칼륨혈증
발현 가능
* 위 CSA 내용 참조 Tacrolimus 효과 감소 또는
phenytoin 농도 증가
간기능장애시 NSAIDs에 의 한 신장 prostaglandin 생 성 억제로 인해 anuria or
oliguria 발생 가능 Tacrolimus가 생백신에
대한 면역반응을 방해
Colchicine 혈중농도 및 독성 증가 2) Tacrolimus의 혈중농도 또는 효과 감소
3) 서로의 혈중농도, 효과, 독성에 영향
(2) Azathioprine
상호작용 심각도 예방 및 대처법
약제(군) (*상세 성분명)
Aluminum or Magnesium-containing antacids Cholestyramine, Colestipol,
Colesevelam
Activated charcoal
Proton pump inhibitors (Omeprazole, Esomeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole, Rabeprazole, Dexlansoprazole)
Metronidazole, Norfloxacine
Rifampin Azathioprine
Live vaccines
MPA의 흡수 감소로 인한 효과 감소 MPA의 장간순환을 방해
하여 효과 감소 Activated charcoal이 MPA
에 결합하여 효과 감소
PPIs에 의해 gastric pH 상승되어 MPA의 생체이
용률 감소
세 약제 동시 복용시 MPA 혈중농도 감소 MPA의 혈중농도 감소 과도한 purine 대사 억제 MPA가 생백신의 면역반
응 방해
Major
Major
Major
Major
Major
Major Major
Major
병용 피함.
병용 필요한 경우 시간 차이 두고 복용.
병용 피함.
병용 피함.
병용시 주의.
필요시 MPA 용량 조절
세 약제 동시 복용 피함.
각각의 약제를 따로 병용시에는 영향 없음.
이익이 위험을 상회하는 경우에만 병용.
병용 피함.
병용 피함.
상호작용 심각도 예방 및 대처법
약제(군) (*상세 성분명)
Xanthine oxidase inhibitors(Febuxostat, Allopurinol)
ACE inhibitors
Live vaccines
Mercaptopurine
Mycophenolic acid
Xanthine oxidase에의한azathio- prine의대사를방해함으로써aza- thioprine 혈중농도및독성증가
골수억제(빈혈, 백혈구감소증) 발현
Azathioprine이 생백신 에 대한 면역반응 방해 Azathioprine의 활성 대사체 로서, 병용시 골수억제, 신기
능 저하, 간독성 발현
* 위 MPA 내용 참조
Contra- indicated
or Major
Major
Major
Major
Major
Febuxostat: 병용 금함.
Allopurinol: 병용 비추천. 병용이 필요한 경우 azathioprine의 용량을 1/3~1/4까지 감량하고 혈액학적 독성 면밀히 모니터링.
병용 피함.
병용시 골수억제 증상 특히, 빈혈 및 백혈구감소증 발현여부 모니터링.
이익이 위험을 상회할 때에만 생백신 투여.
병용 피함.
* 위 MPA 내용 참조
(3) Mizoribine
상호작용에 관한 연구가 부족한 실정으로, 허가사 항에는 생백신 및 불활성화 백신과의 상호작용만 등 재되어 있다.
3. Glucocorticoids
대사 유도제(barbiturates, phenytoin, rifampin) 에 의해 glucocorticoids의 효과가 감소되며, glucocorticoids는 백신 및 톡소이드의 효과를 감
소시킨다.
특히, dexamethasone의 경우는 CYP3A4에 대한 강력한 유도제로서 기질에 해당하는 많은 약제의 효 과를 감소시킨다.
4. mTOR inhibitors
(1) Sirolimus
CYP3A4에 의해 대사되어 다음과 같은 약물상호 작용을 나타낸다.
Ribavirin
면역증강물질 (Alfalfa(자주개자리; 유럽산 콩과식물),
Black Cohosh(승마))
Ribavirin에 의해 aza- thioprine의 배설이 억제되
어 골수독성 증가
Azathioprine 효과 감소에 따른 급성 거부반응 가능
Major
Major
병용 피함.
병용시 혈액학적 부작용 모니터링.
Azathioprine 복용시 alfalfa, 승마가 함유된 herbal tea 및 보조제 복용 금함.
상호작용 심각도 예방 및 대처법
약제(군) (*상세 성분명)
CYP3A4 억제제 (Posaconazole, Voriconazole,Fluconazole, Itraconazole, Ketoconazole, Pazopanib, Amiodarone, Clarithromycin)
CYP3A4 유도제 (Carbamazepine, Phenobarbital, St. John's Wort, NNRTIs(Etravirine,
Efavirenz))
**Tacrolimus
Live vaccines
Sirolimus 혈중농도 및 독성 증가
Sirolimus 혈중농도 및 효과 감소
* 위 tacrolimus 내용 참조 Sirolimus가 생백신에 대
한 면역반응 방해
Contra- indicated or Major
Major
Major
Major
Posaconazole, Voriconazole: 병용 금함.
기타 약제: 병용시 sirolimus의 혈중농도 및 독성 모니터링.
병용시 sirolimus의 혈중농도 및 효과 모니터링하고, 필요시 용량 조절.
* 위 tacrolimus 내용 참조
병용 피함.
**이외에도, CSA와도 상호작용 있으나, 심각도가 moderate에 속하여 표에는 기재하지 않음.
(2) Everolimus
Sirolimus와 유사한 약물상호작용을 가지며, 각 상호작용별 심각도에만 차이가 있다.
5. Polyclonal antibodies(Antithymocyte globulins)
생백신에 대한 면역반응을 간섭할 수 있으므로 생 백신 투여 후 2개월까지는 Atgam
�및 Thymoglobulin
�의 투여를 피한다.
6. Monoclonal antibodies
Basiliximab은 아래 표와 같은 약물상호작용을 보 이며, daclizumab과 muromonab-CD3(OKT3)은 echinacea라는 약초와 중등도의 상호작용만 있을 뿐 tacrolimus와의 상호작용은 없다고 보고되어 있다.
음식 상호작용
면역억제제
Cyclosporine, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus
Cyclosporine
Tacrolimus
Sirolimus
Everolimus
Mycophenolic acid
자몽, 자몽쥬스
고지방식이
고지방또는고탄수화물식이
고지방식이
음식
자몽에 포함된 furancoumarin은 CYP3A4에 대한 강력한 억제제로서, 해당 면역억제제의 혈중농도 유의하게 증가시킴.
해당 면역억제제의 AUC 및 Cmax 유의 하게 감소
Sirolimus의 흡수 지연, Cmax 감소, AUC는 증가
Everolimus의 흡수 지연,
Cmax 감소, AUC는 변화 없거나 감소~증가 까지 개체차 큼.
Mycophenolic acid의 흡수 지연되나, AUC 에는 영향 없음.
예방 및 대처법
해당 면역억제제 복용시 자 몽 및 자몽을 포함한 쥬스 섭취 금함.식사와 약 복용 간격 일관 되게 유지
음식과 함께 복용해도 문제 없음.
<면역억제제의 음식상호작용>
면역억제제와 음식의 주요 상호작용을 다음 표에 나타냈다.
상호작용 심각도 예방 및 대처법
약제(군) (*상세 성분명)
Tacrolimus Echinacea (herbal drug의 일종)
* 위 tacrolimus 내용 참조 Monoclonal antibody의 효과에 길항 작용 나타냄.
Major
Major
* 위 tacrolimus 내용 참조
병용 피함.
