학술강좌
크론병(Crohn's disease)의 약물요법
김은영 삼성서울병원 약제부
1. 정의(Definition)
크론병은 재발성, 만성적인 염증성 질환으로 구강 에서 항문까지 소화관 어느 부위에서나 발생할 수 있다. 입, 구강, 식도, 위·십이지장, 공장 등에서도 발생할 수 있으며 30~40%는 소장만을 침범하고, 40~55%는 소장 및 대장을 모두 침범하며, 15~25%
는 대장에만 병변을 보인다. 소장을 침범한 경우의 75%에서는 회장말단부에 90%의 병변이 관찰된다.
궤양의 범위는 장내 점막층 뿐 아니라 장벽을 통과 하면서 광범위하게 발생할 수 있으며 협착, 폐쇄, 누 공, 출혈, 농양 등을 수반한다
1). 크론병은 설사, 쥐어 짜는 듯한 복통, 발열, 때때로 장출혈을 야기하며 식 욕 감퇴 및 체중저하도 동반되며 반복적으로 재발하 면서 진행한다.
2. 역학
크론병은 주로 유태인이나 북유럽, 북미의 코카시 안에 비교적 흔한 질환으로 우리나라에서는 현재 희 귀 난치성 질환으로 분류되어 있으나 최근 발생 빈 도가 점차 늘어나고 있는 추세이다. 미국의 발생률 은 인구 10만명당 약 7명, 남부유럽, 호주 등의 경우 10만명당 0.9~3.1명의 빈도로 발생하는 것으로 보 고되고 있다
2). 크론병은 성별간의 큰 차이는 없이나 일부 연구들에서 여자에서 약간 많이 발생하는 것으
로 보고되고 있으며, 호발 연령대는 15~30세와 50∼
80세로 두 연령대에서 발현빈도증가를 보인다
3). 3. 발생 원인
크론병의 발생 원인으로는 세균과 바이러스 감염, 면역질환, 유전, 흡연 등 여러 요인들이 논란이 되고 있지만 확실한 원인은 알려져 있지 않다. 병인과 관 련한 흥미로운 점은 흡연에 관한 것으로 유사한 염증 성 장질환인 궤양성 대장염의 경우 흡연이 질환의 증 상을 완화시키지만 크론병의 경우는 흡연이 질환발 생의 위험을 약 2배정도 증가시키며 금연 시 질환의 경과 완화를 보이는 등 흡연에 대한 상반된 반응을 보이고 있으나 명확한 기전은 밝혀져 있지 않다
3). 4. 임상적 특징
일반적인 증상으로 근육통, 발열, 체중감소, 관절
염, 백혈구 수치 상승, 적혈구침강속도 증가 등을 보
이며 소화기관 증상으로는 잦은 배변, 천공, 복부 경
결, 긴장, 누공, 장폐색, 치루 등을 들 수 있다. 소화
기관 이외에도 최고 25% 정도의 환자에서 소화기
이외의 증상이나 합병증이 보고되고 있다. 전신적으
로 발현이 가능하며 안구의 경우 홍채염, 포도막염
(10%) 등의 증상을 보이며 피부나 관절병변으로 관
절염, 강직성척추염(Ankylosing spondylitis), 간
효소치 상승, 우울증이나 불안, 청각장애, 심근염, 췌장염 등이 수반되기도 한다
4).
5. 진단(Making the diagnosis and ass- essing disease activity) 및 질환 진행의 분류
확진을 위한 진단법은 현재 없으며 진단은 임상적 소견과 더불어 대장 및 소장 바륨조영술, 대장 내시 경검사, 병리조직학적 소견들을 종합하여 진단한다.
질환초기에는 결핵성 대장염 등 다른 유사 질환과의 감별진단이 필요할 수 있다. 특히 결장(colon) 쪽에 염증성 장질환의 발생시 역학 및 임상양상 등이 유사 한 크론성 대장염(Crohn's colitis)과 궤양성 대장염 (ulcerative colitis)은 수술이나 약물 치료선택에서 있어 감별진단의 중요성이 증가하고 있다(Table 1).
하지만 환자들 중 약 10% 정도에서는 두 질환의 특 징을 모두 나타내고 있어 이를 indeterminate colitis라는 모호한 용어로 분류되기도 한다. 크론병 의 초기에는 장 점막의 림프 양 증식병변의 중심의 작은 미란으로 인하여 1㎝이하의 작은 아프타성 궤 양들을 형성한다. 질환의 진행 및 정도에 따라 분류 는 다음과 같다
5~7).
· Mild to moderate : 탈수, 복부 압통, 통증성 경결, 폐색이나 10% 이상의 체중감소의 증상을 나타내지 않으며 경구섭취가 가능한 활동에 제 약을 받지 않는 환자
· Moderate to severe disease :초기질환치료에 실패한 경우로 발열, 체중감소, 복통, 복부긴장, 중등도의 오심 및 구토를 나타내나 폐색이나 심 한 빈혈을 동반하지 않는 경우
· Severe to fulminant disease : cortico- steroids치료에도 불구하고 고열, 지속적인 구 토, 장폐색, cachexia 등의 증상을 호소하는 경우
· Remission(관해) : 무증상이거나 염증의 합병 증이 보이지 않는 경우, 약물치료나 수술에 잘 반응하여 질환이 증상이 보이지 않는 경우로 steroid 의존성환자는 배제됨.
6. 자연 경과(Natural course)
비록 크론병의 해부학적 위치가 명확히 안정화되 었다 해도 질환의 경과는 상당히 다양할 수 있다. 가 장 현저한 변화로는 비협착성의 질환이 협착(27%)을 일으키거나 천공성(29%) 질환으로 바뀌는 경우에 해 당한다
7). 진단 후 첫 1년에 10~30% 환자가 질환의 악화를 나타내며 15~25%에서 약간의 증상을 보이 며, 55~65%에서 관해를 나타낸다. 13~20%의 환자 에서 만성적인 활동성(chronic active course)질환 의 경과를 보이며, 67~73%는 만성적 간헐적 경과 (chronic intermittent course)를 나타내며 단지 10~13%만 수년간 관해를 유지한다
9). 진단 후 약 20 년이 경과한 시점에서 대부분의 환자들은 수술을 필 요로 하게 되며 이 질환으로 인해 환자의 전체수명 또한 다소 감소를 보이고 있다
10).
7. 약물치료
(1) 5-aminosalicylic acid(5-ASA)제제
3,11)Salicylic acid의 5번 위치에 아미노기가 결합된
5-ASA제제는 경미하거나 중등도의 크론병 치료에
사용되고 있으며 aspirin과 같이 cyclooxygenase
를 억제하는 salicylate로 arachidonic acid에서
prostaglandin으로의 전환을 억제한다. 하지만
prostaglandin 합성을 억제하는 indomethacin이
나 다른 비스테로이드성 항염증제들은 크론병에서
임상 양상의 호전을 보이지 못한 점으로 미루어 크론
병에서의 5-ASA제제의 작용은 다른 기전에 의한
것으로 평가되고 있다. 크론병의 경우 혈중 중성구가
염증 점막 내로 이동되고, 활성화된 중성구는
superoxide, hydroxyl radicals, peroxides생성
을 증가시켜 상피세포의 손상을 일으킨다. 따라서
5-ASA가 이 생성물들을 비활성화시키는 free
radical scavenger로의 작용하거나 NFκ B 의 억제
조절로 매개되는 T cell 분화억제, 호중구나 대식세
포부착저해, TNF합성저해 등의 기전들도 크론병에
서의 5-ASA의 역할을 설명하기 위해 제시되고 있
다. 또한 5-ASA는 cyclooxygenase와 lipoxyge-
nase를 모두 억제하는 반면 indomethacin 등은
cyclooxygenase만 을 억 제 하 므 로 최 근 에 는 lipoxygenase 억제에 의한 기전도 지지를 얻고 있 다.
제형화되지 않은 5-ASA 자체는 경구복용 시 근위 소장에서 약 80% 정도 흡수되며, 대장에서는 거의
흡수되지 않고 대변으로 배출될 때까지 대장 장관 내 에 남아 있게 된다. 소장에서 흡수된 5-ASA는 소화 관 상피와 간에서 대사되어 약효를 소실 후 신 배설 되므로 실제로 약효가 필요한 소장의 말단이나 결장 에는 충분한 양이 도달되지 않으므로 근위 소장에서
Variable Crohn's Colitis Ulcerative Colitis
Mucosal lesions
Aphthous ulcers are common in early disease; late disease is notable for stellate, "rake," "bear claw,"
linear, or serpiginous ulcers; cobblestoning
Microulcers are more common than larger ulcers
Pseudopolyps are more common
Distribution
Often discontinuous and asymmetric with skipped segments and normal intervening mucosa, espe- cially in early disease
Continuous, symmetric, and diffuse, with granularity or ulceration found throughout the involved segments of colon; periappendiceal inflammation (cecal patch) is common even when the cecum is not involved
Rectum Completely, or relatively, spared
Typically involves the rectum with proximal involvement to a variable extent
Ileum Often involved ( 75% of cases of Crohn's disease) Not involved, except as "backwash"
ileitis in ulcerative pancolitis Depth of inflam-
mation Submucosal, mucosal, and transmural Mucosal; not transmural except in fulminant disease
Serosal findings
Marked erythema and creeping fat (the latter is virtually pathognomonic)
Absent, except in severe colitis or toxic megacolon
Complications
Perianal findings are often prominent, including large anal skin tags and deep fissures; perianal fistulas are often complex
Perianal findings are not prominent (any fissures or fistulas are uncom- plicated)
Strictures Often present Rarely present; suggestive of adeno-
carcinoma
Fistulas Perianal, enterocutaneous, rectovaginal, enterovesicular, and other fistulas may be present
Not present, except rarely for recto- vaginal fistula
Granulomas
Present in 15-60% of patients (higher frequency in surgical specimens than in mucosal pinch biop- sies)
Generally not present (microgranu- lomas may be associated with rup- tured crypt abscesses)
Other histologic features
Crypt abscesses may be present Crypt abscesses and ulcers are the defining lesions
Hallmark is focally enhanced inflammation, often on a background of normal mucosa
Ulceration on a background of inflamed mucosa
Serology pANCA positive in 20-25%; ASCA positive in 41- 76%
pANCA positive in 60-65%; ASCA positive in 5%
ASCA : anti-Saccharomyces cerevisiae antibody
pANCA : perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody.
Table 1. Differentiation of crohn's colitis from Uicerative Colitis
8)의 흡수를 막아 소장말단이나 결장까지 이를 수 있도 록 고안된 제형이 sulfasalazine, olsalazine, bal- salazine과 여러 제형의 mesalazine이다(Table 2). 이러한 약물의 제형에 따라 약효가 발현되는 부 위가 다양하게 나타나다(Figure 1).
① Azo화합물
5-ASA를 특수한 제형을 가하지 않고 단독으로 복 용하면 근위 소장에서 흡수 후 약효를 소실하므로 치 료를 요하는 장관 내에서 고농도를 유지할 수 없어 전신적 흡수를 줄이기 위해 여러 방법들이 개발되었 다. Azo화합물은 비활성 5-ASA 또는 다른 ASA분 자가 azo(N=N)결합에 의해 연결된 것으로 이 구조 로 인해 약물의 소장흡수를 현저히 줄이고 약물이 회 장 말단과 결장에 이르면 이 부위에 상주하는 세균의 azoreductase효소에 의해 azo결합이 분해되어 활
성형인 5-ASA가 유리되어 약효를 나타낸다.
Sulfasalazine은 sulfapyridine과 5-ASA가 azo bond로 결합된 제형이다. 두 개의 5-ASA를 azo bond로 결합시킨 방법(Olsalazine)과 5-ASA와 4-aminobenzoyl-β -alanine을 azo bond로 결합 시킨 방법(Balsalazide)은 sulfasalazine과 마찬가 지로 대장 내 세균에 의하여 azo bond가 끊어져 5- ASA가 유리되도록 하였다. Sulfasalazine은 경미 하거나 중등도의 크론병의 일차 치료제로 널리 사용 되어 왔으며, 관해 유지에도 효과적이다. 그러나 중 증 궤양성 대장염에서 sulfasalazine 단독 사용은 바람직하지 않다. Sulfasalazine의 경우 5-ASA는 대장에서 거의 흡수되지 않고 장관 내에 남아 주된 약효를 나타내며, 수송체로 사용된 sulfapyridine은 대장에서 약 85%가 전신 흡수되어 간에서 아세틸화 등을 거쳐 신 배설된다. Sulfasalazine의 유해작용 중 용량과 관련된 독성 작용은 주로 sulfapyridine 의 혈중 농도(>50 ㎍/㎖)와 관계를 보이는데 간에서 sulfapyridine을 아세틸화시키는 정도가 혈중 sul- fapyridine 농도의 주요 결정요인이므로 간에서 아 세틸화가 느린 사람(slow-acetylator)들에서 두통, 구역, 구토, 복부 불쾌감 등을 더 빈번히 발생할 수 있다. 1일 4 g이상을 복용할 경우 흔하며, 치료 초기 에 주로 나타나고, 치료를 중단하면 소실된다. 용량 과 관련된 다른 유해반응으로는 용혈이 있으나 용혈 성 빈혈의 빈도는 적다. Sulfasalazine의 다른 유해 작용 중 과민반응은 sulfapyridine과 무관하므로 용 량과 상관이 없다. 발적, 발열, 재생불량성 빈혈, 무 Table 2. 5-aminosalicylic acid (5-ASA) derivatives for treatment Crohn’ s disease
3)성분 상품명 제형 1일 용량
Sulfasalazine Salofalk, Azulfidine Tablet 4~6 g
Mesalazine
Rowasa, Salofalk Enema 1~4 g
Asacol Delayed release acrylic resin 2.4~4.8g
Pentasa Tablet (contains encapsulated eth-
ylcellulose microgranules) 2~4 g
Olsalazine Dipentum Dimer of 5-ASAs 1.5~3g
Balsalazide Colazal Capsule 6.75g
Figure 1. Site of activity of various agents
used to treat inflammatory bowel
disease
3)과립구증, 자가면역성 용혈이 생길 수 있으며, 용량 관련 독성 작용에 비해 빈도는 적으나 심한 유해반응 을 일으킨다. Sulfasalazine은 흔히 정자의 모양을 변화시키고 수를 감소시켜 불임증을 야기한다. 대개 약물 중단 후 3개월 이내에 정상으로 회복된다.
Olsalazine의 경우 sulfa구조를 지니지 않아 sulfa allergy환자에게 사용할 수 있으나 소장의 분비를 야기하여 5~10%의 환자에서 설사를 일으킨다.
② Mesalazine 화합물
소장 혹은 대장의 다른 부위로 약물이 전달되도록 고안된 제형으로 mesalamine 또는 mesalazine으 로 불린다. Pentasa 의 경우 소장의 전 부위에서 5-ASA를 유리하도록 time-release microgran- ule(반투과성 막)로 만들어진 mesalazine제형이다.
Asacol 은 5-ASA를 pH 7(회장말단과 결장의 pH) 에서 용해되도록 pH에 민감한 레진(Eudragit-S)으 로 피막한 제형이다. Asacol 이 pH 7 이상인 말단 회장과 대장에서 유리되는 반면, Salofalk (Eud- ragit-L로 피복)와 Pentasa 는 pH 6 이상에서 유 리된다. 5-ASA는 관장약(Rowasa ) 혹은 좌약 (Canasa )의 형태로 개발되어 직장이나 S결장에 높 은 농도를 유지할 수 있도록 개발되었다.
(2) Corticosteroids
2-4, 11)Corticosteroid를 사용한 후 크론병에 의한 사망 률이 급격히 감소하였고 corticosteroid가 염증 반 응을 억제하지만 원인 자체를 제거하지 못하는 고식 적 치료로 평가되고 있다. Corticosteroid는 염증의 초기 반응인 혈관투과성의 증가, 혈관확장, 중성구의 침윤 등을 억제하고, 후기 염증 반응인 혈관 증식, 섬 유모세포 활성화, 콜라겐 침착도 억제하며 상피 손상 에 중요한 역할을 하는 혈중 중성구의 염증 점막과 대장 장관 내 이동을 억제한다. 흔하고 주요한 유해 반응은 쿠싱 증후군, 고혈압, 혈당상승, 백내장 및 녹내장, 무혈관성 괴사, 골다공증, 감염 위험성 증가 등이다. 유해반응을 줄이기 위해서는 단기간 사용, 최소 유효용량 사용, 격일투여 등이 요구된다.
Corticosteroid는 5-ASA에 비해 중증질환에서 유 용하다. 직장 내 주입 steroid에는 hydrocorti-
sone, methylprednisolone, betamethasone 등 이 사용되며 2-3주간의 취침 전 1회 투여로 약 80%
에서 관해를 이룰 수 있다. 그러나 직장 내 주입 steroid의 40-75% 이상이 전신적으로 흡수되므로 흡수율을 줄인 국소적 steroid로 fluticasone, budesonide 등이 현재 개발되었다. 경구용 steroid 로 활동성 크론병(회장염, 대장염, 회장대장염)에서 사용되는budesonide(Budenofalk , 9 mg/일)의 경우 위약은 물론 mesalamine이나 prednisone에 비하여 우수한 효과를 보이며 스테로이드의 부작용 은 덜 발현되는 것으로 평가되고 있다. 농양이 동반 된 경우 외과적 절개나 항균제의 투여가 필요하며 steroid 사용에 조심하여야 하며, 환자의 증상이 염 증에 의한 것인지 소장 협착에 의한 것인지 주의 깊 게 관찰하여 steroid를 사용하여야 한다. 소장 협착 시에는 steroid를 사용하여도 협착이 좋아지지 않고 패혈증의 위험성이 증가한다. 일부 사용한 환자들 중 서서히 감량해 끊었다 해도 약을 중단하면 상태가 악 화되는 일명 glucocorticoid dependence를 보이고 있다. 크론병의 치료에서 glucocorticoids는 급성기 에 단기사용하며 장기 사용시 효과 및 안전성에 문제 를 유발할 수 있으며 재발예방에 효과를 보이지 않아 관해 유지를 위해 steroid의 사용은 부적절하다.
Glucocorticoids에 불응하거나 의존성을 보이는 경 우 면역억제제등의 병용이나 수술을 통한 steroid 절감(sparing)을 고려해야 한다.
(3) 면역억제제
2-4, 11)① Thiopurine Agents(azathioprine(AZAT)과 6-mercaptopurine(6-MP))
면역억제제 치료에는 azathioprine(AZAT)과 6-
mercaptopurine(6-MP), methotrexate,
cyclosporine이 사용된다. 6-MP/AZAT는 그 자체
로는 효과가 없고 세포 내에서 대사되어야 활성 대사
산물이 생성된다. Azathioprine은 6-MP로 빠르게
전환되고 활성화 대사물인 6-thioguanine
nucleotides(6-TGN)로 대사된다. 적혈구내 6-
TGN의 반감기가 길어서 수 주에서 수 개월 후에 평
형 상태를 유지하게 된다. Azathioprine은 2.0-2.5
mg/kg/일, 6-MP는 1.0~1.5 mg/kg/일의 용량으 로 투여한다. Azathioprine과 6-MP는 급성 크론 병, 누공을 동반한 크론병, 스테로이드 절약효과, cyclosporine A(CsA)로 유도된 관해 유지 등에 사 용되며 장기간 고용량의 스테로이드를 사용해야 할 경우 면역억제제를 동시에 사용하면 스테로이드 용 량을 줄이는 효과를 기대할 수 있다. Azathioprine 과 6-MP의 유해반응 중 가장 문제되는 것은 백혈구 감소증으로 말초혈액검사를 지속적으로 시행하여야 하며 간 독성도 보고되어 정기적인 간 기능검사도 필 요하다. 유해반응은 약 15%의 환자에서 발생하며, 췌장염(3.3%), 골수억제(2%), 알러지 반응(2%), 감 염성 합병증(7%) 등이다. 체내에 흡수된 이후 AZAT 는 효소 비의존적인 과정에 의하여 빠른 속도로 6- MP로 변환된다. AZAT의 88%가 6-MP로 변환되 고 6-MP의 분자량이 AZAT의 55%이므로 이들 약 제를 처방할 때에는 AZAT와 6-MP 요구량의 비율, 즉 변환지수를 2.08로 고려하여야 한다. 6- MP/AZAT가 복잡한 과정을 거쳐 비활성 및 활성 대 사산물로 생체 내에서 변환하는 과정에 6- MP/AZAT의 효능과 독성 측면에서 다양한 개인차 는 대부분 thiopurine methyltransferase(TPMT)
활성도의 타고난 차이에 기인한다(Figure 2).
TPMT 활성도가 체 염색체 우성으로 유전되는 TPMT 대립유전자 다형성(polymorphism)과 연관 된다는 것이 밝혀졌으며, 6-MP/AZAT의 효능과 독 성 측면에서 다양한 개인차는 대부분 TPMT 활성도 의 타고난 차이에 기인하며 TPMT 활성도는 TPMT 대립유전자 다형성(polymorphism)과 연관된다. 즉 TPMT 활성도가 낮은 환자에게 일상적인 용량의 6- MP/AZAT를 투여하면 대사산물의 농도가 높게 축 적되어 임상적 효과도 좋은 반면 골수기능 억제의 위 험도도 높다. 반대로 TPMT 활성도가 매우 높은 약 10%에서는 효능이 낮고 부작용이 나타나기 쉽다. 그 러므로 6-MP/AZAT를 처음 사용하기에 앞서 환자 의 TPMT 유전형 또는 활성도를 알면 유해반응을 피 함으로써 안전성을 극대화하는 것이 이론적으로 가 능하며 미국 FDA에서도 6-MP/AZAT사용 전에 TPMP의 검사를 권고하고 있다. 그러나 6- MP/AZAT에 의한 골수기능 억제가 모두 TPMT 유 전형 다형성에 기인하는 것은 아니며 TPMT 활성도 가 정상인 환자에서도 흔히 유해반응이 나타나므로 TPMT 유전형 또는 활성도 측정이 도움이 되기는 하 지만 임상적 가치는 논란의 여지가 있을 수 있다.
Figure 2. Metabolism of azathioprine (AZAT) and 6-mercaptopurine (6-MP)
12).
AZAT is converted to 6-MP nonenzymatically. HPRT( hypoxanthine phosphoribosyl trans-
ferase) IMPDH (inosine monophosphate dehydrogenase) TPMT (thiopurine methyltrans-
ferase) XO (xanthine oxidase)
② 기타
Methotrexate도 만성 활동성 크론병에서 효과가 보고되어 있다. 스테로이드에 의존성이나 저항성을 보이는 경우와 azathioprine이나 6-MP에 반응을 하지 않는 경우 등이다
13). 완화유도를 위해 15~25 mg을 주 1회 피하로 투여하며 8~12주 내에 만족할 만한 반응이 있는 경우 주 15 mg으로 감량한다. 경 구 방법보다는 근육 내 주사법이 보다 효과적이며 유 해반응으로 구내염, 오심, 설사, 탈모, 간효소치 상 승 등이 나타날 수 있으며 오심 및 구내염 예방을 위 해 folic acid 1~2 mg/day을 함께 투여하기도 한 다. Cyclosporine의 경우 최근 사용이 증가되고 있 으며, 주사제, 경구제, 관장액이 사용된다. 다른 면 역억제제에 비하여 수일 내에 약효를 보이는 장점이 있다. Cyclosporine(4 mg/kg/일)의 지속적 정맥 내 주입은 스테로이드 정맥치료에 반응하지 않는 중 증 궤양성 대장염 환자에게 효과를 나타내었고 만성 활동성 크론병에서 3개월 동안 5-7.5 mg/kg/일로 경구 투여하여 효과가 있었으나 투여 중단 후 약효가 소실되었다. 누공이 합병된 크론병에서 76-88%의 반응을 보이고 장기간 반응도 평균 60%에서 나타난 다. 주요 유해반응이 49%의 환자에서 발생하며 신독 성 이 환 자 의 23%에 서 보 고 되 고 있 어 혈 중 cyclosporine 농도와 혈청 creatinine 등의 모니터 링이 필요하며 주의 깊은 관찰이 요구된다. 이 외에 도 tacrolimus, mycophenolate mofetile 등도 크 론병의 치료에 연구되고 있다.
(4) 항생제
2, 4)농양이나 항문 주위 병변이 합병된 크론병에서 항 생제의 투여는 필수적이다. 소장협착에 의한 정체로 발생하는 세균 과증식에도 항생제는 유용하다. 이외 에도 합병증이 없는 크론병의 경우 metronidazole 은 항문 주위 크론병과 대장 크론병에 효과가 입증되 었다. 일부 연구에서 metronidazole(800 mg/일)과 sulfasalazine(3 g/일)은 동등한 효과를 보였으며, 특히 대장에 국한된 크론병에서 더욱 효과적이었
다
14,15). Sulfasalazine에 실패한 환자는 종종
metonidazole로 호전되지만 metronidazole에 반 응하지 않는 환자는 sulfasalazine에도 반응하지 않
는 것으로 보고되고 있다. 최근 clarithromycin 치 료나 ciprofloxacin과 metronidazole 병합치료가 시도되고 있다.
(5) 항 TNF-α요법
2-4, 16)크론병의 경우 T cell반응의 조절에 문제를 보이며
여기에 반응하는 주된 염증촉진 cytokine의 하나로
TNFα 가 있다. TNFα 의 활성은 수용성 혹은 세포막
결합성 TNFα (trimer)가 세포막에 존재하는 TNFα
의 수용체에 결합하여 나타난다. Infliximab
(Remicade )의 경우 수용성 TNFα 와 높은 친화도로
결합하여 TNFα 가 수용체와 결합하는 것을 억제하며
세포막 결합성 TNFα 와도 결합하여 활성을 중화한
다. Infliximab과 결합된 수용성 TNFα 의 소실은 정
상적인 경우보다 지연되어 오래 혈청 중에 머무르게
되므로 측정 시 혈청 중 TNFα 의 농도는 증가하게 된
다. Infliximab은 크론병의 관해유도 및 유지요법에
사용되고 있으며 국내의 경우 corticosteroids나 면
역억제제 등의 치료에 반응을 나타내지 않거나, 내약
성이 없는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기인 중증
의 활성 크론병, 항생제, 배출법, 면역억제 치료 등
보편적인 치료에 반응을 나타내지 않는 누공성 활성
크론병에 허가를 득해 사용 중이다. 투여 후 약효는
약 1~2주 사이에 발현되며 치료하는 동안 corti-
costeroids나 면역 억제제와 같은 다른 치료의 병용
이 권장된다. 중증의 활성 크론병인 경우 초기 5
mg/kg을 2시간 이상 정맥 주입하고 첫 투여 후 2주
이내에 반응을 보이는 환자에게 유지용법으로 첫 투
여 후 2주째와 6주째 및 그 이후 8주마다 5 mg/kg
를 정맥 주입한다. 누공성 활성 크론병의 경우 초기
3회 투여 후 반응을 보이지 않으면 이후에 유지요법
의 목적으로 사용할 수 없다. Infliximab으로 인한
가장 중요한 유해반응은 T cell 관련 감염으로 치료
시작 전에 모든 환자의 활성 및 잠복성 결핵에 대하
여 평가해야 하며 투베르쿨린 피부시험과 흉부 X선
검사와 같은 적절한 선별검사를 모든 환자에게 시행
해야 한다. 활동성 결핵으로 진단된 경우에는 이 약
으로 치료를 시작해서는 안되며, 잠복성 결핵의 경우
본 제로 치료하기 전 결핵의 예방적 치료가 먼저 시
작되어야 한다. 이 약은 아나필락시스 쇽을 포함한
급성 주입관련 과민반응 및 지연형 과민반응과 관련 이 있다. 급성 주입관련 과민반응은 주입을 시작한 즉시 또는 수시간 이내 두드러기, 호흡곤란, 저혈압 등의 증상이 나타날 수 있으며, 대부분 첫 투여나 두 번째 주입 동안에 발현된다. 지연형 과민반응은 치료 후 2-4년 후에 이 약으로 재 치료을 받은 크론병 환 자에서 유의하게 관찰되었다. 증상 및 증후로는 재 치료 후 12일 이내에 발열, 발진을 수반하는 근육통 또는 관절통이 있었다. 이 약에 대한 항체가 일부 환 자에서 생길 수 있으며 중대한 알레르기 반응을 일으 킬 수 있다. 항 TNFα 치료로 인한 TNFα 의 상대적 결 핍은 자가면역반응을 일으킬 수 있어 환자에게서 루 푸스양 증후를 암시하는 증상을 나타내고 dsDNA에 대한 항체가 양성이라면 이 약의 투여를 중지해야 한 다. 이외에도 감염, 시 신경염, 발작, 전신성 혈관염, 다발성 경화증, 혈구 감소증, 심부전, 간독성, 드물 게 림프종 등에 대한 주의를 요한다.
Infliximab 이외에도 현재 미국 FDA에서 크론병 에 허가 받아 사용 중인 항TNF-α 로는 adalimum- ab(Humira )이 있으나 아직 국내에서는 크론병에 허가를 득하지 못한 실정이다
17). Chimeric mono- clonal antibody인 Infliximab은 25%는 murine, 75%는 human인데 반해 adalimumab 의 경우 full human monoclonal antibody로 이론적으로 adalimumab이 infliximab에 비해 항원성이 덜한
것으로 보고되고 있다(Figure 3)
4). (6) 새로운 시험적 약제와 기타 치료법
이 외에도 아직 적응증을 득하지 못했으나 다양한 약 제 들 이 새 로 운 치 료 제 로 시 도 중 이 다 . Natalizumab(Tysabri )은 면역관련세포의 부착과 시그널 전달, 이동 및 활성화에 관여하는 integrin 이라는 물질을 저해하는 기전의 항체로 다발성경화 제의 치료제로 개발된 약제이나 현재 크론병에 새로 운 시도를 진행 중이다. 유전자 재조합 기술을 이용 하여 생산되는 과립구-대식세포 콜로니 촉진인자 (granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)도 시도되고 있는데 이는 크론병 을 후천적인 면역 이상이라기 보다는 선천적인 면역 이상으로 보고 sargramostim을 투여하는 경우 호 중구 기능활성으로 선천적인 면역을 활성화시켜 질 환을 치료할 수 있으리라는 이론하에 시도되고 있다
18)
. 이외에도 thalidomide, probiotic therapies 등의 다양한 치료법들이 연구 중이다
19, 20).
8. 질환별 접근
2-4,11)(1) 염증성 크론질환(Inflammatory Crohn’ s disease in outpatients)-외래치료
완화한 크론병의 적절한 1차 치료는 병소의 위치에 따른다. 병소의 위치가 회장이나 회맹장부인 경우
Figure 3. Anti TNF-αmonoclonal antibody
4)mab Monoclonal antibody xi Chimeric antigody zu Humanised antibody
li Immunmodulatory antibody tu Antitumour antibody
ci Cardiovascular antibody u Human
o Murine
budesonide를 1일 9 mg 투여하며, 환자가 완화한 회맹장부나 결장의 질환을 가진 경우는 sul- fasalazine을 1일 4000 mg 투여함으로써 관해를 유도할 수 있다. Sulfasalazine의 사용에 있어 제한 점은 약물로 인한 유해반응에 기인한다. 1차 유도치 료에서 mesalazine을 1일 3200 mg 이상 사용하는 것은 근거문헌이 부족하고 전문가들 사이에 의견이 상충되지만 실제 임상에서는 빈번히 사용되고 있다
21, 22)
. 환자가 1차 유도치료에 반응하지 않는 경우는 경구용 prednisolone을 1일 40~60 mg투여하여 치료한다. 여기에 관해를 보이지 않는 경우 통상 infliximab으로 1회 5 mg/kg을 1회 투여하고 2주, 6주 후에 재 투여한다. Infliximab의 대체치료제로 는 adalimumab을 사용할 수 있으며 초기 부하용량 으로 160 mg을 피하주사한 뒤 2주 후 80 mg 투여 한다. 적절한 관해 유도치료로 관해가 유도된 경우 는 재발방지를 위한 관해 유지치료로 전환하게 된다.
5-aminosalicylic acid의 경우는 크론병의 관해유 도에는 효과적으로 사용되지만 관해 유지 치료제로 는 효과적이지 않다. 반면 azathioprine이나 mer- captopurine의 경우는 작용발현시간이 느려 이상적 인 관해 유도제로 적합하지 않으나 관해를 유지하기 위한 목적으로 azathioprine(2.0~2.5 mg/kg/일) 또는 mercaptopurine(1.0~1.5 mg/kg/일)이 권장 되며, 대체제로는 methotrexate를 주당 15~25 mg 근육 주사하거나 피하 주사하는 방법이 추천되 고 있다. Infliximab을 이용한 유지요법은 8주 간격 으로 1회 5 mg/kg 투여 하거나 adalimumab을 2 주에 한번 40 mg 피하주사할 수 있으며 steroid- free관해 유지가 필요한 경우는 azathioprine, 6- mercaptopurine, methotrexate 등의 면역요법이 추가될 수 있다. 수술적 치료법은 협착을 보이면서 약물치료에 반응하지 않으며 환자에게 적용될 수 있 다.
(2) 전격성 불응성 크론질환(Fulminant and refractory inflammatory Crohn’ s disease in inpatients)-입원치료
전 격 성 염 증 양 상 을 보 이 는 크 론 병 의 경 우 methylprednisolone(1일 1.0-1.5 mg/kg) 등의 정
맥주사용 스테로이드로 관해를 유도하며 정주용 스 테로이드에 불응하는 환자의 경우 infliximab(1회 5 mg/kg, 0주, 2주, 6주)이 추천되며 infliximab의 대체제로 adalimumab(초기부하 160 mg, 2주 후 80 mg)이 추천된다. 수술적 치료법의 경우 협착을 동반한 전격성 회맹장부 질환인 경우 1차로 적용될 수 있으며 약물치료에 불응하는 경우에도 적용이 가 능하다.
(3) 누공성 크론병(Fistulising Crohn’ s dis- ease)-입원치료
누공성 크론병은 더 주의를 요하는 상황으로 항생 제(ciprofloxacin 1일 1000 mg 또는 metronida- zole 1일 1000-1500 mg)와 infliximab(1회 5 mg/kg, 0, 2, 6주) 또는 누공 절제 또는/함께 배액 법을 이용해 관해를 유도한다. Infliximab의 대체제 로는 adalimumab이 추천되며 초기부하 160 mg, 2주 후 80 mg, 다시 2주 후에 40 mg을 피하주사 후 2주 1회 40 mg을 유지요법으로 사용한다. 또한 azathioprine(2~2.5 mg/kg/일) 또는 6-mercap- topurine(1.0~1.5 mg/kg/일)을 단독 혹은 inflix- imab(1회 5 mg/kg, 매 8주마다)과 병용한 유지요 법을 적용할 수 있다.
9. 기타
이 외에도 여기서는 다루지 않았으나 크론병의 완 화를 위해서는 영양요법, 대증적 약물치료, 수술 등 의 다른 치료들이 적절히 병용되고 있다.
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results of a 16-week trial. Pentasa Crohn’ s Disease Study Group.
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1. 다음 중 Crohn's disease의 원인은 무엇인가?
A) Genetics
B) Immune system malfunction C) Virus
D) The exact cause is not yet known
2. 다음 중 Crohn's disease와 관련된 내용 중 맞 은 것을 고르시오.
A) Depression is a risk factor
B) Incidence is higher in children than adults
C) Incidence is higher in men than women
D) Its onset is bimodal (ages 15 to 30 and 50 to 80)
3. 다음 중 Crohn's disease의 소화기 이외의 증상 (extraintestinal manifestation)을 고르시오.
A) Ankylosing spondylitis B) uveitis
C) depression D) All of the above
4. 다음 약물 중 가역적이기는 하나 정자모형의 변 형과 감소로 불임증을 야기하는 약물은?
A) 6-Mercaptopurine B) sulfasalazine C) Methotrexate D) Metronidazole
5. 경증 및 중등도의 Crohn's disease 관해유도에 사용되는 경구용 budesonide의 1일 권장용량은?
A) 3 mg/day B) 9 mg/day C) 18 mg/day D) 27 mg/day
6. AZAT의 ( ① )%가 6-MP로 변환되고 6-MP의 분자량이 AZAT의 ( ② )%이므로 이들 약제를 처방할 때에는 AZAT와 6-MP 요구량의 비율, 즉 변환지수를 ( ③ )로 고려하여야 한다.
A) 88, 50, 1 B) 55, 88, 3.08 C) 88, 55, 2.08 D) 55, 80, 5
7. Crohn's disease와 관련한 6-mercaptop- urine에 대해 다음 중 맞는 것은?
A) Is cleaved in vivo to azathioprine B) Has no clinically significant drug
interactions
C) Is effective in maintaining remission rather than inducing remission D) May be used safely by pregnant
women
8. Crohn's disease에 있어 infliximab대한 설명 중 내용이 맞지 않은 것은?
A) Infliximab (Remicade )의 경우 수용성 TNFα 와 높은 친화도로 결합하여 TNFα 가 수용체와 결합하는 것을 억제하며 세포막 결 합성 TNFα 와도 결합하여 활성을 중화한다.
B) Infliximab은 크론병 관해 유도에는 효과가 있으나 관해 유지에는 효과가 없다.
C) Infliximab으로 인한 가장 중요한 유해반응 은 T cell 관련 감염으로 치료시작 전에 모든 환자의 활성 및 잠복성 결핵에 대하여 평가 해야 하며 투베르쿨린 피부시험과 흉부 X선 검사와 같은 적절한 선별검사를 모든 환자에 게 시행해야 한다.
D) Infliximab 이외에도 현재 미국 FDA에서 크론병에 허가 받아 사용 중인 항TNF-α 로 는 adalimumab (Humira ) 있다.
문 제
