공익목적 임상연구의 통상진료비용 건강보험 적용방안

공익목적 임상연구의

공익목적 임상연구의

통상진료비용 건강보험 적용방안

연 구 진 연구책임자 정설희 연구위원 공동연구자 조재영 주임연구원 김경희 과장

요 약 vii 제1장 서 론 1 1. 연구 배경 1 2. 연구 목적 3 3. 연구내용 및 방법 4 제2장 임상연구의 개념과 유형 5 1. 임상연구의 개념 5 2. 임상연구(clinical research)의 유형 12 3. 기존 제도와 임상연구 19 4. 임상연구 등록 시스템 28 제3장 외국 사례 37 1. 미국 37 2. 영국 69 3. 일본 80 4. 캐나다 94 5. 호주 107 6. 기타 국가 120 제4장 기관생명윤리위원회 운영 및 임상연구 수행 현황 125 1. 개요 125 2. 조사 결과 126

제5장 임상연구(통상진료)의 건강보험 적용 타당성 139 1. 건강보험 적용의 필요성 139 2. 건강보험 적용의 원칙 140 제6장 건강보험 적용방안 143 1. 공익목적 임상연구의 정의 143 2. 통상진료비용의 정의 148 3. 임상연구 건강보험 적용 대상 기관 151 4. 연구 심의 및 승인 절차 153 5. 결과 관리 156 6. 제도 개선에 따른 변화 : 연구사례 158 참고문헌 161 부록 167 부록 1. 자문단 명단 169 부록 2. 임상연구 관련 정책적 지원 현황 170 부록 3. 식약처 임상시험계획 승인에 따른 임상연구 수행 현황 177 부록 4. 허가․신고범위 초과약제 비급여 사용 승인 현황(암질환 사용약제) 182 부록 5. 임상시험용 의약품, 의료기기의 치료목적 사용 관련 법령 189 부록 6. 부당이득 취득 금지 관련 법령 190 부록 7. 임상연구 수행 의료기관의 유형별 현황 191

표 목 차

<표 1> 임상시험의 구분(Mahan, 2014) 12 <표 2> 표준적인 신약 개발 과정 13 <표 3> 의료기기 임상시험의 단계별 구분 14 <표 4> 기획 주체에 따른 임상연구 분류 16 <표 5> RCT 연구, 코호트 연구, 환자대조군 연구 18 <표 6> 평가 유예 신의료기술 현황(2016.8.19 현재) 22 <표 7> 조기기술 및 연구단계의료기술 등급 부여 기준 23 <표 8> 제한적 의료기술 현황(2016. 9월 현재) 24 <표 9> 조건부 선별급여 대상 : 경피적 대동맥판삽입(행위) 26

<표 10> WHO Trial Registration Data Set (Version 1.2.1) 28

<표 11> Primary registry Network(15) 29

<표 12> ICMJE 승인 등록사이트 30

<표 13> 임상연구, 전향적 연구 및 registry에 대한 메디케어 급여 38

<표 14> 연구 승인 신청 시 제출 사항 72

<표 15> NHMRC의 표준 항목 113

<표 16> 임상적 의료 서비스(Clinical-Tests and procedures)의 세부 내역 113

<표 17> 호주 임상연구의 이상 반응 보고 117 <표 18> 해외 사례(요약) 121 <표 19> 분석 대상기관의 종별 분포 126 <표 20> 분석 대상기관의 지역별 분포 127 <표 21> 식약처 임상시험 승인기관 여부 128 <표 22> 기관생명윤리위원회 운영 형태 128 <표 23> 기관생명윤리위원회의 국제인증 취득 여부 128 <표 24> 기관생명윤리위원회 정규심의 개최 횟수 분포(2015년) 129 <표 25> 기관생명윤리위원회 평균 개최횟수(2015년) 129 <표 26> 위원회 심의․승인 및 심의면제 연구건수 130 <표 27> 기관 당 평균 심의․승인 및 심의면제 연구건수(2013~2015년) 131 <표 28> 임상의사의 학술지 등재 논문 편수(2015년) 132

<표 29> 식약처 임상시험계획 승인대상 여부에 따른 연구건수(2015년) 132 <표 30> 기업주도 임상연구(SIT)의 식약처 승인 또는 승인 면제대상 연구건수 133 <표 31> 연구자주도 임상연구(SIT)의 식약처 승인 또는 승인 면제대상 연구건수 133 <표 32> 식약처 임상시험계획 승인대상 여부 및 기획주체에 따른 기관당 평균 연구건수 (2015년) 134 <표 33> 연구설계 유형별 치료목적 연구자주도 임상연구(IIT) 건수(2015년) 134 <표 34> 연구대상별 치료목적 연구자주도 임상연구(IIT) 건수 : 중재연구 135 <표 35> 연구자주도 임상연구(IIT)의 재원 출처별 연구건수(2015년) 136 <표 36> 진료과목별 치료목적 연구자주도 중재연구 건수(2015년) 137 <표 37> 외국의 통상진료비용 급여 적용 사례 144 <표 38> 건강보험 급여 시 통상진료비용 적용범위 149 <표 39> 단계별 건강보험 적용 확대 방향 150 <표 40> 임상연구 급여적용 평가대상(안) 151 <표 41> 연구개요 : 연구사례 1 158 <표 42> 연구개요 : 연구사례 2 159 <표 43> 연구개요 : 연구사례 3 160 <표 44> 지역임상시험센터 지정병원 선정 연혁 170 <표 45> 제약분야 정부 R&D 지원 예산 현황 171 <표 46> 한국보건산업진흥원 보건의료기술연구개발 지원 예산 172 <표 47> 질병관리본부 연구개발 지원 사업 174 <표 48> 제약사 및 연구자 임상시험 승인 현황(2011-2015) 177 <표 49> 제약사 임상시험 단계별 승인 현황(2010-2014) 178 <표 50> 효능군별 임상시험 승인 현황(2011-2015) 178 <표 51> 의약품별 임상시험 승인 현황(2011-2015) 178 <표 52> 의료기기 임상시험 구분별 승인 현황 180 <표 53> 의료기기 유형별 임상시험 승인 현황 180 <표 54> 등급별 임상시험 승인 현황 181 <표 55> 지역별 임상시험 승인 현황 181

그림 목차

[그림 1] 연구 내용 및 방법 4 [그림 2] NIH의 단계별 임상연구 로드맵 9 [그림 3] 중개연구(Transitional Research)의 단계별 과제 10 [그림 4] 연구대상, 개발적용단계, 연구설계에 따른 임상연구 범위 19 [그림 5] 기존 제도와 임상연구와의 관계 21

[그림 6] WHO ICTRP Primary Registry 29

[그림 7] 임상연구 등록절차 32 [그림 8] CRIS 등록 현황(2010-2015) 33 [그림 9] CRIS 메인 화면 34 [그림 10] CRIS 상세검색 화면 35 [그림 11] CRIS 유사연구 검색 화면 36 [그림 12] CRIS 통계정보 제공 화면 36 [그림 13] 의료기기 유형별 급여범위(이정호, 2016) 55 [그림 14] IDE 연구 신청 시 기재항목 및 평가항목(계속) 58 [그림 15] 연구 관련 비용의 분류 76 [그림 16] 연구 관련 비용의 구성 77 [그림 17] NHS 운영체계 79 [그림 18] NHS 환자서비스 구매 관련 재정 흐름(2012/13) 79 [그림 19] 일본의 임상연구 분류 및 승인 절차 82 [그림 20] 선진의료의 선정 절차 85 [그림 21] 선진의료 수행 후 절차 86 [그림 22] 보험 외 병용 요양비의 비용부담 구조(예: 차액 병상) 88 [그림 23] 의약품 치험의 건강보험 제외 영역 90 [그림 24] 온타리오 주의 의료기술평가(HTA) 과정 및 현장평가(CFFE)의 역할 102 [그림 25] 호주 임상연구 CTN, CTX 절차 109 [그림 26] 호주 조건부 급여제도 Interim funding 115 [그림 27] 호주 의뢰자(Sponsor)를 위한 임상연구 이상반응 보고 알고리즘 119 [그림 28] 단계별 건강보험 적용 확대 방향 150

[그림 29] 임상연구 수행 의료기관의 유형별 현황 152 [그림 30] 대상 연구 적용원칙 및 심의절차(안) 155 [그림 31] 임상연구 참여환자의 요양급여 신청 과정 157 [그림 32] 제도 개선에 따른 변화 : 연구사례 1 158 [그림 33] 제도 개선에 따른 변화 : 연구사례 2 159 [그림 34] 제도 개선에 따른 변화 : 연구사례 3 160 [그림 35] 임상연구 실행단계별 지원 및 관리체계 176 [그림 36] 최근 5년간 제약사/연구자 임상시험 승인현황 177 [그림 37] ‘15년 임상시험 지역별 승인 현황 179

요 약

1. 연구배경 및 목적

가. 연구배경

○ 정부의 임상시험에 대한 건강보험 적용 확대 계획 - 보건복지부의 임상시험 글로벌 경쟁력 강화방안(2015.8)에서 제도적 지원 강화 방안으로 임상시험 건강보험 적용 확대 계획 포함 - 2016년 연두 업무보고에서 공익적 임상시험의 통상진료비용에 대한 건강보험 적 용 계획 보고(2016.1.18) ○ 국내 요구 － 임상연구 관련 진료비용에 대한 건강보험 적용이 제한되어 임상시험 활성화나 국 민의 치료기회 확대가 제한된다는 지적 존재 － 산업계는 임상시험 산업의 경쟁력 강화를 위한 제도 지원으로, 임상시험에 수반 되는 ‘표준치료’에 대한 건강보험 적용 요구(국내 혁신형 제약기업, 연구자주도임 상연구 등) ○ 관련 법규 － 국민건강보험 요양급여의 기준에 관한 규칙 별표 11) － 첨단의료복합단지 지정 및 지원에 관한 특별법2) － 보건복지부 행정해석(2015.6.30)3) 1) 원칙적으로 연구목적의 진단, 치료는 요양급여로 적용하지 않음 2. 진찰·검사, 처치·수술 기타의 치료 가. 각종 검사를 포함한 진단 및 치료행위는 진료상 필요하다고 인정되는 경우에 한하여야 하며 연구의 목적으로 하여서는 아니된다. 2) 첨단의료복합단지 내 지정 의료기관은 허용

○ 국외 사례

－ 미국 : 급여대상 임상시험에 대한 통상진료비를 메디케어 급여로 적용

－ 일본 : 임상시험의 진료를 혼합진료로 허용, 급여 항목에 대해서는 건강보험 부담(단, 일부 항목 제외)

○ 실효성 있는 건강보험 적용방안 마련 필요

통상진료비(routine care cost) ∙ 표준적 치료과정으로서 제공되는 진료 관련 비용 ∙ 통상진료는 건강보험에서 급여로 제공하는 항목 및 서비스로, 의사방문, 약제, 일상적으로 시행되는 영상 검사, 진단 검사 등이 포함됨.

나. 연구목적

○ 본 연구는 통상진료에 대한 건강보험 재원 투입이 필요한 임상연구의 범위를 설정 하고, 이에 대한 건강보험 급여 적용방안을 마련하는 것을 목적으로 함.

2. 연구내용 및 방법

○ 본 연구의 주요 내용은 다음과 같음. － 임상연구의 개념과 유형 － 외국사례 고찰 － 기관생명윤리위원회 운영 및 임상연구 수행 현황 － 임상연구의 통상진료비용에 대한 건강보험 적용 타당성 검토 － 건강보험 적용방안 ○ 국내외 문헌 및 전문가 및 유관기관 담당자 자문회의, 현황조사 등을 시행 시행규칙 제3조 (요양급여의 대상과 기준 등) ① 법 제22조제1항에 따라 지정된 의료기관에서 의료연구개발을 위한 의약 품, 의료기기 및 의료기술을 임상연구 대상자에게 사용하는 경우 그에 따른 요양급여의 대상·방법·절 차·범위·상한(上限) 등에 관한 기준은 「국민건강보험 요양급여의 기준에 관한 규칙」에 따른다. 다만, 같은 규칙에서 정하지 않은 의약품, 의료기기 및 의료기술에 대하여는 같은 규칙 제9조제1항 및 별표 2 에 따른 비급여 대상에 포함되는 것으로 본다. 3) 시판 중인 의약품에 대한 학술적 목적 임상시험의 통상진료 비용을 건강보험 요양급여로 적용(단, 신의료기술 평 가대상이 되는 임상시험 및 임상시험 시험약(대조약 포함)을 제외한 외부 영리기관의 경제적 지원을 받은 경우는 제외)

< 연구 내용 및 방법 >

※ 본 연구에서는 기존 법령에 사용된 ‘임상시험’이라는 용어의 제한성, 연구 및 진료현장에서의 용 례, 기존 정책 자료에서의 ‘임상연구’ 용어의 사용 등을 고려, 향후 정책과 일선 현장에서의 혼선 을 방지하기 위하여 ‘임상연구’라는 용어를 사용함.

3. 임상연구의 개념과 유형

1) 임상연구의 개념

▢ 임상연구(clinical research)의 정의

○ 미국 국립보건원(National Institutes of Health, NIH)의 정의

－ 인간을 대상으로 하는 연구로, ① 인체 조직, 인지적 현상 등 인간의 상호작용을 주제로 수행하는 환자 중심 연구 (patient-oriented research)연구 ∙ 인간의 질병 매커니즘, 치료적 중재, 임상시험(clinical trials), 신기술 개발 이 포함됨. 살아있는 사람과 연계되지 않은 인체 조직 대상 실험실(in vitro) 연구는 제외됨. ② 역학 및 행동 연구

③ 결과(outcome) 및 보건의료서비스(health service) 연구

▢ 임상시험(Clinical Trials)

○ 미국 국립보건원(National Institutes of Health, NIH)에 따르면, 임상시험은 임 상연구의 한 유형으로, 미리 정의된 계획 또는 프로토콜을 따르는 연구임. － 건강 관련 의학적 또는 행동적 결과에 미치는 중재(intervention)의 효과를 평가 하기 위하여, 하나 이상의 연구 대상 인간(human subject)에 전향적으로 계획 된 중재를 적용하는 연구 ○ 동의한 인간을 대상으로 치료제의 안전성과 유효성을 파악하기 위한 과학적으로 통제된 연구(Mahan, 2014)

○ 국제임상시험가이드라인인 ICH-GCP4)_{에서는 임상연구(clinical study)와 임상시}

험(clinical trial)을 동의어로 설명

▢ 국내 법적 정의 ○ 생명윤리 및 안전에 관한 법률 시행규칙 제2조(인간대상연구의 범위) － ‘임상연구’에 대한 법적 정의 부재 → “인간대상연구” ○ 약사법 제2조에 따른 “임상시험” － 의약품 등의 안전성과 유효성을 증명하기 위하여 사람을 대상으로 해당 약물의 약동(藥動)․약력(藥力)․약리․임상적 효과를 확인하고 이상반응을 조사하는 시험 ○ 의료기기법 : ‘임상시험’ 자체에 대한 정의 없음 ○ 임상연구의 정의 관련 제한점 : 법적인 정의가 없으며, 임상연구에 대한 개념 역 시 정부 담당부처, 연구기관, 연구자별로 이해정도가 상이, 약사법 상 임상시험은 의약품 이외에 치료재료, 의료기기, 의료기술 등 다양한 중재방법에 대한 포괄성 미흡, 의료기관(real-world) 임상연구 수요 미충족, 임상연구와 임상시험(clinical research, clinical trials, clinical study)의 정의나 구분 불명확 등

2) 임상연구의 유형 분류

▢ 기획 주체별 분류 기획 주체 내용 참고사항 재원조달주체 식약처 승인 기업(의뢰자) 주도 임상연구 (sponsor-initiate d trial; SIT) ∙ 연구의 개시, 관리 책임, 결과에 대한 권한이 기업에 있음. - Company-sponsored trial - 주로 신약, 신의료기술에 대한 평가(안전성 및 효능) 및 이에 근거한 품목허가가 목적 ∙ 기업 (sponsor) ∙ 식약처 임상시험계획 승인 필요 연구 - 개발 중인 신약 또는 새로운 조성의 의약품, 새로운 제형의 의약품 개발을 위한 임상시험 - 효능·효과, 용법·용량 등 허가사항 변경을 위 한 임상시험 연구자주도 임상연구 (investigator-initi

ated trial; IIT)

∙ 연구의 개시, 관리 책임과 결과에 대한 권한이 연구자에게 있음. - 학문적 관점에서 수행되는 경우가 대부분 - 기존 약제나 의료기술 간의 비교 평가를 통한 최적의 의료서비스 결정 등 ∙ 기업 (supporter) ∙ 국가 ∙ 학회 ∙ 소속기관 ∙ 연구자 본인 ∙ 승인 불필요 연구 - 예) 시판약의 허가사항을 준용하여 비교평가하는 경우 * 의뢰자가 기업, 국가, 연구자 등 다양할 수 있으므로 건강보험 적용 단계에는 명확한 용어의 사용 필요

▢ 개발 단계별 유형 ○의약품 임상연구 구분 내용 전임상 ∙ 비인간 대상(유효성, 독성, 약물동태학) 0상 ∙ 약물동태학, 약력학 ∙ 저용량 투여, 연구대상 : 약 10개 1상 임상약리시험 ∙ 임상시험용의약품을 최초로 사람에게 투여하는 단계 ∙ 건강한 사람을 대상으로 약의 안전성을 확인, 투여량을 점차 증가 ∙ 단일 투여(Ⅰ-A), 다회 투여(Ⅰ-A) 2상 치료적 탐색 임상시험 ∙ 해당 상병을 보유하거나 진단․예방․치료 중인 소규모 환자군(100~300명) 대상, 연구과정 중 수정 또는 재설계 허용 ∙ 치료의 유효성과 안전성을 탐색(Ⅱ-A) ∙ 가능한 용량과 투여기간 설정(Ⅱ-B) 3상 치료적 확증 임상시험 ∙ 대규모 환자군(100~3,000명) 대상, 의약품의 안전성과 유효성 확증목적 ∙ 시판허가를 얻기 위한 마지막 단계의 임상시험임.

∙ NDA 등 제출 전(Ⅲ-A), NDA 및 기타 자료 제출 후이나 승인 및 판매 전(Ⅲ-B) 4상 치료적 사용 임상시험1) ∙ 신약이 시판된 후 허가사항의 범위에서 장기간의 효능과 안전성을 평가하기 위한 시험, 장기적 효과 평가 5상

∙ 비교효과 연구(Comparative Effectiveness Research)2), 지역사회 대상 연구(community based research)

∙ ‘from bench to bedside'를 위해 설계된 연구. 수집된 자료를 이용한 연구 주: 1) PMS(Post-Marketing Surveillance) - 법적 의무사항 : 신약 시판 후 4년~6년간 6백~3천여 예의 환자자료를 수집, 식약처에 보고 - 자발적 수행 : 기업주도 또는 연구자주도로 안전성에 대한 연구 수행 2) 비교효과연구 : 두 개 이상의 대안들 간의 효과와 비용효과성에 대한 비교 보건의료연구원(국민건강임상연구 코디네이팅센터)에서도 전향적 임상연구 지원 및 성과연구 수행 중 자료: 1~4상까지는 국내 규정에 명시됨(「의약품 임상시험 관리기준」), Mahan 등, 2014 ○ 의료기기 임상시험 구분 내용 탐색 임상시험 ∙ 의료기기의 초기 안전성 및 유효성 평가와 확증 임상시험의 성공 확률을 높일 수 있는 과학적 설계를 위하여 실시하는 임상시험 ∙ 소수의 피험자를 대상으로 비교적 단기간에 걸쳐 실시 확증 임상시험 ∙ 의료기기 허가를 위해서 제출해야 하는 안전성 및 유효성의 과학적 근거를 확보하기 위한 임상시험 ∙ 통계적으로 유의한 수의 피험자를 대상으로 설계·실시 주: 시험용 의료기기의 시판 전 사용을 허용하는 경우 - 치료목적 사용 : 중대 질환자, 대체가능한 기기․의료기술 없는 경우 IRB 승인 후 사용가능 - 응급상황 : IRB 승인전 사용 가능, 7일 이내 IRB 보고 자료: 의료기기 임상시험계획 승인에 관한 규정, 식약처 고시 2015-70호(2015.9.25)

▢ 연구 설계(design) 유형 ○ 시간 관점에 따른 분류 － 전향적(prospective) vs 후향적(retrospective) ○ 연구자의 역할에 유무(개입여부)에 따른 분류 － 중재연구 vs 관찰연구 ○ 연구과정 중 연구 설계 변동 허용 여부에 따른 분류 － 고정(fixed) vs 조정가능(adaptive) ○ 근거 수준에 따른 분류 : 무작위 배정 임상시험, 코호트연구, 환자-대조군 연구, 환자군 연구(case-series), 증례보고(case report), 전문가 견해 등

구분 내용 무작위배정 임상시험 (Randomized Controlled Trial, RCT) ∙ 치료적 개입의 효과를 관찰하고 진단 검사법의 사용에 대한 임상적 영향을 보는데 표준 연구 방법론 ∙ 환자를 치료군과 대조군에 무작위로 배정시켜 중재(intervention)를 시행한 후 추적 관찰하여 특정결과(질병발생, 치료효과 등)을 확인하는 연구 예) 파킨슨병 임상시험에서 위약효과의 예측인자들 코호트 연구 ∙ 질병 없는 집단을 위험요인 노출군과 비노출군으로 구분하여 장기간 추적 후 질병발생 여부를 비교 관찰. 위험요인과 질병과의 인과관계 설명에 효율적임 ∙ 전향적 코호트 연구 - 연구가 시작되는 그 당시 연구대상자들의 노출상태에 대한 정보를 얻게 되고 이후로 관찰을 통해 질병발생 여부를 관찰 ∙ 후향적 코호트 연구 - 과거의 어느 시점을 중심으로 당시 기록을 이용하여 노출상태를 결정하고 그 당시부터 지금까지의 질병발생 여부를 관찰 환자-대조군 연구 (Case Control Study) ∙ 결과(outcome)가 확인된 집단(질병군, 대조군)을 대상으로 과거에 위험요인 노출이 있었는지를 비교 관찰하는 연구로 비교적 드문 질환의 연구에 유용 예) 가습기 살균제 사건

3) 기존 제도와 임상연구

▢ 연구대상, 개발․적용 단계, 연구 설계에 따른 임상연구의 범위

○ 통상진료비용 건강보험 적용 필요성이 제기되는 부분은 주로 안전성, 유효성 확인 이후 단계에 이루어지는 임상연구임.

주: 1) SIT : 기업주도임상연구(Sponsor-initiated trials)

▢ 기존 제도와 임상연구와의 관계 ∙ 기존 기술 : 기존 요양급여대상 또는 비급여대상과 동일하거나 유사하다고 인정되는 의료기술 ∙ 조기 기술 : 기존 의료기술에 해당되지 않으나, 안전성․유효성 평가를 위한 연구결과가 부족한 기술 ∙ 연구단계 의료기술 : 기존 연구결과로 안전성 및 유효성에 대한 입증이 충분하지 않은 기술 ∙ 평가유예 제도 : 식약처 의료기기 임상시험을 거쳐 허가된 의료기기를 사용하는 의료기술의 경우 1년의 평가유예 기간 적용 가능. 신청 및 심의, 고시를 거쳐 적용됨. ∙ 조건부 비급여(제한적 의료기술 평가제도) : Ⅱ-b 등급 의료기술 중 연구자 신청 및 위원회 심의를 통해 조건부 비급여 사용 승인, 임상연구 진행 ∙ 선별급여 : 요양급여비용의 100분의 100 미만에서 본인부담률을 달리 적용하는 급여항목 ∙ 조건부선별급여 : 특정 조건을 충족하는 승인 의료기관에 한해 선별급여를 적용. 퇴원 시점의 임상자료, 퇴원 후 추적관찰 임상자료 등 관련 자료 제출 의무 적용

임상연구의 통상진료비용 건강보험 건강보험심 사평가원 ▢ 임상 연구 실행단 계와 관련

ww w. hi ra .o r. kr

외

국

사례

○ 각국은 정부에서 승인한 임상연구에 대해 의 료보장제도에서 급여로 제공하는 통상 진료에 대해 인정을 하고 있음. 구분 미국 일본 영국 캐나다 호주 요건 ∙ C TP : 암 또 는 생 명 을 위협하는 질환 관련 연구로, _- 연방정 부와 유 관 부 처 승인 또 는 지 원 연 구 F D A 승 인 IN D 연구 - IN D 면 제 의 약 품 임상 시험 ∙ ID E : F D A 와 C M S 승 인 ∙ CE D : C M S 승인 ∙ 치험 : 후생성 , 의약품의 료기기종합기 구 의 승 인 연 구 ∙ 학술목 적 연구자 주 도 임상연구 : 기 관 I R B ∙ 각 지역의 연구 승인 절차 를 통과한 임상연구 ∙ 보건부 승인 임상연 구 ∙ C TN (임상연구 승인통지) C TX (임상연구 허가면제) 승인을 받 은 임 상연구 급여적 용 임상연 구 유형 ∙ C TP (C lin ic al T ria l P ol ic y) : 임상 연구 ∙ ID E (I nv es tig ati on al De vi ce E xe mp tio n p olic y) : F D A 가 승 인 한 의료기기 임상시험 ∙ CE D (Co ve ra g e w ith Evi d enc e D eve lop m en t) : 근거개발 을 위한 조건부 급 여 ∙ 선진의 료 : 근 거 생성을 위한 조건부급여 ∙ 치험 : 시판허 가 목적의 임상시험 _- 의뢰 자 주 도 치 험 연구 자 주 도 치 험 ∙ 제품 개발 ․허가 목적 은 제외 , 연구 승인 절차 를 통과 한 임상연 구 (비상업적 연구) 산업 계 재 원 을 받 아도 제품 개 발 ․허가 관 련 연구 가 아 니 면 적 용 ∙ 캐나다 보건부에 승 인 된 임상연구 ∙ 근거개발 을 위한 조건부급여 임상연구( C FF E ) ∙ 승인 을 받은 임상연구 ∙ 조건 부 급여제도 (In fu nd in g )

임상연구의 통상진료비용 건강보험 적용방안 건강보험심사 평가원 구분 미국 일본 영국 캐나다 호주 진료 비 급여 범 위 ∙ 통상진료비 용 시험군 , 대 조군 포 함 임상시 험으 로 인 한 합병 증 진단 , 치료 포함 ∙ 제외대상 _- 시 험 용 물 품 , 서 비 스 자료수 집이 나 분 석 상 의 필요 를 충족 시키 기 위한 목 적으 로만 사용 되는 항 목 ∙ 통상진 료비용 ∙ 단, 치험의 경우 다음의 항목을 제외 ① 의뢰 자 주도 치 험 검사 , 영상 진단 비 용 피험 약물 , 대조 약물 , 동종 이효 약( 同種同 効薬 )의 투 약 및 주사 비용 ② 연구 자 주도 치 험 피험 약 물 및 대조 약물 의 투 약 및 주 사 비용 (단 , 동종 이효약 제외 ) ∙ 환자 진료비 용 표 준 진 료 초과 비 용 (e xce ss tr ea tm en t co st )도 승인 절 차 를 통해 지 원 ∙ 연구 지원 비용( su p p or t co st ), 연구비용 (r esear ch cost )은 다 른 연구 재원을 통해 조달 ∙ 통상진료 비용( 입원 비, 검사비 등 ) 예외 적 접근 프로 그램 을 통해 비 급여 의 약 품 비용 지 불 가 능 (승 인 필요 ) ∙ M B S (급여목록) 에 비용 급여대 상 선정체 계 ∙ CT P 별도의 C M S 심 의 없 이 명시 된 조건 충 족 시 급여 - AHRQ 가 보 건 부 연구 기관, 국 방 부 와 보훈 처 산하 연구 기관의 대 표 로 구성 된 연방 패널 운 영 ∙ ID E - FDA 승 인 후 , C M S의 심의 , 승인 필 요 ∙ CE D - C M S 승 인 필 요 ∙ 선진의 료 후생 성 선 진 의 료 회 접수 , 선진 의료 기술 심사 부회 심사 필요 시 외 부 전문 기관 에 평 가 의 뢰 ∙ 치험 _- 「의 약품 , 의료 기기 등 의 품 질 , 효 능 및 안전 성 확 보 등 에 관한 법률 」에 근 거 됨 ∙ 표준 진료 초과 비용( ex ce ss treat m ent c ost ) 발 생 예상 시 , 일반적인 급 여 승인 절차를 통해 심의 지 역 별 C lin ic al C om m is si on in g Gr ou ps (C C G s) , 전문 서비 스 위원 회( sp ec ia lis t co mmi ss io ni ng ), 지역 당국 (lo ca l au th or iti es ) ∙ 온타리오 조건부급여 임상연구 대상 선정은 온타리오 보건의료기술 자문위원회( O H TA C )가 담당 ∙ 조건 부 급여제도 MS A C (호주의료 기술평가 기구) 에서 급여대상선

ww w. hi ra .o 구분 미국 일본 영국 캐나다 호주 모니터 링 또는 청구방 법 ∙ 메디케어 임상연구 명부 등 록 ( M ed ic ar e clin ic al tria ls r eg is try ) ∙ 청구 시 진단코드, 산 정 기호 및 임상시험 승 인 번호 제출 ∙ 기록 보 관 의 무 ∙ 선진의 료 매 년 사 무국 에 보고 ∙ 치험 치험 실 시 상 황 및 비급 여 진료 비 등 혼합 진료 규 정 에 대해 매년 지방 후생( 지) 국 장 에 보고 ∙ 연구 관련 정보시스템 운영 _- 연 구 승 인 신청 ․접수 , 관리 ∙ 연구등록 웹 사이트 운영 등록 의무화 : 연 구 고유 ID 부여, 연 구 승인 신 청 시 연구등록 번호 입 력 연구윤 리 심의 ∙ 금품수수금 지법, 민사벌금법으 로 사후 규제 ∙ 기관윤 리심의위원회 (IR B ) 치험 : 추 가적 으로 후생 성, 의약 품의 료기 기종 합기 구 의 심 의 , 승 인 ∙ 줄기세 포 및 유 전자치료 임상시험 : 추 가 적으로 후생성 심의, 승 인 ∙ 약 80 여개 의 N H S 연구 윤리위원회 ∙ 유전자치료 및 줄기세포 관련 연구, 사회서비스 관련 연구는 별도 위원 회에서 심 의 ∙ 인간대상 연구는 삼각이사회( TC P S )정책에 따라 기관연구윤리 심의위원회( R E B )를 설치 하여 심의 ∙ 임상연구 는 캐나다 보건부의 별도 규정( C lin ic al T ria ls Re gul at io ns )에 의 해 규제 ∙ 인간 대상연구 윤리위 원회( H R E 심의 ∙ 다기 관 공동 임상연구일 경우 N H M R C (국 및 의 학 연구위원회 개별 H R E C 에 대한 상호인 증 할 수 있게 제도화 함 임상연 구 정보공 개 ∙ CT P 공시 불필요 ∙ ID E, C ED C MS 웹사이트에 게시 ∙ 선진의 료의 경우 , 후생성 웹사이트 에 해당 의료기관 , 연구명 등 공개 공개된 연구에 환 자 참여 가능 ∙ 연구등록 웹 사이트에서의 공개 하되, 공 개여부는 자율 선택 ∙ WH O IC TR P (국 제임상연구등 록 플랫폼) ∙ IC MJ E (국제의 학학술지 편집자협의회 )에 서 인정하는 등록시스템에 등록하여 정보 공유 ∙ A N ZC TR (호주, 뉴질랜드 임상연 구 등록기관 등록을 통 해 정 보 비고 ∙ 환자에 대한 정 보제공 의무 ∙ 지역단위의 N H S R & D O ffi ce 가 임상연구 전 반 을 ∙ Me d ie ffe ct , 임상시험 중 부작용 심 사를 통해 ∙ 약물 유해반응 : IR B /I E C 에 즉각

임상연구의 통상진료비용 건강보험 적용방안 건강보험심사평가 원 구분 미국 일본 영국 캐나다 관리 환자안전 및 위험 관리 필요 시 보고( TG A

5. 임상연구에 대한 건강보험 적용 타당성

1) 건강보험 적용의 필요성

▢ 건강보험 원칙에 따른 모든 환자에 대한 보편적 적용 ○ 임상연구 참여로 인하여 통상진료에 대한 급여적용에서의 제한 또는 차별. 또는 이로 인해 임상연구 참여의 제한을 받는 것은 기본권으로서 의료가 제공되어야 한다는 건강보험제도의 원칙에 위배. 따라서 임상연구에 참여 여부와 관계없이 건 강보험 가입자인 모든 환자에 대해 건강보험 급여인 표준치료(“통상진료”)를 제공 하는 것이 적절함. ○ 미국의 ‘환자보호 및 적정부담진료에 관한 법률(2013)’(ACA)에서도 보험자가 임 상연구 참여로 인해 급여 제한이나 차별, 임상연구 참여의 제한이 있어서는 안 된 다고 규정 ▢ 환자의 치료기회 확대 및 제공 서비스의 질 보장 ○ 다른 치료 수단이 없고 생명이 위급한 중증환자나 난치질환자에게는 임상연구 과정이 마지막 치료 기회가 될 수 있음. 임상연구 통상진료비용 급여적용으로 임 상연구 활성화 및 이를 통한 치료기회의 확대 ○ 우리나라에서 임상연구에 수반되는 진료가 건강보험 급여로 인정되지 않고 있 어, 비용부담 등의 사유로 후진국에서라도 진료를 받고자 하는 난치질환자가 존 재할 수 있으며, 이들의 경우 열악한 진료환경에 노출될 위험 존재 ▢ 급여기준 개선으로 인한 건강보험 재정지출 절감 및 국민 건강증진 ○ 임상연구를 통한 임상적 근거 생성은 적응증 확대, 급여기준, 진료지침 개선 등에 활용될 수 있음. 비용효과적인 새로운 치료방법의 발견과 치료방법 개선 ○ 국민건강증진과 건강보험 재정 지출 절감에 기여 ▢ 제도운영의 효율성 개선 ○ 약사법, 의료기기법 등 유관 법령에서의 임상연구 개념 정의 등 미흡 ○「국민건강보험 요양급여의 기준에 관한 규칙」의 현행 규정 및 관련 법령의 해 석에 있어서의 불명확성 존재

2) 건강보험 적용의 원칙

○ 환자 치료 또는 진료과정상의 개선을 위해 통상 진료가 발생하는 경우에 적용 - 임상연구에 참여하지 않을 경우 건강보험에서 급여하는 치료 - 연구만을 목적으로 수행되는 추가적인 진료 또는 건강한 사람을 대상으로 하 는 경우는 제외 - 연구나 관리 비용은 제외 ○ 피험자의 안전이 확보된 임상연구에 한해 적용 ○ 산업계의 이익 배제, 학술 목적 연구에 한해 적용

6. 국내 의료기관의 IRB 운영현황

○ 기관생명윤리위원회 운영 및 임상연구 수행 현황조사 - 조사기간 : 2016.08.19-09.06 - 조사방법 : 이메일을 활용한 구조화된 자기기입식 설문 - 응답기관 현황 : 대상기관 236개소, 응답기관 168개소, 분석대상 기관 147개소 (대상기관의 62.3%) ○ 주요 결과 - 국제인증취득기관 22.1%(31개소), 국내 인증제도 부재(2020년 도입예정) - 위원회 개최(정규) 횟수별 기관 분포(2015년) 구분 기관수 비율(%) 0~3회 28 19.0 4~11회 47 32.0 12~24회 52 35.4 25~50회 16 10.9 50회 초과 4 2.7 합계 147 100

－ 치료목적 연구자주도 임상연구(IIT) 수행현황 : 응답기관 합계 ∙ 요양기관 종별 분포 : (중재연구)상급종합병원이 전체의 72%, 종합병원 21.7%, 병원 6.3% 구분 중재연구(21.2%) 관찰연구(78.8%) 기관수 건수 비율(%) 기관수 건수 비율(%) 전체응답기관 92 1,875 100 107 6,967 100 상급종합병원 28 1,350 72.0 29 5,926 85.1 종합병원 38 406 21.7 45 832 11.9 병원 26 119 6.3 33 209 3.0 - 연구자 주도 임상연구는 전체의 93.6%, 기업주도 임상연구는 전체의 42.3%가 식 약처 승인 면제 대상임(2015년).

7. 건강보험 적용방안

1) 공익목적 임상연구의 정의

▢ ‘공익’용어 사용의 재검토 필요 ○ 현실적으로 공익의 정의를 내리기 어려우며, 논쟁의 소지가 큼. ▢ 건강보험 적용 대상 임상연구 ○ 후원(support)을 허용함으로서 급여적용대상 임상연구의 인정범위를 확대 ※ 건강보험에서 임상연구를 제도화하기 위해서는 제도 운영을 위한 임상연구에 대한 명확한 정의와 인정 기준 설정이 필수적으로 요구됨. 구분 내용 기획 주체 ∙ 연구자주도 임상연구(Investigator-initiated Research) ∙ 일부 기업주도 임상연구(Company-initiated research)의 예외적 인정 연구비 출처 ∙ 기업의 후원(support) 허용 연구 관련 진료 목적 ∙ 연구 관련 진료가 환자의 치료 목적 또는 진료과정상의 개선을 목적으로 수행되는 경우 연구 단계(phase) ∙ 연구단계와 관계없이 허용 연구 설계(design) ∙ 사전적으로 계획된 프로토콜에 따라 전향적으로 시행되는 연구

2) 통상진료비용의 정의

▢ 통상진료의 범위 : 건강보험 급여 대상 진료 ○ 원칙적으로 통상진료란 임상연구 참여여부와 관계없이 제공되는 현 건강보험 급여 기준에 부합하는 진료를 의미 ○ 따라서 통상진료비용은 「건강보험법령에서 정한 요양급여비용」으로 정의함. － 시험군 및 대조군의 통상진료비용 포함

3) 임상연구 건강보험 적용 대상 기관

○ 기존 규정과의 부합성, 임상연구에 대한 건강보험 적용 방침을 고려하면 대상 기 관을 축소 또는 제한하는 것은 타당하지 않으나 연구의 과학적․윤리적 타당성, 대 상자 보호 등 판단의 일관성 확보 필요 ○ 이를 위해 심의 체계와 절차, 기준 등의 마련 필요 ○ 각 의료기관의 기관생명윤리위원회(IRB)를 활용하되, 구체적인 지침 마련 및 제 공, 위원회 운영의 질적 수준 충족 필요 - 인간대상연구 기관생명윤리위원회(IRB)로, 인체유래물 및 배아생성 의료기관 기관 위원회 등 타위원회는 비해당

4) 연구 심의 및 승인 절차

▢ 1차 : 각 의료기관의 기관생명윤리위원회 활용 ○ 가이드라인에 따른 연구자주도 임상연구의 사전 심사 기능 수행 ○ 기관생명윤리위원회 심의를 최소 요건으로 함. ▢ 2차 : (가칭)임상연구급여평가위원회 ○ 승인기준 제․개정, 가이드라인 제․개정, 사전․사후 심사 기능 수행 － 사전 심사 : 예외적으로 허용되는 기업주도 임상연구5)_{, 적용 요건 미충족 기관} 5) 건강보험 적용은 연구자주도임상연구 중심으로 하되, 기업주도 임상연구 중 희귀/난치질환, 긴급개발이 필요한

의 연구자주도임상연구, 기관생명윤리위원회에서 심사가 어렵다고 판단한 연구 － 사후 심사 : 윤리성 검증이 필요한 안건 발생 시 급여 적합성에 대한 판단, 기 관 승인 취소 결정 등의 제재 조치 권고 <대상연구 적용 원칙 및 심의 절차> 신종질환 대상 임상연구는 예외적으로 허용 - 단, 예외적으로 허용되는 기업주도임상연구의 경우, 급여 필요성 평가를 위하여 (가칭)임상연구급여평가위 원회의 심의를 필히 받도록 함

5) 결과 관리

▢ 임상연구 참여환자의 요양급여비용 신청 ○ 요양급여비용 신청 전, 질병관리본부 임상연구정보서비스(CRIS)에 연구등록 의무 화 (고유의 연구등록번호 발생) ○ 요양급여비용 청구 시, 해당 연구등록번호를 청구프로그램에 입력 ▢ 모니터링, 급여기준 개선 등 사후관리 및 제도 개선 근거 마련을 위한 연구 관련 자료 제출 ○ 연구결과에 대한 임상연구정보서비스(CRIS) 등록 의무화 ○ 사후심사 이슈 발생에 따른 (가칭)임상연구급여평가위원회 요청 시 의료기관의 임 상연구 승인 결과(기관생명윤리위원회) 관련 자료 제출 - 모니터링 등을 위해 CRIS 연계 및 자료 활용 : 중복연구 여부 확인, 임상연구 종료일자 연계, 필요시 관련 정보 확인, 임상연구 참여자에 대한 정보제공으로 투 명성 확보 <임상연구 참여환자의 요양급여 신청 과정>

6) 사례로 본 임상연구 통상진료비용의 건강보험 적용 효과

○ 실제 연구사례를 바탕으로 재구성(가상의 외부기관 지원사항 설정) ○ 사례 1 : B형 간염치료제 바라크르드 내성이 확인된 국내 환자에 대한 비리어드 단독요법과 바라크루드 및 비리어드 병용요법의 치료효과 비교 현재 개선 후 결과활용 ∙ 통상진료비용 - 입원료, 진찰료, 치료효과 확인을 위한 검사비 등 불인정 ⇒ 급여인정 _{∙ 단독요법과} 병용요법 차이 없는 경우 : 경제적 치료 가능, 진료지침 변경, 급여기준 개선 반영 ∙ 비교군과 대조군 약제비용 - 비교군 : 비리어드 단독 투여(급여 미적용) - 대조군 : 바라크루드 및 비리어드 병용(급여대상) 불인정 ⇒ 급여인정 (대조군) ∙ 통상진료 외 진료비용 불인정 ⇒ 불인정 ○ 사례 2 : 다혈관 관상동맥 병변의 치료에 대한 Everolimus 용출성 스텐트와 관 상 동맥 우회술의 무작위 비교 제4상 연구 - 대조군과 비교군 시술 급여 불인정 사유(현재) : 다혈관 관상동맥 질환의 경우 대 조군과 비교군 모두 통상치료 절차이며, 급여인정 범위이나, 학술연구에 참여한 이유로 연구환자로 관리되고, 외부 비영리 또는 영리기관의 연구비 지원이 있어 불인정 현재 개선 후 결과활용 ∙ 통상진료비용 - 입원료, 진찰료, 시술, 재료비용(스텐트등), 관상동맥 우회로술비용, 치료효과 확인을 위한 혈액 검사비 등 불인정 ⇒ 급여인정 ∙ 두 개 시술 간 안정성 및 효율성 비교 ∙ 대조군 : Everolimus 용출성 스텐트 (XIENCETM,) 삽입술비용 ∙ 비교군 : 관상동맥 우회로술비용 불인정 ⇒ 급여 대상 인정 (대조군 및 비교군) ∙ 통상진료 외 진료비용 불인정 ⇒ 불인정

제1장 서 론

1. 연구 배경

1) 정부의 임상시험에 대한 건강보험 적용 확대 계획

▢ 보건산업 발전 전략으로서의 임상시험 활성화 기반 마련 추진 계획 ○ 보건복지부는 우리나라 보건산업의 시장규모를 2017년도에 세계 7위로 성장시키 는 것을 목표로 하고 이를 달성하기 위한 발전 전략을 제시함. - 이를 위한 추진전략의 하나인 ‘보건산업 활성화를 위한 인프라 구축 방안’으로 첨 단의료복합단지, 연구중심병원, 임상시험 등 보건산업 전주기 인프라 조성을 제 시(한국보건산업진흥원, 2015; 보건복지부, 2015) ▢ 보건복지부의 임상시험 글로벌 경쟁력 강화방안에서 제도적 지원 강화 방안으 로 임상시험 건강보험 적용 확대 계획 포함(2015.8) ○ ‘2020 세계 5대 임상시험 강국 도약 : 임상시험 점유율 2배 증대(2013년 대비 2020년 실적)’를 목표 ○ 제도적 지원 강화의 일환으로 ‘임상시험의 건강보험 적용 확대’를 과제로 선정 － 보험급여의 확대·적용을 통해 저소득층 또는 난치성 질환자들의 임상시험 참여 를 확대하고, 이를 통해 국민들의 신약접근성 제고 ○ 이외에도 임상연구와 관련하여 범부처 제약산업 육성 및 지원사업, 보건복지부 산하 기관의 연구개발 지원 사업이 이루어지고 있음(부록 2 참조).

2) 통상진료비용 건강보험 적용확대에 대한 국내 요구

1) ○ 현재는 임상연구에 대한 건강보험 적용이 제한되어 국민의 치료기회 확대를 위한 임상시험이 활성화되지 못한다는 지적 존재 - 임상적 근거의 생성 측면에서도 임상연구에 대한 통상진료비용 건강보험 적용 필 요성 제기 ○ 산업계는 임상시험 산업의 경쟁력 강화를 위한 제도 지원으로, 임상시험에 수반되 는 표준치료의 건강보험 적용 요구 － 연구자주도임상연구는 국민의 건강증진에 기여하기 위한 연구자의 의도에 따라 수행되므로 건강보험 지원이 타당

3) 관련 법규

○ 국민건강보험 요양급여의 기준에 관한 규칙 별표 － 원칙적으로 연구목적의 진단, 치료는 요양급여로 적용하지 않음 [요양급여의 기준에 관한 규칙 별표 1] 2. 진찰·검사, 처치·수술 기타의 치료 가. 각종 검사를 포함한 진단 및 치료행위는 진료상 필요하다고 인정되는 경우에 한하여야 하며 연구의 목적으로 하여서는 아니된다. ○ 첨단의료복합단지 지정 및 지원에 관한 특별법2) － 첨단의료복합단지 내 지정 의료기관에서 시행되는 임상연구에 대한 요양급여 또는 비급여 인정 ○ 보건복지부 행정해석(2015.6.30) － 시판중인 의약품에 대한 학술적 목적 임상시험의 통상진료 비용을 건강보험 요양 급여로 적용 1) 대한항암요법연구회. 임상시험산업 경쟁력 강화를 위한 제도적 지원방안 연구. 2012. 2) 첨단의료복합단지 지정 및 지원에 관한 특별법 시행규칙 제3조(요양급여의 대상과 기준 등) ① 법 제22조제1항에 따라 지정된 의료기관에서 의료연구개발을 위한 의약품, 의료기기 및 의료기술을 임상연구 대상자에게 사용하는 경우 그에 따른 요양급여의 대상·방법·절차·범 위·상한(上限) 등에 관한 기준은 「국민건강보험 요양급여의 기준에 관한 규칙」에 따른다. 다만, 같은 규칙 에서 정하지 않은 의약품, 의료기기 및 의료기술에 대하여는 같은 규칙 제9조제1항 및 별표 2에 따른 비급여 대상에 포함되는 것으로 본다.

－ 단, 신의료기술 평가대상이 되는 임상시험 및 임상시험 시험약(대조약 포함)을 제 외한 외부 영리기관의 경제적 지원을 받은 경우는 제외 - 이에 따라 연구자 주도 임상의 경우에도 대상 약품이나 치료재료 등을 무상으로 제공받는 경우의 보험적용 여부 및 범위 등에 대한 혼선 존재 및 임상연구 제약

4) 외국의 건강보험 적용 사례

○ 미국, 일본 등 외국의 경우, 승인된 임상시험에 대해서 통상진료비용(routine care cost)을 건강보험에서 인정하고 있음. － 미국 : 일정 요건을 갖춘 임상시험의 통상진료비를 메디케어 급여로 적용 － 일본 : 원칙적으로 혼합진료를 금지하고 있으나 임상시험의 진료를 혼합진료로 허용, 급여 항목에 대해서는 건강보험 부담(단, 일부 항목 제외)

통상진료비(routine care cost) ∙ 표준적 치료과정으로서 제공되는 진료 관련 비용 ∙ 통상진료는 건강보험에서 급여로 제공하는 항목 및 서비스로, 의사방문, 약제, 통 상적으로 시행되는 영상 검사, 진단 검사 등이 포함됨.

2. 연구 목적

○ 본 연구는 통상진료에 대한 건강보험 재원 투입이 필요한 임상연구의 범위를 설정 하고, 이에 대한 건강보험 적용방안을 마련하는 것을 목적으로 함.

3. 연구내용 및 방법

○ 본 연구의 주요 내용은 다음과 같음. － 임상연구의 개념과 유형 － 외국사례 고찰 － 기관생명윤리위원회 운영 및 임상연구 수행 현황 － 임상연구의 통상진료비용에 대한 건강보험 적용 타당성 검토 － 건강보험 적용방안 ○ 이를 위하여 국내외 문헌 및 전문가 및 유관기관 담당자 자문회의, 현황조사 등의 방법을 활용함. [그림 1] 연구 내용 및 방법

제2장 임상연구의 개념과 유형

1. 임상연구의 개념

1) 임상연구(clinical research)의 정의

가) 임상연구와 임상시험(clinical trial)

▢ 임상연구

○ 미국 국립보건원(National Institutes of Health, NIH)의 정의3)

－ 인간을 대상으로 하는 연구로 (1) 인체 조직과 같은 인간유래물질, 표본, 인지 현상 등 인체를 대상으로 시행 되는 환자중심 연구(patient-oriented research)로 연구자가 직접 인간대상 과 상호작용함. ∙ 인간의 질병 매커니즘, 치료적 중재, 임상시험(clinical trials), 신기술 개 발 등이 포함됨. ∙ 제외대상 : (a) 살아있는 사람과 연결되지 않은 인체 조직을 사용하는 실험 실(in vitro) 연구 (2) 역학 및 행동 연구

(3) 결과(outcome) 및 보건의료서비스(health service) 연구

○ 미국의학연구원의 정의(Institute of Medicine, 2002)4)

－ 인간의 질병, 질병의 예방 및 치료, 건강의 향상에 대한 가치있는 지식을 생산하 기 위해 수행되는 의학 및 보건 연구의 구성요소 중 하나로, 환자와의 상호작용, 임상적 진단 자료, 인구집단 등 다음의 카테고리와 관계되는 연구를 포함함

3) National Institutes of Health 웹사이트(https://humansubjects.nih.gov/glossary, 2016.09.19 접속)

4) Institute of Medicine, The Role of Purchasers and Payers in the Clinical Research Enterprise: Workshop Summary. Washington DC. The National Academies Press. 2002

(1) 질병 매커니즘(원인병리학),

(2) 양방향 통합(중개) 연구(bi-directional integrative[translational] research) (3) 질병의 임상적 지식, 발견, 진단, 자연적 역사 (4) 약, 생물학적 약제, 기기 등의 개발 및 임상시험(clinical trials)을 포함하는 치료적 개입 (5) 예방(1차, 2차)과 건강 증진 (6) 행동 연구 (7) 성과 및 비용 효과 연구를 포함하는 보건의료서비스 연구 (8) 역학

(9) 지역사회 기반 및 관리의료(managed care) 기반의 시험(trials)

▢ 임상시험

○ NIH는 임상연구(clinical research)와 임상시험(clinical trials)을 보다 명확히 구 분하고 NIH가 수집, 추적, 보고하는 정보의 정확성을 높이기 위하여 임상시험 (clinical trials)의 정의를 개정함. ○ 임상시험의 정의(NIH, 2014) ∙ 건강 관련 의학적 또는 행동적 결과에 미치는 중재(intervention)의 효과를 평가하기 위하여, ∙ 한명 이상의 인간(human subject)을 대상으로, ∙ 전향적으로 정해진, 하나 이상의 중재를 적용하는 임상연구 (플라시보 또는 기타 통제 등이 중재에 포함될 수 있음.) ▢ 임상연구와 임상시험

○ 국제임상시험가이드라인인 ICH-GCP5)_{에서는 임상연구(clinical study)와 임상시}

험(clinical trial)을 동의어로 설명함.

나) 국내 법적 정의 ○ 생명윤리 및 안전에 관한 법률 시행규칙 제2조 － 우리나라에서는 ‘임상연구’를 법적 용어로 사용하지 않고 있음. － ‘인간대상연구’로 표현됨. 제2조(인간대상연구의 범위) ① 「생명윤리 및 안전에 관한 법률」(이하 "법"이라 한다) 제2조제1호에 서 "보건복지부령으로 정하는 연구"란 다음 각 호의 연구를 말한다. 1. 사람을 대상으로 물리적으로 개입하는 연구: 연구대상자를 직접 조작하거나 연구대상자의 환경을 조작하여 자료를 얻는 연구 2. 의사소통, 대인 접촉 등의 상호작용을 통하여 수행하는 연구: 연구대상자의 행동관찰, 대면(對面) 설문조사 등으로 자료를 얻는 연구 3. 개인을 식별할 수 있는 정보를 이용하는 연구: 연구대상자를 직접ㆍ간접적으로 식별할 수 있는 정보를 이용하는 연구 ② 제1항에도 불구하고 다음 각 호의 연구는 제1항 각 호의 연구에 포함되지 아니한다. 1. 국가나 지방자치단체가 공공복리나 서비스 프로그램을 검토ㆍ평가하기 위해 직접 또는 위탁하 여 수행하는 연구 2. 「초ㆍ중등교육법」 제2조 및 「고등교육법」 제2조에 따른 학교와 보건복지부장관이 정하여 고시하는 교육기관에서 통상적인 교육실무와 관련하여 하는 연구 ③ 제2항 각 호의 연구를 하는 연구자는 필요하다고 판단하는 경우 법 제10조제3항제1호 각 목의 사항에 대하여 다음 각 호의 위원회에 심의를 요청할 수 있다. 1. 법 제10조에 따른 기관생명윤리위원회(이하 "기관위원회"라 한다) 2. 법 제12조에 따른 공용기관생명윤리위원회(이하 "공용위원회"라 한다) ○ 약사법 제2조 및 의약품 등의 안전에 관한 규칙 별표 4 － 약사법에 따른 ‘의약품 임상시험’의 정의 제2조(정의) 이 법에서 사용하는 용어의 뜻은 다음과 같다. 15. "임상시험"이란 의약품 등의 안전성과 유효성을 증명하기 위하여 사람을 대상으로 해당 약물의 약동(藥動)ㆍ약력(藥力)ㆍ약리ㆍ임상적 효과를 확인하고 이상반응을 조사하는 시험을 말한다. 16. "비임상시험"이란 사람의 건강에 영향을 미치는 시험물질의 성질이나 안전성에 관한 각종 자료를 얻기 위하여 실험실과 같은 조건에서 동물ㆍ식물ㆍ미생물과 물리적ㆍ화학적 매체 또는 이들의 구성 성분으로 이루어진 것을 사용하여 실시하는 시험을 말한다. － 의약품 등의 안전에 관한 규칙 [별표4] 의약품 임상시험 관리기준에 따른 임상시 험의 정의

2. 용어의 정의 가. "임상시험"(Clinical Trial/Study)이란 임상시험용의약품의 안전성과 유효성을 증명할 목적으로, 해당 약물의 약동(藥動)·약력(藥力)·약리(藥理)·임상(臨床) 효과를 확인하고 이상반응을 조사하기 위하여 사람을 대상으로 실시하는 시험 또는 연구를 말한다. ○ 의료기기법 － ‘임상시험’에 대한 정의 없음 다) 임상연구의 범위 ○ 새로운 의학적 발견이 임상 진료행위(clinical practice)로 적용되기 까지 여러 단 계를 거치게 됨. ○ NIH 및 Blumberg 등(2012)의 연구결과를 바탕으로 임상연구의 범위를 적용단 계별로 구분하면 다음과 같음(그림 2, 그림 3) ※ 기초과학 연구는 사람을 대상으로 하지 않으므로 임상연구에서 제외되나, 전반적인 연구 의 흐름을 설명하기 위하여 제시함. ① 기초과학 연구

∙ 전임상연구(preclinical studies), 동물연구(animal research) ∙ 특정 목표물의 매커니즘을 정의하는 단계

※ 기초과학 연구는 사람을 대상으로 하지 않으므로 임상연구에서 제외됨.

② 인간에게 적용하는 단계(Translation to human)

∙ 환자군 연구(case series), 1상 임상시험(phase 1 clinical trials) ∙ 진단, 치료, 예방을 위한 새로운 방법 확인

③ 환자에게 적용하는 단계(Translation to patients) ∙ 2, 3상 임상시험(phase 2 and 3 clinical trials) ∙ 통제된 연구를 통한 효과성 확인

④ 효능이 입증된 치료법들을 비교하여 최적의 치료법 선택 ∙ 진료지침 개발(guideline development)

∙ 체계적 문헌연구(systematic reviews) ∙ 메타분석(meta-analysis)

⑤ 임상진료 단계에서의 연구(practice-based research) ∙ 4상 임상시험(phase 4 clinical trials)

∙ 관찰연구(observational studies) ∙ 조사연구(survey research) ⑥ 표준적 진료지침을 임상 현장에 적용․보급하는 연구(Translation to practice) ∙ 실행연구(implementation research) ∙ 보급연구(dissemination research) ⑦ 임상 진료행위(clinical practice)를 통한 국민건강 증진 ∙ 적절한 환자에게 적시에 권고된 진료를 제공 ∙ 새로운 임상적 질문이 없는지, 진료에 있어서 현실적인 문제는 없는지 등 확인 [그림 2] NIH의 단계별 임상연구 로드맵

자료: Westfall JM, Mold J, Fagnan L(2007). Practice-Based Research-'Blue Highways' on the NIH Roadmap. Journal of the American Medical Association(JAMA). 289(10):403-406

[그림 3] 중개연구(Transitional Research)6)_{의 단계별 과제} 자료: Blumberg et al.(2012), p. 37.

2) 고찰

○ 국내의 경우, 임상연구에 대한 법적인 정의가 없으며, 임상연구 관련 용어 및 연 구 유형 분류에 대한 개념이 명확히 정립되지 않은 상황임. 임상연구에 대한 개념 역시 정부 담당부처, 연구기관, 연구자별로 이해정도가 상이함. － 임상연구와 임상시험의 명확한 구분 없이 혼용되어 사용되고 있음. 6) 중개연구(transitional research)는 기초연구 결과를 임상 적용 가능한 신 치료법(의약품, 의료기기, 진단 및 치료기 술)으로 전환하는 것(bench to bedside)과, 임상연구에서 얻어진 새로운 관찰이 기초연구를 촉발하는 것(bedside to bench)로 정의되나, 구체적인 내용과 범위는 명확히 정립되지 않음(김석관 외, 2012).

자료: 김석관・안두현・김형주・신광수, 혁신기반 의료산업 발전 방안: 중개연구와 서비스혁신을 중심으로. 과학 기술정책연구원. 2012

∙ 연구단계와 관계없이 각 단계별로 관찰연구나 중재연구가 모두 시행될 수 있 으나 연구자또는 연구 설계방법에 따라 임상연구의 범위를 한정하기도 함. ∙ 일부 국내 의료기관의 경우, 전향적이냐 후향적이냐에 따라 전향적 연구만을

임상연구로 인식하며, 관찰연구는 임상연구에 포함시키지 않는 것으로 파악됨. ∙ NIH 등에서 규정하는 임상시험(clinical trial)을 임상연구로 간주하기도 함.

○ 임상연구를 설명하는 국내 법령 규정이 미흡함. 「생명윤리 및 안전에 관한 법 률」, 「약사법」, 「의료기기법」 등에서 임상연구와 관련된 개념 및 용어를 제 시하고 있으나 개념을 명확하게 이해하기에 한계가 있음. － 「생명윤리 및 안전에 관한 법률」은 매우 포괄적으로 표현되고 있어, 임상연구 의 세부 유형 및 용어 등의 개념은 주로 「약사법」이 인용되고 있음. － 「약사법」은 제품 허가제도와 관련된 법령으로, 의약품 이외에 치료재료, 의료 기기, 의료기술 등 다양한 중재방법에 대한 포괄성이 미흡하며 진료현장 (real-world setting)에서 이루어지는 연구를 설명하기에 한계, 임상연구와 임상 시험(clinical research, clinical trials, clinical study)의 정의 불명확 등

－ 예시 : 「약사법」에서 제시한 연구단계 구분(1~4상 분류)7) ∙ 의약품 개발 단계에 따른 구분만 해당 ∙ Mahan(2014)은 임상시험의 단계를 0~5상으로 구분하고 있으나, 약사법은 1~4상을 명시하고 있어 포괄성 미흡. 진료현장에서 주로 이루어지는 연구나 건강보험 영역에서 활용 가치가 높은 연구(허가된 의약품간 효능/효과, 경제 성 등 비교 분석 연구 등)를 포함하기에는 한계가 있음. ○ 따라서 건강보험에서 임상연구를 제도화하기 위해서는 건강보험의 적용대상이 되 는 임상연구에 대한 명확한 정의와 기준이 요구됨. 7) 1상 : 의약품 후보 물질의 전임상 동물실험에 의해 얻는 독성, 흡수, 대사, 배설 및 약리작용 데이터를 토대로 진행(건강인 대상) 2상 : 약리효과의 확인, 적정용량 또는 용법을 결정하기 위한 시험(한정된 인원의 환자 대상) 3상 : 비교대조군과 시험군을 동시에 설정하여 용량, 효과, 효능과 안전성을 비교 평가(대규모 환자 대상) 4상 : 신약이 시판된 후 장기간의 효능과 안전성을 평가

2. 임상연구(clinical research)의 유형

1) 개발 단계별 유형

가) 의약품 임상시험(clinical trials) ○ 약사법에 따르면 의약품 임상시험은 1상~4상으로 구분됨.8) － 임상시험은 동물실험 등 전임상시험 이후 단계로, 인간에서의 효능, 부작용 등을 평가하기 위해 정해진 프로토콜에 따라 수행됨. － 식약처 허가 이전에 1~3상 시험이 진행되고, 식약처의 시판 허가 이후에는 4상 시험이 진행되어 다수의 인구집단에서의 효능과 안전성 등을 평가 ○ Mahan(2014)은 0상~5상으로 구분(표 1) <표 1> 임상시험의 구분(Mahan, 2014) 구분 내용 전임상 ∙ 비인간 대상(유효성, 독성, 약물동태학) 0상 ∙ 약물동태학, 약력학_{∙ 저용량 투여, 연구대상 : 약 10개} 1상 임상약리시험 ∙ 임상시험용의약품을 최초로 사람에게 투여하는 단계 ∙ 건강한 사람을 대상으로 약의 안전성을 확인, 투여량을 점차 증가 ∙ 단일 투여(Ⅰ-A), 다회 투여(Ⅰ-A) 2상 치료적 탐색 임상시험 ∙ 해당 상병을 보유하거나 진단․예방․치료 중인 소규모 환자군(100~300명) 대상, 연구과정 중 수정 또는 재설계 허용 ∙ 치료의 유효성과 안전성을 탐색(Ⅱ-A) ∙ 가능한 용량과 투여기간 설정(Ⅱ-B) 3상 치료적 확증 임상시험 ∙ 대규모 환자군(100~3,000명) 대상, 의약품의 안전성과 유효성 확증목적 ∙ 시판허가를 얻기 위한 마지막 단계의 임상시험임.

∙ NDA 등 제출 전(Ⅲ-A), NDA 및 기타 자료 제출 후이나 승인 및 판매 전(Ⅲ-B) 4상 치료적 사용 임상시험1) ∙ 신약이 시판된 후 허가사항의 범위에서 장기간의 효능과 안전성을 평가하기 위한 시험, 장기적 효과 평가 5상

∙ 비교효과 연구(Comparative Effectiveness Research)2), 지역사회 대상 연구(community based research)

∙ ‘from bench to bedside'를 위해 설계된 연구. 수집된 자료를 이용한 연구 주: 1) PMS(Post-Marketing Surveillance) 법적 의무사항 : 신약 시판 후 4년~6년간 6백~3천여 예의 환자자료를 수집, 식약처에 보고 자발적 수행 : 기업주도 또는 연구자주도로 안전성에 대한 연구 수행 2) 비교효과연구 : 두 개 이상의 대안들간의 효과와 비용효과성에 대한 비교 보건의료연구원(국민건강임상연구 코디네이팅센터)에서도 전향적 임상연구 지원 및 성과연구 수행 중 자료: 1~4상까지는 국내 규정에 명시됨(「의약품 임상시험 관리기준」), Mahan 외, 2014 8) 사전적으로 설계된 계획에 따라 수행되는 임상시험(clinical trials)에 해당함.

○ 신약 개발 과정을 예를 들어 설명하면 다음과 같음(김석관 외, 2012)(표 2). ① 약물 표적(drug target) 발굴 ∙ 유전자 또는 세포 단위에서 질병의 분자적 기전을 밝혀, 약물이 작용할 지점 인 잠재적 약물 표적을 얻음 ② 약물 표적에 작용하는 약물 후보물질 발굴 ③ 전임상연구 ∙ 동물에서 약효와 독성(안전성)을 검증 ∙ 약물 제형 및 공정 연구, 약효 기전 연구 등 포함 ④ 임상시험 실시 허가 ∙ 인간을 대상으로 하는 임상시험에 대해 규제 당국의 허가를 받음 ⑤ 1~3상 임상시험 진행 ⑥ 신약 허가 신청 ⑦ 신약 허가 후, 일반 환자들에게 처방 ⑧ 다수의 환자를 대상으로 하는 시판 후 연구 실시 <표 2> 표준적인 신약 개발 과정 구분 Drug Target 발굴 후보물질 발굴 전임상 시험 임상시험 FDA검토 및 승인 4상 1상 2상 3상 소요 기간 1~3년 1~2년 1.3년 2년 3.3년 1.9년 (총13.2년) 시험 대상 실험실 연구 시험관/ 동물시험 동물실험 건강한 자원자 20~80명 환자 100~ 300명 환자 1,000~ 3,000명 일반환자 목적 질병기전 연구, 약물표적 발굴 약효, 독성, 물성, ADME 독성확인 안전성 확인, 복용량 결정 효능평가, 독성/ 부작용 가능성 타진 효능확인, 장기 사용 의 부작용 검토 시판후 문제 발생 모니터링 성공률 62% 38% 55% 77%

나) 의료기기 임상시험(clinical trials)9) ○ 사전적으로 설계된 계획에 따라 수행되는 임상시험(clinical trials) ○ 탐색 임상시험 － 의료기기의 초기 안전성 및 유효성 평가와 확증 임상시험의 성공 확률을 높일 수 있는 과학적 설계를 위하여 실시 ○ 확증(허가용) 임상시험 － 의료기기 허가를 위한 안전성 및 유효성 근거 확보를 위해 시행 － 탐색 임상시험이 꼭 선행되어야 할 수 있는 것은 아님. <표 3> 의료기기 임상시험의 단계별 구분 구분 내용 탐색 임상시험 ∙ 의료기기의 초기 안전성 및 유효성 평가와 확증 임상시험의 성공 확률을 높일 수 있는 과학적 설계를 위하여 실시하는 임상시험 ∙ 소수의 피험자를 대상으로 비교적 단기간에 걸쳐 실시 확증 임상시험 ∙ 의료기기 허가를 위해서 제출해야 하는 안전성 및 유효성의 과학적 근거를 확보하기 위한 임상시험 ∙ 통계적으로 유의한 수의 피험자를 대상으로 설계·실시 주: 시험용 의료기기의 시판 전 사용을 허용하는 경우(「의료기기 임상시험계획 승인에 관한 규정」, 식약처) - 치료목적 사용 : 중대 질환자, 대체가능한 기기․의료기술 없는 경우 IRB 승인 후 사용가능 - 응급상황 : IRB 승인전 사용 가능, 7일 이내 IRB 보고 자료: 의료기기 임상시험계획 승인에 관한 규정, 식약처 고시 2015-70호(2015.9.25) 9) 의료기기 임상시험계획 승인에 관한 규정, 식약처 고시 2015-70호(2015.9.25)

2) 기획 주체에 따른 연구 유형

가) 용어의 정의10) ○ 연구자(investigator) － 연구가 실시되는 곳에서 임상연구의 수행에 대한 책임을 갖는 사람으로, 책임 연 구자(principal investigator)를 의미 ○ 의뢰자(sponsor) － 연구의 개시(initiation), 관리(management), 재정 지원에 대한 책임을 갖는 개 인, 기업, 기관, 조직 등 ○ 의뢰자 겸 연구자(Sponsor-Investigator) － 의뢰자와 연구자가 동일 나) 기획 주체별 유형11)

○ 기업주도(또는 의뢰자) 임상연구(sponsor-initiated trial; SIT)

－ 신약, 신의료기기, 신의료기기를 사용한 의료기술에 대한 평가 및 이에 근거한 품목허가 및 사용승인 목적

－ 기업의 연구 개발사업으로 수행

○ 연구자주도임상연구(investigator-initiated trial; IIT)

－ 연구자가 외부의 의뢰없이 독자적으로 수행하는 연구 － 법령상 정의의 특징(강한철, 2012)12) ∙ 연구의 주체 측면에서 제약회사나 의료기기 회사가 아닌 임상시험자인 의사나 의료기관이 시험을 설계하고 진행 ∙ 연구의 대상 측면에서 “안전성, 유효성이 검증되지 않은 의약품 또는 허가(신 고)되어 시판중인 의약품으로 허가(신고)되지 아니한 새로운 효능, 효과, 새로 운 용법, 용량을 목표로 하며 10) ICH-GCP 용어해설 11) 허대석. 국내 임상연구의 발전 방향. 국내 임상연구 활성화를 위한 심포지움 자료집. 2009.3.20 12) 강한철. 연구자주도임상 관련 재정적 지원의 법률적 문제점에 대한 검토. 한국의료법학회지 2012;20(2):21-45

∙ 연구 관련 영향력 측면에서 외부의 영향과 무관한 독자성 － 학문적 관점에서 수행되는 경우가 대부분 ∙ 기존 약제나 의료기술간의 비교 평가를 통한 최적의 의료서비스 결정, 특정 의약품의 알려지지 않은 효능 또는 안전성 확인 등 ∙ 결과의 유의성에 대한 제약이 적으며 논문 발표 등이 중요한 이슈 － 약사법에 따른 「의약품 임상시험 계획 승인에 관한 규정」에서는 “연구자임상시 험(Sponsor-Investigator Trials)”으로 기술 ○ 연구의 목적, 책임의 소재, 연구결과 및 이에 따른 직접적인 편익의 귀속 측면에 서 기업의 개입여부를 판단하기 위해서는 기업주도 임상연구와 연구자주도 임상연 구로 구분하여 명명하는 것이 적절할 것으로 판단됨. <표 4> 기획 주체에 따른 임상연구 분류 기획 주체 내용 참고사항 재원조달주체 식약처 승인 기업(의뢰자) 주도 임상연구 (sponsor-initiate d trial; SIT) ∙ 연구의 개시, 관리 책임, 결과에 대한 권한이 기업에 있음. - Company-sponsored trial - 주로 신약, 신의료기술에 대한 평가(안전성 및 효능) 및 이에 근거한 품목허가가 목적 ∙ 기업 (sponsor) ∙ 식약처 임상시험계획 승인 필요 연구 - 개발 중인 신약 또는 새로운 조성의 의약품, 새로운 제형의 의약품 개발을 위한 임상시험 - 효능·효과, 용법·용량 등 허가사항 변경을 위 한 임상시험 연구자주도 임상연구 (investigator-initiated trial; IIT) ∙ 연구의 개시, 관리 책임과 결과에 대한 권한이 연구자에게 있음. - 학문적 관점에서 수행되는 경우가 대부분 - 기존 약제나 의료기술 간의 비교 평가를 통한 최적의 의료서비스 결정 등 ∙ 기업 (supporter) ∙ 국가 ∙ 학회 ∙ 소속기관 ∙ 연구자 본인 ∙ 승인 불필요 연구 - 예) 시판약의 허가사항을 준용하여 비교평가하는 경우 ※ 참고 : 부록 3. 식약처 임상시험계획 승인에 따른 임상연구 수행 현황