Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists

ADA(American Diabetes Association, 미국당 뇨병학회)와 EASD(European Association for the Study of Diabetes, 유럽당뇨병연구학회)는 2006년 처음으로 제2형당뇨(T2DM, Type2 Diabetes)의 고혈당을 관리하기 위한 consensus algorithm을 발표하였다. 이 가이드라인은 양 학회 가 고혈당 치료방법을 합의하여 algorithm이라는 새로운 형태로 도표화시켜 제공한 것으로, 이후 2008년, 2012년에 당뇨병관리에 지침이 되도록 consensus algorithm을 수정하여 발표하였다.

이 consensus algorithm에 대한 이해는 약사들 이 제2형당뇨 환자들을 대상으로 당뇨교육을 하는데 있어 많은 도움이 될 것으로 사료된다. 이에 간략하 게나마 consensus algorithm을 발표하게 된 배경, 차이점, 그리고 2012년 4월 새로이 발표된 2012 ADA/EASD Consensus Algorithm에 대해 고찰, 정리해보고자 한다.

배경

엄격한 혈당조절이 당뇨병과 관련된 합병증을 줄일 수 있다는 근거로 항상 거론되는 교과서적인 연구는 DCCT(Diabetes Control and Complications Trial

Research Group)와 UKPDS(UK Prospective Diabetes Study)를 들 수 있다.

DCCT에서는 제1형당뇨에 있어 엄격한 혈당조절로 혈당을 정상 범위에 가깝게 유지할수록 미세혈관 합 병증의 발생 및 진행을 지연시킬 수 있으며 합병증의 위험도를 35-75% 감소시킬 수 있음을 밝혔다.

그리고 UKPDS 33에서는 제2형당뇨 환자에 있어 더 엄격하게 혈당을 조절하였을 때, 대혈관 합병증 은 감소시키지 못했으나 미세혈관 합병증의 위험을 상당히 감소시킨다는 연구결과를 보였다.

두 연구에 의하면 제1형당뇨에 있어 엄격한 혈당관 리를 통해 A1C(당화혈색소)를 낮추는 것이 심혈관 질환 합병증에 이점이 있음을 보여준다. 그러나 제2 형당뇨에 있어 심혈관 질환 합병증에 대한 엄격한 당뇨치료가 미치는 영향은 논란이 많았다.

그러나 이후에 진행된 일련의 연구를 통해 엄격한 혈당관리가 제1형당뇨와 제2형당뇨 모두에 미세혈 관뿐만 아니라 대혈관 질환 합병증에도 효과가 있음 이 증명되었다.

제1형당뇨 환자를 대상으로 DCCT 연구 종료 후 피 험 자 를 12년 간 추 적 한 DCCT/EDIC(The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) 연구는 집중적인 혈당관리가

제2형당뇨의 고혈당 관리를 위한 새로운 2012 ADA/EASD Consensus Algorithm에 대한 이해

인제대학교 해운대백병원 약제부

특집

심혈관계 위험을 유의하게 감소시키며, 이 같은 효과 는 추적관찰 기간이 길어질수록 두드러지는 것으로 나타나 집중적인 혈당 조절의 중요성을 다시 한 번 확인할 수 있었다.

초기 제2형당뇨 환자를 대상으로 진행된 장기 임상 연구인 UKPDS에서도 조기 집중 혈당 조절은 미세 혈관 합병증을 유의하게 감소시켰으며, 이후 보다 장 기적인 추적관찰 결과 논란이 있었던 대혈관 합병증 도 유의하게 감소시키는 효과가 있음이 밝혀졌다. 즉 조기의 집중 혈당 조절에 의한 당뇨병 합병증 억제 효과가 꾸준히 유지되는 이른바‘legacy effect’ 를 확인할 수 있었다.

이런 일련의 연구들을 통해 당뇨병치료에 있어 혈 당관리의 중요성에 대해 공감대가 형성되었으며 또 한 metformin의 효과도 부각되었다.

이전의 각종 고혈당 치료 지침들은 혈당을 낮추기 위한 1차 개입조치로 생활습관의 교정을 권고해 왔다.

이와 더불어 약물치료에 있어서는 1998년 발표된 UKPDS 34 에서 metformin이 제2형 당뇨병 환자 들에게서 치명적 및 비치명적 심혈관 질환 events의 위험을 대폭 감소시켰음을 보여주었다.

이 연구는 모든 원인으로 인한 사망률(all-cause mortality) 을 36%, 당뇨병관련 사망률을 42%, 당뇨병관련 endpoint를 32% 감소시켰다고 밝혔다. 또한 insulin이나 sulfonylureas 치료군에 비해 체중증 가와 저혈당의 발생빈도는 감소하였다.

국제당뇨연맹 (IDF)은 2005년에 발표한 지침에서 당뇨 치료는 경구 혈당강하제로 metformin부터 시 작해야 한다고 밝혔다. 이 지침은 표준적인 치료는 신장 장애의 증거나 위험이 없는 한 metformin부터 시작해야 한다고 지적하였다.

2006 ADA/EASD consensus

이후 2006 ADA/EASD 역시 당뇨병 진단을 받은 새로운 환자들은 생활습관의 교정과 동시에 특별한 금기사항이 없는 한 metformin 치료를 권고하였다.

대부분의 제2형당뇨 환자에 있어 생활습관의 교정 만으로는 대사목표를 달성하거나 유지할 수 없으므

로 당뇨병 진단시 바로 생활습관 교정과 동시에 metformin 치료가 행해져야 한다는 것이다.

Metformin의 장점으로 첫째, 혈당강하효과, 둘째, 체중증가와 저혈당이 없다. 셋째, 일반적으로 부작용 이 적다. 넷째, 환자의 수용율이 높다. 다섯째, 비교 적 저렴한 비용 등을 들었다.

치료개시 후 metformin을 1-2 개월에 걸쳐 최대 효능의 내성용량으로 높이고, 이후 고혈당이 지속될 경우 혈당 목표를 달성하기 위해 다른 혈당강하제의 빠른 추가를 고려해야 한다고 권고하고 있다.

2006 ADA/EASD Consensus Algorithm를 요 약하면

1) 목표 혈당(HbA1c<7%)에 도달하고 유지시킬 것 2) 치료개시는 생활습관 교정과 metformin 3) 목표 혈당에 도달하지 못하거나 유지되지 않으 면 다른 혈당 강하제의 빠른 추가 또는 변경

4) 인슐린 치료의 빠른 도입을 권고하고 있다.

2008 ADA/EASD(또는 2009 ADA/EASD)

2008 ADA/EASD는 2008년 12월 diabetes care Vol.31,No12 (2008년 10월 22일 온라인으로 먼저 발표)과 2009년 1월 Vol.32,No1에 발표되었기 때문 에 2009 ADA/EASD와 혼용되고 있다.

2006 ADA/EASD와 기본입장은 같으나 약물치료 에 있어 충분히 입증된 핵심치료법으로 우선 선택군 (Tier 1)과 충분히 입증되지 않은 치료법으로 특수임 상 선택군(Tier 2)으로 구분하여 치료법을 권고하고 있다는 점이 크게 달라진 점이다.(Table 1) 2006 ADA/EASD은 metformin이후 step2에서 추가로 insulin, sulfonylureas, TZD 등의 사용을 권고하 였으나, 2008 ADA/EASD에서는 Step2에서 Sulfonylureas가 가장 비용효과적이므로 우선 선택 을 권고하고 있으며 반면 TZD를 Tier 2군으로 분류 하였다. 부작용에 대한 이슈로 TZD군에서 rosigli- tazone이 만장일치로 제외되고 pioglitazone만 선 택하였다는 점도 차이점이다.

(Fig. 1)

2008년 초 이슈화 되었던 TZD의 안전성 문제 때문 에 2008 ADA/EASD는 더 많은 임상적 데이터와 경

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험이 있던 새로운 약물군에 중점을 두어 발표되었다.

2012 ADA/EASD Consensus Algorit hm

2012년 초 이미 예고된 바와 같이 ADA/EASD 는 2008년 이후 4년만에 제2형당뇨를 관리하기 위한 2012 ADA/EASD Consensus Algorithm

을 새로이 발표하였다.

2012 ADA/EASD Consensus Algorithm은 당 뇨병 치료에 있어 환자중심의 더 개별화된 접근을 권 고하고 있다는 점이 가장 큰 특징이다.

목표 A1C를 7% 미만으로 한 것은 이전의 con- sensus algorithm과 같으며 당뇨병 이환 기간이 짧 고, 기대수명이 길며, 중증의 심혈관 질환이 없고, 심각한 저혈당이나 치료의 다른 부작용이 없는 경우

Table 1. Summary of glucose-lowering interventions

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Fig. 2 Depiction of the elements of decision making used to determine appropriate efforts to achieve glycemic targets

Fig. 1 Algorithm for the metabolic management of type 2 diabetes

A1C를 6.0~6.5%를 목표로 고려해 볼 것을 권고하 고 있다. 반면 심각한 저혈당의 과거력, 한정된 기대 수명, 진행된 합병증, 집중적인 자기관리교육과 반복 된 카운셀링, 인슐린을 포함한 다양한 혈당강하제의 효과적인 용량에도 목표 혈당 유지가 어려운 환자의 경우에는 7.5~8.0%, 심지어는 그 이상으로 목표 A1C를 완화시켰다.

치료전략의 강도를 결정할 때 고려되어야 할 사항 으로는 환자의 태도와 치료의지, 저혈당 및 다른 부 작용의 잠재적 위험 정도, 당뇨병 이환 기간, 기대수 명, 주요 합병증, 심혈관 질환 유무 등을 고려해야 한 다고 권고하였다.(Fig. 2)

제2형당뇨 치료에 있어서는 생활습관 교정과 더불 어 Metformin을 일차선택약제로 권고하는 바는 2009 ADA/EASD Consensus Algorithm과 같으 나 metformin 다음으로 선택할 수 있는 이차 혈당 강하제로 sulfonylurea, TZD, DPP-4 inhibitors, GLP-1 receptor agonists, Insulin 등 5가지 약제

중에서 환자 개개인의 특성, 각 혈당강하제의 장단점 을 숙지하여 적절하게 선택하도록 한 점이 크게 달라 진 권고사항이다.(Table 2)

혈당강하제를 Tier 1(우선선택군)과 Tier 2(특수임상 선택권)로 나누던 2006 ADA/EASD Consensus Algorithm과는 달리 5가지 약물군으로 대등하게 분 류하여 단순화하였다. 장기적 비교 임상연구의 부족으 로 metformin과 병용할 2차 약제의 선택에 있어 차 등을 두기 어렵다는 이유로 Sulfonylurea의 우선선택 권고가 없어졌으며, DPP-4 Inhibitors나 GLP-1 Agonists를 동등하게 권고하고 있다. 3제 요법에서는 가장 강력한 효과는 insulin의 사용이라고 강조하였으 며 DPP-4 Inhibitors와 GLP-1 Agonists는 병용하 지 않는 것으로 권고되었다.(Fig. 3)

2012 ADA/EASD Consensus Algorithm에서 권고한 key points는 다음과 같다.

1) 목표 혈당과 혈당 강하 치료는 환자에 따라 접근 해야 한다.

Table 2. Properties of currently available glucose-lowering agents that may guide treatment choice in

individual patients with type 2 diabetes mellitus

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Fig. 3 Antihyperglycemic therapy in type 2 diabetes: general recommendations

2) 식이, 운동 그리고 당뇨교육이 제2형당뇨 치료 프로그램의 근간이 되어야 한다.

3) 금기사항이 없는 한 metformin이 이상적인 일 차약제이다.

4) metformin 다음으로는 데이터가 제한적이다.

가능한 부작용을 최소화하는 것을 목표로 1~2가지 경구 혈당강하제 또는 주사제를 병용하는 것이 합리 적이다.

5) 궁극적으로 많은 환자들에 있어 단독 또는 다른 약제와의 병용요법으로 insulin 치료가 요구된다.

6) 가능한 모든 치료의 결정은 환자의 선호도 요구, 평가에 초점을 맞추어 결정되어야 한다.

7) 포괄적인 심혈관 질환의 위험을 감소시키는 것 이치료의 주요 초점이다.

이상으로 개략적이나마 ADA/EASD Consensus Algorithm을 중심으로 제2형당뇨에 있어 고혈당 치 료 지침을 살펴보았다. 한정된 지면으로 인해 고혈당 치료에 있어서 ADA/EASD Consensus Algorithm 과 AACE/ACE(American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology) Treatment Algorithm for Type 2 Diabetes를 비교하지 못한 점이 있어 향후 이에 대 한 추가적인 이해가 필요할 것으로 사료된다.

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