서론
약물에 의한 피부의 이상반응은 환자에게는 고통을, 의료인에게는 치료에 어려움을 준다. 불행하게도 이런 이상반응을 현실적으로 예측하기란 매우 어려우며, 설 령 경험이 많은 피부과 전문의라고 할지라도 진단하고 치료하는 것조차 힘들 때가 많다. 하지만 지피지기면 백전백승이라는 말도 있듯이 어려운 피부 이상반응이 라 할지라도 비교적 흔한 형태의 반응들과 유의해야 할 점들을 잘 숙지한다면, 분명 환자에게 많은 도움을 줄 수 있으리라 생각된다.
약물발진의 정의와 특징
약물 발진이란 약물에 의한 이상반응이 피부 발진을 유발한 경우를 의미한다. 이러한 약물발진은 병변이 갑자기 발생하며 대칭적으로 광범위하게 분포하지만, 피부 발진에 비해 다른 장기의 침범은 경미하며, 약물 투여를 중단하면 호전되는 특징을 가진다.
약물발진의 진단
이러한 약물발진의 원인을 진단하기 위해 다양한 방 법이 있는데, 가장 쉽고 기본적인 방법은 자세하게 환 자의 병력을 청취하는 것이다. 특히 기존에 쓰지 않던 새로운 약물을 사용하였는지 여부와 사용했다면 그 시 기를 잘 알아보고, 피부 반응이 발생한 시기를 알아보 아 시간적 연관관계를 파악하는 것이 중요하다. 일반 적으로 약물발진은 원인 약물을 경구로 복용했다면 복 용 7~10일 후, 정맥주사로 투여했다면 투여 1~3일 후 발생하는 경우가 많다.
약물발진의 원인을 진단하기 위한 또 다른 방법으로 는 의심되는 약물을 중단해 보는 방법이 있다. 일반적 으로 원인 약물을 중단하였을 경우 일주일 안에 피부 반응이 호전되는 경우가 많다. 특히 발진과 같은 눈에 보이는 증상보다 가려움증과 같이 환자가 느끼는 증상 이 더 빨리 호전되는 경향을 가진다. 그러나 약물발진 을 호소하는 환자의 대다수가 다양한 종류의 약물을 복용하고 있어 원인 약물을 찾기 어려울 때가 많으며,
약물에 의한 피부 이상반응
이진호
전북대학교 의학전문대학원 피부과학교실
특집
또 원인 약물을 중단하더라도 소량의 약물이 오랜 기간 체내에 남아 진단을 어렵게 하는 경우도 있다.
약물발진의 원인을 진단하는 보다 적극적인 방법으 로는 피부에 약물을 노출하여 그 반응을 보는 피부 반 응검사법이 있다. 이러한 검사의 종류로는 약물을 바셀 린에 녹인 후 피부에 반복적으로 도포해 보는 개방검 사, 바셀린에 녹인 약물을 피부에 부착한 후 2일간 밀 폐해서 그 반응을 보는 첩포검사, 약물을 묻힌 핀을 피 부에 긁어 보는 단자검사, 그리고 약물을 피부에 주입 해 보는 피내검사법이 있다. 그러나 이러한 방법도 위 양성 혹은 위음성의 가능성이 있으며, 소량의 약물이 피부를 통해 흡수되어 아나필락시스반응과 같은 위험 한 증상이 발생할 수 있음을 염두에 두어야 한다.
가장 정확한 진단은 의심되는 약물을 재투여하여 동 일한 병터를 유발하는 방법이지만, 상당한 위험성이 따 르므로 현실적으로 이를 실행하기란 불가능하다.
약물발진의 임상적 형태와 그에 따른 치료
약물발진의 임상적 형태는 매우 다양하여 모두 언급 하기란 어렵다. 따라서 일반적으로 흔하게 나타나는 임 상적 형태와 환자의 생명을 위협하기 때문에 놓쳐서는 안되는 임상적 형태의 약물발진을 나누고자 한다.
1. 발진성 약물발진
발진성 약물발진은 약물 복용 후 가렵고 붉은 반점과 구진이 전신, 특히 몸통을 위주로 대칭적으로 발생하는 형태이다. 가장 흔한 형태의 약물발진으로 임상적으로 쉽게 관찰되며 흔히 사용되는 ampicillin, penicillin, sulphonamide와 같은 항생제나 phenytoin, carba- mazepine과 같은 정신과적 약물, 그리고 thiazide 등 과 같은 이뇨제가 잘 일으킨다(Table 1).
임상적으로 바이러스에 의한 발진과 매우 유사하여 육안적으로 감별이 불가능할 때가 많다(Fig. 1, 2). 따 라서 보다 자세한 문진이나, 추가적인 검사가 필요하 다. 발진성 약물발진의 경우 소양증이 있는 점, 약물변 경 과거력이 있는 점, 열이 없는 점, 혈액학적 검사에서 호산구가 증가되어 있는 점 등이 바이러스 발진과 차이 가 있다. 그러나 이러한 차이가 언제나 절대적이지는
Most common Less common Table 1. Drugs causing exanthematic drug reaction
Ampicillin, Penicillin Sulphonamide Phenytoin Carbamazepine
Cephalosphorins, Quinolone Barbiturate
Thiazide Isoniazid
Fig. 1 Exanthematic drug reaction
Fig. 2 Viral erythema
않으며, 문진 상 바이러스 감염 증상이 있어 새로운 약 물을 복용한 경우가 흔해 진단에 어려움을 겪을 때가 많다.
일반적으로 광범위하게 피부를 침범하지만 대부분 내부 장기를 침범하지 않아 예후가 좋다. 약물을 중단 하면 가장 먼저 소양증이 호전되며 1~2주에 걸쳐 발진 도 사라진다. 대부분 약물중단 외에 특별한 치료가 필 요하지 않으나, 심한 소양증을 호소할 경우 스테로이드 국소 도포 혹은 전신 투여를 고려해 볼 수도 있다.
2. 두드러기 모양 약물발진
약물 복용 후 가려운 팽진이 전신적으로 발생하는 형 태의 약물발진이다(Fig. 3). 팽진이란 두드러기에서 관 찰되는 대표적인 피부 병변으로 피부가 붉게 변하면서 동시에 국소적으로 부어올라 마치 모기에 물린 듯한 모 양으로 변하는 것이다. 이러한 팽진의 모양과 그 정도 가 비교적 짧은 시간(2~24시간)안에 크게 변화한다는 특징도 진단에 도움이 되는 소견이다.
이러한 두드러기 모양 약물발진은 다양한 기전이 있 으며 그 기전에 따라 원인이 되는 약물들이 다르다. 비 면역 기전에 의한 두드러기 모양 약물발진의 경우 비만 세포를 자극하는 morphine, codeine과 같은 진통제 나, vancomycin과 같은 항생제, 아나필락톡신을 활성 화시키는 방사선 조영제, 아라키돈산 대사 이상을 일으 키는 비스테로이드성 소염제 등이 일으킬 수 있다 (Table 2). 면역 기전에 의한 두드러기 모양 약물발진 의 경우 penicillin, cephalosphorine과 같은 항생제 나 insulin 등이 일으킬 수 있다(Table 3).
치료는 먼저 원인 약물을 끊어야 한다. 이외에도 항히 스타민제가 증상 조절에 도움이 될 수 있으며, 심할 경 우 스테로이드나 기타 면역 억제제를 사용할 수도 있 다.
3. 고정 약물발진
원인 약물에 의해 동일한 부위의 피부나 점막에 검붉 은 색의 반이 발생하는 약물발진으로 주로 tetracy- cline이나 sulfonamide와 같은 항생제가 잘 일으킨다 (Table 4).
Mast cell activation
Anaphylatoxin activation
Abnormality of arachidonic acid metabolism Table 2. Non-immunological mechanism in urticaria
Morphine Codeine Polymyxin Vancomycin Succinylcholine d-tubocurarine
Radiocontrast media
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs
Fig. 3 Urticaria induced by drug
Type 1 hypersensitivity Type 3 hypersensitivity Table 3. Immunological mechanism in urticaria
Penicillin Cephalosphorine Insulin Pyroxicam Quinolone
꽃가루 백신
난단백(Egg protein)을 함유한 백신 덱스트란(Dextrans) 효소
Drug
Table 4. Drugs causing fixed drug eruption
Tetracycline
Sulphonamide(Sulfomethoxazole-trimethoprim) Barbiturate
Oxyphenbutazone Salicylic acid
임상적으로 모양이 매우 특이하며, 동일한 부위에서 발생하기 때문에 조금만 관심을 가지고 접근한다면 진 단이 어렵지 않다. 가려운 검붉은 색의 반이 주로 발생 하나 심한 경우 물집이 발생하기도 한다(Fig. 4). 이러 한 병변은 입이나 성기 주위에 가장 흔하게 발생하나 다른 부위에서도 발생할 수 있다. 진단에 가장 중요한 점은 동일한 모양의 병변이 동일한 부위에서 발생한다 는 점이다.
일반적으로 병변이 국소적으로만 발생하므로 약물 중단과 함께 스테로이드 연고 국소도포 만으로도 충분 히 치료가 가능하다.
4. 급성전신발진농포증
매우 특이한 형태의 약물발진으로, 원인 약물에 의해 전신에 발진성 약물발진과 유사한 증상과 함께 작은 표 재성 농포가 동반되어 관찰되는 형태의 약물발진이다.
이러한 약물발진은 주로 beta-lactam과 macrolide 계통의 항생제, 그리고 calcium channel blocker 계 통의 고혈압약 등이 일으킨다(Table 5).
광범위한 피부 발진과 농포로 인해 많은 의료진들이 당황하게 되지만, 워낙 특징적인 소견 때문에 빠른 진 단과 치료가 가능하다(Fig. 5).
적지 않은 경우에 광범위한 피부 침범뿐만 아니라 내 부 장기의 침범도 발생하므로 반드시 간기능(AST/
ALT) 및 콩팥기능(BUN/Creatinine) 검사와 같은 추 가적인 검사가 동반되어야 한다. 치료는 원인 약물을 중단하고 국소 스테로이드를 도포하되, 내부 장기의 침 범이 관찰되면 전신 스테로이드도 고려해야 한다.
5. 물집형성 약물발진
약물 복용 후에 물집이 발생되는 형태의 약물발진으 로 물집의 정도는 1~2개의 국소성 물집에서 수십 개의 전신성 물집까지 다양하다.
약물에 의해 물집이 생기는 수많은 기전 중에 가장 대 표적인 두 가지는 표피와 진피간 결합의 이상으로 인한 경우와 표피의 괴사로 인한 경우가 있다.
첫째로 표피와 진피를 부착시켜 주는 물질이 약물 또 는 약물과 항체가 결합된 물질에 의해 파괴될 경우 약 Drug
Table 5. Drugs causing acute generalized exanthematous pustulosis
Beta-lactam antibiotics Macrolide antibiotics
Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin Isoniazid
Terbinafine, Fluconazole, Itraconazole Calcium channel blocker
Furosemide Thiazide
Fig. 4 Fixed drug eruption
Fig. 5 Acute generalized exanthematous
pustulosis
물 유발성 천포창이나 약물 유발성 유천포창과 같은 질 환이 발생하게 된다(Fig. 6). 이러한 약물발진은 peni- cillin 계통의 항생제나, captopril과 같은 혈압약, 그 리고 furosemide와 같은 이뇨제 등에 의해 발생할 수 있다(Table 6). 이러한 기전에 의한 물집형성 약물발진 은 비교적 예후가 좋아서 원인 약물을 중단하고 물집에 대한 적절한 드레싱과 함께 필요에 따라 국소 혹은 전 신 스테로이드를 사용한다면 쉽게 치료가 가능하다.
둘째로 약물 또는 약물과 항체간의 항원 항체반응에 의해 표피가 괴사되는 경우 스티븐존슨 증후군 혹은 독 성 표피괴사 융해증과 같은 심각한 질환이 발생할 수 있다(Fig. 7). 참고로 두 질환은 동일한 질환이나, 침범 된 피부의 면적에 따라 스티븐존슨 증후군(10%)과 독 성 표피괴사 융해증(30%)으로 다르게 부른다. 이러한 형태의 약물발진은 phenytoin, carbamazepine, phenobarbital과 같은 항경련제나, sulfonamide 계 통의 항생제 등에 의해 발생할 수 있으며 예후가 매우 나쁘기 때문에 주의해야 한다(Table 7). 가장 중요한 점은 빠른 진단과 함께 조기에 원인 약물 투여를 중단 하는 것이다. 한 연구 보고에 따르면 독성 표피괴사 융 해증의 경우 원인 약물을 1일 더 투여할 때마다 사망률 이 30% 정도 증가한다고 한다. 따라서 빠른 원인약물 의 완전한 중단과 고용량의 스테로이드 사용, 그리고 전신 화상에 준한 드레싱으로 대처해야 환자의 생명을 살릴 수 있다. 또 눈을 침범하여 실명을 일으키는 경우 도 흔하므로 스테로이드 안연고 및 안과 협진 등의 치 료도 필요하다. 빠르고 적절하게 치료하지 않을 경우 환자의 생명을 놓칠 수 있으며, 목숨을 잃지 않더라도 실명, 흉터, 기도폐쇄 등의 후유증을 평생 겪으며 살 수 있으므로 이 점을 항상 유의해야 한다. 따라서 약물 복 Fig. 6 Pemphigus induced by drug
Fig. 7 Toxic epidermal necrolysis Pemphigus Bullous pemphigoid Table 6. Drugs causing pemphigus and bullous pemphigoid
Penicillin Penicillamine Rifampin Captopril Propranolol Piroxicam
Penicillin Penicillamine Sulfasalazine Captopril Furosemide
Drug
Table 7. Drugs causing Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis
Phenytoin Carbamazepine Phenobarbital Oxcarbazepine Primidone
Lamotrigine
Sulfonamide antibiotics Allopurinol
Piroxicam Dapsone
용 중에 물집이 발생하거나 표적병변과 같은 표재성 피 부괴사 소견(Fig. 8)이 관찰될 경우 상기 질환을 반드 시 고려하고 약물을 중단해야 한다.
6. 과민약물발진
과민약물발진의 경우 지금까지 나열한 질환과는 약 간 범주가 다른 약물발진이다. 이 질환은 발열, 피부발 진, 내부 장기 침범의 3가지 특징을 가지는 모든 약물 발진을 통틀어 말한다. 여기서 열은 38.5도 이상의 발 열이 나타나며, 피부발진은 앞서 말했던 발진성 약물발 진에서 물집형성 약물발진까지 다양한 형태의 발진이 관찰될 수 있다(Fig. 9). 내부 장기 침범은 간염, 신장 염, 심근염, 폐렴, 췌장염 등 내부 장기의 이상이 관찰 될 수 있으며 이 중 간염이 가장 흔하다(80%). 이외에 도 림프절 비대나, 혈액학적 검사상 호산구 증가증 등 의 증상이 관찰될 수 있다. 원인 약물로는 phenytoin, carbamazepine, phenobarbital과 같은 항경련제나, sulfonamide 계통의 항생제 등이 있다(Table 8).
내부 장기를 침범하는 특성 때문에 일반적으로 예후 가 나쁘다. 특히 발진성 약물발진의 형태와 유사하게 피부발진이 발생하였을 경우 의료인이 과민약물발진의 가능성은 고려하지 않고 계속 원인 약물을 투여하여 심 한 간손상을 일으키는 경우가 종종 있다. 이러한 비극 을 예방하기 위해서는, 비록 과민약물발진이 매우 드물 지라도, 모든 약물발진 환자에서 체온 및 간기능 검사 결과에 대한 파악이 이루어져야 한다.
결론
약물발진은 환자와 의료인 모두에게 닥친 불의의 사 고이다. 그것은 작게는 사소한 불평에서 크게는 여러 사람의 삶을 불행하게 만들 정도까지 다양한 결과를 야 기할 수 있다. 비록 예측과 진단 및 치료가 어렵다 할지 라도 우리가 해야 할 부분은 분명히 있다. 필자가 피부 과 전문의로서 타과에서 전과 혹은 협진 의뢰된 약물발 진 환자들을 경험하는 동안, 적지 않은 경우에서 의료 진의 부주의를 발견할 수 있었다. 그런 부주의가 약물 발진의 원인이 되기도 했고, 가볍게 넘어갈 수 있었던 상황을 큰 문제로 만들기도 했다. 그 예로 이미 환자가 Fig. 8 Early feature of toxic epidermal necrolysis
Fig. 9 Hypersensitivity drug reaction
Drug
Table 8. Drugs causing hypersensitivity drug reaction
Phenytoin Carbamazepine Phenobarbital Lamotrigine
Sulfonamide antibiotics Dapsone
Minocycline Allopurinol
