Patient focused model을 기반으로 여러 직종이 함 께 협력하여 환자치료를 최적화하는 multidiscipli- nary team 활동의 일환인 중환자 임상 약제 서비스 업무는 각 환자의 개별적인 상태를 기본으로 환자치료 에 사용되는 약료전반에 대해 효과의 적절성과 부작용 을 지속적으로 모니터링하고 타 의료진과의 원활한 업 무 협의 및 정보공유를 통해 적절히 intervention하 여 중환자들의 약물치료효과 극대화와 부작용발생을 최소화하여 환자 치료 outcome을 증진시키는 업무이 다. 약사가 중환자실 업무에 참여해 다양한 약물관련 중재활동에 참여하여 환자들의 치료결과를 증진시킨 다는 여러 보고들이 있고, 한 연구에서는 약 4.5개월 간 130여명의 환자들을 대상으로 중재한 활동을 중재 로 인한 잠재회피가능비용(potential cost avoid- ance)이 약 300,000달러에 해당한다고 보고하고 있 다. 약사들이 중환자실 임상업무를 위해 중환자실에서 접하게 되는 shock의 종류에는 주로 과다한 출혈이나 심한 설사 등과 같이 체내 fluid의 손실로 인한 hypovolemic shock의 경우 심장으로 되돌아오는 혈 류의 양도 적고 내뿜는 양도 적으나 주요장기의 혈류 유지 등을 위해 혈관의 수축은 증진된 상태이다. 심근 경색이나 심부전과같이 심장자체의 pumping 기능이 저조하여 cardiogenic shock이 발생할 수 있고 패혈
증 등의 다양한 원인들에 의해 vascular tone이 감소 되어 혈관 내에 충분한 체액(상대, 절대적이든)을 잘 담고 있지 못하는 Distributive shock이 대표적이다.
여기서는 2008년의 survival sepsis를 기준으로 중환 자실 환자들에서 자주 투여되는 약물들에 대해 정리해 보고자 한다.
I. 중환자실 약물요법 1. 수액보급 소생술
수액보급 소생술은 일반적인 개념의 수액보충과 달리 많은 양의 수액이 짧은 시간 안에 투여(크리스 탈로이드 수액으로는 500~1000ml를 콜로이드수액 으로는 300~500ml를 30여분에 걸쳐 투여)하는 것 으로 이로 인한 환자의 반응과 부작용(폐부종 등)을 주의 깊게 모니터링하며 시행하게 된다. 패혈증환자 의 경우 정맥확장이나 혈관 유출 등의 동반 정도가 다양해 혈관 내 혈장부족의 정도가 다르기 때문에 초기 24시간 내에 적극적인 수액소생술을 받아야 한 다. 이 경우 통상 주입량이 배출량보다 훨씬 많게 되 므로 이 수액소생술 적용 동안은 input과 output
학술강좌
성인 중환자 치료의 약물요법
충남대학교 약학대학
비율(I/O)이 평상시와는 별개로 평가된다. 초기 수액 치환 시 목표치는 중심정맥압(Cental Venous Pressure, CVP)을 8mmHg 이상 유지하도록 하며 기계적 환기술을 적용 중인 환자는 12mmHg이상 유지하도록 권고하고 있다. 가이드라인에서는 동맥 압, 심박수, 뇨량 등이 유지되고 혈역학적 개선이 유 지된다면 수액보급 소생술을 지속할 것을 추천하며 CVP가 혈역학적 개선없이 지속적으로 증가하는 경 우는 수액 주입 속도가 늦추도록 권고하고 있다. 수 액보급 소생술에 사용되는 수액에 대해서는 콜로이 드 또는 크리스탈로이드 둘 중 아직까지 어떤 쪽이 더 좋다는 근거는 없다. Largest multi-center randomized control trial인 SAFE study에서는 콜로이드로 알부민과 크리스탈로이드로 생리식염수 를 사용 시 일부 subgroup analysis에서 비록 통계 적으로 유의하지 않으나 trauma 경우 saline이, sepsis의 경우 albumin그룹이 약간 좋은 양상을 보 이기는 했으나 전체적인 outcome에서 두 그룹 군간 통계적으로 유의한 차이를 보여 주지 못했다(Table 1). 기존의 메타분석에서도 콜로이드를 사용하거나 크리스탈로이드를 사용하거나 ICU환자 sepsis에서
차이가 없다고 밝히고 있다. Hydroxyethyl starch 사용이 패혈증 환자에게서 ARF 위험을 높일 수 있 는 것으로 보고되고 있으며 크리스탈로이드(생리식 염수, Lactate Ringer’ s solution 등)의 경우 혈관 내에 잔존하는 비율이 콜로이드(알부민, dextran, hetastarch 등) 보다 작아 더 많은 양의 volume을 투여해야 하므로 추가적인 edema 발생이 좀 더 크 다는 것이 콜로이드와의 차이점이다(Fig. 1). 비용적 인 측면에서는 크리스탈로이드가 더 저렴하다.
Table 1. Saline versus albumin fluid evaluation (SAFE study)
Fig. 1 Fluids and body volume changes
The ICU Book. 3rd ed. Williams & Wilkins;2007.
2. 혈관 수축제 (Vasopressor)
적절한 수액보급 소생술에도 불구하고 hyperv- olemia가 해결되지 않은 경우, 생명을 유지하고 perfusion을 지속시키기 위해서 환자의 상태에 따 라 혈관 수축제를 사용한다. 지속적인 저혈압의 경우 혈관의 다양한 자가조절 능력이 상실되고 이 경우 단 순히 혈관 내 압력에만 비례해서 perfusion이 가능 해지게 되는 경우에는 혈류를 유지하고 perfusion 압력을 유지하기 위해 혈관 수축제를 사용해야 한다.
물론 초기 수액소생술이 혈관수축제나 inotropics를 사용하는 것보다 더 우선시 되어야 하고 더 기본이 되는 방법이다. 하지만 응급하게 혈관수축제가 필요 할 때에는 적절히 사용해야 하고 사용 후에는 수액소 생술을 지속하면서 혈관수축제를 점차 줄여 wean- ing해야 한다. 카테콜아민 중에 어떤 것이 다른 어떤 것 보다 더 우월한 효과를 가진다는 연구결과는 아직 없다. 카테콜아민의 수용체에 대한 작용정도는 Table 2에 정리되어 있다.
통상 패혈증 쇼크에서 저혈압을 교정하기 위한 1차 선택약으로 노르에피네프린 또는 도파민을 추천한 다. 에피네프린, 페닐에프린, 바소프레신은 1차 혈관 수축제로 선택하지 않을 것 제안되며 중심동맥압 (MAP)을 65mmHg 이상 유지하도록 권고되고 있
다. 사람 및 동물실험에서 에피네프린이나 페닐에프 린보다 노르에피네프린, 도파민이 더 추천되며 에피 네프린은 빈맥과 splanchnic circulation, hyper- lactemia등의 잠재적 위험성이 있고 페닐에프린은 strock volume 감소가 내재된 위험성이 경고되고 있다. 페닐에프린은 빈맥을 일으킬 가능성이 가장 적 은 아드레날린성 약물이고 순수 혈관수축제로서의 역할을 통해 strock volume 감소를 불러올 수 있 다. 도파민은 strock volume 증가와 심박수 증가를 통해 MAP와 심박출량을 증가시킨다(Fig. 2). 노르 에피네프린은 도파민에 비해 strock volume과 심 박수는 별로 증가시키지 않으면서 혈관 수축작용을
Table 2. Receptor pharmacology of vasopressors
Fig. 2 Vasoactive Agents (catecholamines)
통해서 MAP를 증가시킨다. 둘 중 한가지 약물이 패 혈증 시 1차 선택약으로 쓰인다. 노르에피네프린이 도파민보다 더 강력하고 패혈증 쇼크에 빠진 환자를 저혈압으로부터 더욱 효과적으로 회복시킨다. 도파 민은 수축기 심장기능에 문제가 있는 환자에게 유용 하지만 빈맥을 더 많이 일으키고 부정맥을 일으킬 확 률도 잠재적으로 더 높다. 통상 패혈증 쇽이 발생 후 6시간 이내에 적절한 수액소생술이 시행되고 CVP나 헤마토크릿이 정상상태에서도 산소포화도(Scvo2)가 70% 이하인 경우 통상 도부타민과 같은 inotropics 의 사용이 추천된다.
3. 항균제치료
패혈증 쇽 등이 진단된 후 가능한 첫 1시간 이내 가 능한 빠른 시간내에 적절한 항생제가 정맥으로 투여 되도록 하며 경험적 치료를 위해서는 의심부위, 임상 증상, 환자의 history 등을 고려해 원인균으로 의심 되는 균을 모두 커버 가능한 광범위 항생제가 초기 항 생제로 권장되며 균 동정결과에 따라 적절히 조절해 야 한다. 경험적 항생제를 선택할 때는, 다양한 사항 들이 고려된다. 예를 들어, 환자의 과거 medication history, 약물 불내성, 기저질환, 임상적 증상들, 병 원균의 그 지역사회 또는 병원내의 대체적인 항생제 감수성, 과거 환자의 감염력 등이 고려되어야 한다.
패혈증이나 패혈증 쇼크에 빠진 환자들은 치료 오류 를 많이 허용할만한 상황이 아니기 때문에 처음 경험
적 항생제를 선택할 때 가능한 원인균을 넓게 커버할 수 있는 항생제를 사용해서 시행착오를 줄여야 한다.
처음에 원인균으로 생각하지 못한 균종이 뒤늦게 맞 다고 밝혀진다든지 해서 시작부터 커버하지 못하고 적절한 항생제 치료로 시작하지 못한 경우, 환자의 궁 극적인 사망률에 크게 영향을 준다고 알려져 있다. 따 라서 원인균과 그 균의 항생제 감수성결과가 나올 때 까지 가능한 광범위 항생제를 사용한다. 이런 상태의 환자에게는 항생제 내성을 줄인다든지, 비용을 따진 다든지 하는 이유로 항생제 사용을 제한하는 것은 바 람직하지 않다. 모든 환자는 가능하면 full dose의 항 생제를 투여받는다. 또한 경험적 항생제를 병용요법 으로 하는 경우 그 지속기간이 3-5일 이상이 되지 않 게 해야 하며 원인균의 항생제 감수성 결과가 나오자 마자 최대한 빨리 적절히 de-escalation하여 최적의 항생제로 좁혀나가는 것이 필수적이다.
하지만 패혈증 관련 환자들은 많은 수액을 치환받 기 때문에 순간적으로 신기능이나 간기능이 정상인 과 다를 수 있다. 따라서 중환자실 환자들은 혈중약 물농도를 실시간으로 모니터링 할 수 있다면 아주 좋 은 방법이 되겠다. 적절한 항생제의 선택과 함께 항 생제가 최대의 치료효과를 내는 농도로 초기 빠른 효 과를 위한 약물용량자문이나 장기부전에 따른 용량 조절을 임상약사가 매일 주의 깊게 모니터링하여 조 절할 것을 추천한다. 문헌마다 신장 기능에 따른 용 량에 대한 권고용량이 차이가 있음을 보고한 논문 등 을 고려해 볼때(Table 3.) 장기 기능에 따른 추천용
Table 3. Category of renal adjustment for 100 drugs according to four sources
량이 다를 수 있으므로 한 가지 문헌만 의존하지 말 고 적어도 두 가지 이상의 문헌을 검토해 장기 기능 을 고려한 최적의 용량용법을 추천하도록 하는 것이 바람직하겠다.
4. Corticosteroids
Corticosteroid의 경우 수액소생술이나 혈관수축 제를 썼는데도 반응이 없는 성인 패혈증 환자에 있어 서 하이드로코티손 주입은 ACTH test 결과와 스테 로이드 사용간의 상관관계는 통계학적으로 유의하지 는 않아 ACTH test가 권장되지 않으나 최근 유럽의 대규모 임상연구(CORTICUS)에서는 스테로이드 요 법이 궁극적인 생존률 향상에는 이득이 없는 것으로 잠정 결론지어졌다. 이 연구에서는 혈관수축제에 반 응이 있는 사람이든 없는 사람이든 상관하지 않고 연 구에 포함시켰다. 스테로이드를 썼을 때 쇼크에서 회 복되는 것은 빨랐지만, 감염과 myopathy 등의 알고 있는 스테로이드 부작용들 때문에 궁극적 생존률은 높이지 못했다. 하이드로코티손을 적용할 수 없는 경 우는, 덱사메타손은 권장되지 않으며 대신 매일 mineralocorticoid 작용이 적은 경구 플루드로코티 손(50mcg)을 적용할 수 있다. 혈관수축제가 더 이상 필요하지 않게 되면 스테로이드 또한 weaning해야 하며 하루 하이드로코티손 300mg 정도에 해당하는 양의 스테로이드가 추천된다.
5. Recombinant Human Activated Protein C (rhAPC)
항혈전, 항염증, 피브린 용해 등의 효과를 가진 Drotrecogin alfa의 경우 직 국내에서 시판되지 않 고 있으며 높은 사망률을 가진 환자, APACHE Ⅱ≥
25점 이상인 환자 또는 다장기기능부전의 환자의 경 우, 성인이면서 특별한 금기가 없다면 rhAPC를 투 여 받는 것을 제안한다. 통상 24mcg/kg/hr을 96시 간 투여할 수 있으나, 심각한 출혈경향 등의 부작용 을 감안 시 다른 금기사항이 있는지 여러 가지 사항 을 잘 검토할 필요가 있다. 성인 중증 패혈증 환자이 면서 사망률은 낮은 경우 APACHE Ⅱ 20점 이하 또
는 하나의 장기만 부전이 온 경우 투여가 추천되지 않는다. 침습적 시술을 받았거나 최근 외과적 수술을 받은 환자의 경우 APC사용으로 인해 출혈 위험성이 확연히 올라갔다. 따라서 사망률 감소와 출혈경향성 증가와 비용증가를 모두 고려하여 사용여부를 판단 해야 할 것이다.
6. Supportive therapy
1) 진정제 및 진통제
ARDS 등 기계환기를 적용하고 있는 경우 장치에 대한 적응과 산소소모를 줄이기 위해 적절한 진정제 와 진통제의 투여가 권장된다. 적절한 진정제의 사 용은 기계환기 적용일수와 중환자실 재원일수 모두 를 줄이는 역할을 하며 연구에 따라서는 기계환기 적용일수는 증가시킨 경우도 있었지만 궁극적으로 중환자실 재원일수에는 영향이 없었다. 진정제로 벤 조다이아제핀 계열의 lorazepam(초기 6시간 정도 까지는 간헐적으로 1-4mg을 20분 간격)이나 midazolam(초기 1시간까지 간헐적으로 1-4mg을 15분 간격으로 적용)을 투여하고 이후 지속적인 주 입으로 조절이 권장된다. 하지만 지속적 점적주입과 간헐적 진정제 투여의 경우 지속 점적주입으로 진정 시키는 것이 기계환기 적용기간과 중환자실 재원일 수를 훨씬 연장시켰다. 아래 Table 4는 벤조다이아 제핀계열 진정제의 약동학적인 특징과 약물부작용 을 비교한 표이다.
Midazolam의 경우 작용발현이 빠르고 약물 반감
기가 짧아 장점이 있으나 활성대사체가 있고 장기부
전을 가진 환자들이 대다수인 중환자실의 상황을 고
려 시 장기사용 시에는 진정의 강도나 지속 시간이
에측하기 어려운 단점이 있다. Lorazepam의 경우
활성대사체가 없고 장기부전시 약효를 지연시키는
단점은 없으나 제형첨가제인 propylen glycol에 이
한 독성으로 인해 신기능 저하환자 등에서는 주의를
요한다. 특히 진정제를 투여받고 있는 환자들의 경우
매일 일정시각 각성을 시켜 환자의 상태를 확인하고
필요 시 다시 적절한 용량으로 조절하여 진정시키는
것이 추천된다. 벤조다이아제핀 이외에도 프로포폴
의 경우 약효발현이 수분 내에 나타나며 지속시간도 짧은 장점이 있다. 초기 분당 5mcg/kg으로 시작해 적절한 진정이 이루어질 때까지 5분 간격으로 5 mcg/kg씩 증가시킨다. 하지만 대사성 산증, 심장부 작용, 횡문근융해증, 신부전과 같은 부작용과 관련된 propofol-related infusion syndrome (PRIM) 을 피하기 위해 분당 50mcg/kg 이상을 48시간 이상 투여하는 것을 피하는 것이 권장되며 저혈압의 위험 을 피하기 위해 loading dose의 투여는 하지 않는 다. 투여하는 동안 혈압과 혈중 중성지방의 수치를 모니터링해야 한다. 제형상 10% 지질현탁액이므로 정맥영양공급이나 관급식을 하는 환자의 지질공급원 으로 작용할 수 있어 적절한 조절이 필요하다.
Dexmedetomidine는 중추와 말초에 작용하는 알 파 2 수용체 agonist로 진정작용과 동시에 진통작용 을 가지며 중환자실 환자들에게는 서맥과 저혈압의 위험이 부하용량의 투여와 관계되어 권장되지 않으 며 시간당 0.2-0.7mcg/kg의 유지용량을 최대 24 시간 사용하도록 허가되었다. 일부 연구들에서 섬망 을 줄여주는 것으로 보고되고 있으며 서맥과 저혈압 은 대표적인 부작용으로 용량의존적이다. 중환자실 에서 사용되는 다양한 opioid계 진통제들의 주입시 간에 따른 context sensitive half time이 Fig. 3
에 정리되어 있다.
2) 섬망치료
섬망은 American Psychiatric Association’
s(APA) Diagmostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM)-Ⅳ의 정의에 의하면 짧은 기간 동안(hours to days) 발생하고 그 시간에 걸쳐 동요하는 의식과 인지 장애로 정의된다. 비록 placebo-controlled가 아닌 임상 시험에서 ICU 환 Onset (min.)
Duration of effect (hrs) Prolonged in renal failure Prolonged in hepatic failure Elimination half-life (hrs) Active metabolite
Hypotension Thrombophlebitis Propylene glycol toxicity
Diazepam
2-4 2-4 Yes Yes 24-48 Yes
Yes Yes No
Lorazepam
5-10 4-6 No No 10-20 No
No Y/N Yes
Midazolam
2-4 1-2 Yes Yes 1-4 Yes
No No No Table 4. Pharmacokinetics and adverse effects of Benzodiazepines
Pharmacokinetics
Adverse effects
Fig. 3 Context Sensitive half Time
자들에 대해 그 효과에 대한 평가가 이루어졌지만, haloperidol이 ICU 섬망의 일차 치료약으로 권고되 고 있다.
전형적인 항정신약물인 haloperidol은 D
2dopamine receptor를 차단하여 환각, 망상,체계 없는 사고 패턴을 개선시킨다. 적절 용량과 regi- men은 임상 시험에서 정의되어지지 않았지만, SCCM guideline은 hyperactive delirium을 가진 환자들을 2mg 정맥투여 후, agitation이 지속되는 동안에는 매 15-20분 마다 반복용량(이전 용량의 두 배)을 준다. Agitation이 가라앉을 때, scheduled dose(every 4-6 hours)를 수일 동안 계속 주고, 용 량을 수일 동안 줄여나간다. ICU 환자에서의 일반적 인 용량의 범위는 4-20mg/day이지만, acute agi- tation의 치료에는 빈번이 더 많은 용량이 사용된다.
Atypical antipsychotics (예를 들면, risperi- done, ziprasidone, quetiapine, olanzapine)은 또한 섬망의 치료에 사용된다. Haloperidol과 다른 antipsychotic으로 치료받는 환자들은 저혈압, 근 육긴장이상, 추체외로효과, 급성 요폐와 같은 항콜린 작용을 포함하는 부작용을 모니터링해야 한다.
Torsades de pointes는 항정신질환제로 치료받는
환자들에게 일어날 수 있는 life-threatening arrhythmia이고 이러한 약물들은 QT interval이 연장된 환자들에게서 사용되어서는 안 된다.
3) 근신경차단제
적절한 진정과 진통제의 투여에도 불구하고 hypoxia가 지속되는 기계환기를 적용한 중환자에게 근신경차단제가 종종 투여되지만 중환자실에서 이 약물의 역할은 정확히 규명되지 않았다. 근신경차단 제의 사용이 환자의 사망률 감소에 궁극적으로 역할 을 하는지는 밝혀지지 않았다. 근신경차단제는 chest wall compliance, repiratory dys-syn- chrony를 개선시키고, peak 기도압 감소등의 기능 이 있지만 패혈증 환자에서 산소 운반도, 산소 소비, 장관내 pH유지 등에 개선이 없다는 RCT연구결과가 있다. 신경근차단제 사용과 근병증, 신경병증과의 상 관관계가 있다는 연구결과가 있다. 어떠한 기전인지 정확히 밝혀지지는 않았지만 스테로이드와 신경근차 단제를 병용할 경우 더욱 상관성이 높아진다고 보여 지며 중환자실에서 병용되는 다른 약물들과의 상호 작용을 적절히 체크하여야 한다.
Recommendation Duration of effect(hrs)
Prolonged in RF Prolonged in HF Dosing weight
Loading dose Maintenance dose
Adverse effects Tachycardia Hypotension Cost (70kg per day)
Vecuronium
0.5-0.75 Yes Yes TBW(cf. IBW) 0.08~0.1mg/kg 1mcg/kg/min
No No
$100~200
Atracurium
0.25-0.5 No No TBW 0.4~0.5mg/kg 5~10mcg/kg/min
No Dose-dependent
$100~200
Cisatracurium
0.5-1 No No TBW 0.15~0.2mg/kg 1~3mcg/kg/min
No No
$200~400 Table 4. Neuro-muscular blocker
RF : Renal failure, HF : Hepatic failure
