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병원약사회지(2013), 제 30 권 제 4 호 J
J.. KKoorr.. SSoocc.. HHeeaalltthh--SSyysstt.. PPhhaarrmm..,, Vol. 30, No. 4, 290 ~ 293 (2013)
서론
감염성 질환은 바이러스, 박테리아 등이 원인이 되 는 전염성 질환으로서 인간의 질병과 건강 관리에 대한 연구 분야에서 의미 있는 혁신을 가지고 온 분 야이다. 그 이유는 감염성 질환은 환자가 생존해 있 는 동안 그 원인을 실험실적으로 분리하고 입증하는 것이 가능하고 의학적 중재를 할 수 있는 질환 분야 의 하나이기 때문이다.
1984년 영국에서 결핵 치료에 대한 무작위 대조 연구(randomized controlled trials; RCTs)를 통 해 streptomycin의 유효성을 평가한 것을 시작으 로 감염증 분야에서는 신약 개발을 위한 많은 노력 들이 있어왔다. 본고에서는 최근 발표된 Donald T 등의 문헌을 인용하여 현재 연구 개발 중인 새로운 구조의 11종의 항생제 후보 물질들의 임상 개발 현황 을 소개하고자 한다.
본론
1. 항생제의 새로운 약물군
최근 다수의 항생제 약물군이 인간 대상 임상시험 에 진입하고 있으며, 이러한 항생제들의 새로운 약 물군을 개발하는 것은 약물 내성을 극복하기 위한 핵심 전략의 하나이다. 아직 미개발된 표적 세균들 을 저해하기 위해 개발중인 항생제들은 대부분 새로 운 화학구조를 가지고 있으며 현재의 성분-기반 또 는 표적-기반 내성 기전에 영향을 받지 않는 것으로 보인다. 물론 새로운 항생제 약물군이라 할지라도 세균들의 efflux 증가, influx 감소, 또는 표적에서 의 저항성 돌연변이와 같은 일반적인 내성 기전에 대한 대상이 된다. 그렇지만, 여기서 소개하고자 하 는 새로운 구조의 항생제들은 임상 개발에 있어서 매우 긍정적인 결과가 예상되는 새로운 약물 군들이 다.
(1) Pseudomonal outer membrane LptD tar- geting agent: POL7080
이 약물은 Pseudomonas spp. 감염증을 적응증 으로 하여 개발 중인 약물로, 미개발 항생제 표적 분 야인 LptD의 저해를 통해 약리작용을 나타내는 모 조항원결정기 단백 계열(protein epitope mimet-
감염증 치료제의 임상시험
가톨릭대학교 서울성모병원 약제부 임상시험연구약사 특수연구회 운영위원
특집
- 291 - ic; PEM) 항생제이다. PEMs는 거대 환형 구조를 가진 세포막 활성, 양이온성 펩타이드 프로테그린-1 항생물질군이며, POL7080은 개발 중인 이 계열 약 물 중 특히 Pseudomonas 균주에 대해 특이적인 항
균 활성을 보이고 있다. 2011년 발표된 POL7080의 제1상 임상시험자료에 의하면 이상 반응이나 혈액 화학적 결과에서 내약성이 우수한 것으로 보고되었 다.
최선 : 감염증 치료제의 임상시험
Fig. 1 항생제 개발 표적에 대한 개요
개발중인 물질은 ★표식, 각 약제의 표적은 저해됨을 나타내는 표식(┴ )으로 표지 됨.
약어: LPS, lipopolysaccharide; FAS II, Fatty acid synthesis type II; Pdf, peptide deformylase; cyt ox, cytochrome oxidase;
Ddn, deazaflavin(F(420))-dependent nitroreductase; NO, nitric oxide. (Adopted from Donald T Moir, Timothy J Opperman, Michelle M Butler, Terry L Bowlin. New classes of antibiotics. Curr Opin Pharmacol, 12(5), 535-44 (2012)
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- 292 - (2) 단백질 합성에 있어서 LeuRS(Leu tRNA synthase) 저해제: GSK’052
Glaxosmithkline PLC(GSK)에 의해 개발 중인 GSK’052는 합병증을 동반한 요로 감염 및 복강 내 감염에 대해 개발 중인 약물로, 필수적인 tRNA synthase를 표적으로 하는 새로운 단백 합성 저해 제이다. 이 물질은 tRNA에 붕소 원자를 삽입하는 새로운 작용 기전을 통해 약리 작용을 나타내며, 실 험실적으로 P.aeruginosa, Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii, Neiseria gonor- rhoeae 등을 포함하여 중요한 그람 음성균주들에 대한 활성을 보이고 있다. 사람에 대한 제1상 임상시 험에서 GSK,
052는 IV 투여되었으며 내약성이 우 수하고 중대한 이상반응을 보이지 않는 것으로 보고 되었다. 그러나, 2012년 2월 CUTI에 대한 이 물질 의 제2상 임상시험은 소수의 환자에서 보고된 미생 물학적 결과로 인해 자발적으로 GSK에 의해 개발이 중단되었다.
(3) DNA 복제에서 Type II topoisomerase 저해 제: GSK’944
GSK’944는 기존의 항생제에 대해 저항성을 보이 는 그람 양성(MRSA 포함) 및 그람 음성 균에 의한 호흡기 및 피부와 연조직 감염에 대해 GSK에서 개 발중인 물질이다. 이 항생물질은 novel bacterial topoisomerase inhibitor(NTBI)로서 검증된 항생 물질의 표적인 type IIA topoisomerase에 대한 활 성을 가진다. 이 계열은 기존의 fluoroquinolone과 는 다른 새로운 기전을 통해 type IIA topoiso- merase를 저해하며 강력한 광범위 항균 활성을 보 인다. 이 물질에 대한 제1상 임상시험이 2012년에 완료되었으나 그 결과는 아직 발표되지 않았다.
(4) 단백 합성에서 Pdf 저해제: GSK’322
이 물질은 복합적 세균성 피부 및 피부 조직 감염증 (complicated bacterial skin and skin structure infection; CaBSSSI)에 대해 개발 중인 약물로, 세 균의 Pdf는 이미 오래 전부터 항생제의 표적으로 인 지되어 왔었다. GSK’322는 기존의 Pdf 저해제 신 약 후보 물질들과 구조적으로 유사하나 불소기를 첨
가함으로써 그람 양성균에 대한 약효를 강화하였으 며 염기성 아민기의 첨가로 그람 음성균에 대한 약효 역시 강화하였다. 또한 아민 치환기로 octahy- dropyrazino-oxazine을 사용함으로써 개선된 PK 특성을 확보하였다. 이 물질은 현재 2건의 제1상 임 상시험을 마쳤으며, CaBSSSI에 대해 linezolid와의 제2상 비교 임상시험도 완료하였다. 이 물질은 경구 제제로 시험 중에 있으며 조만간 CABP 제2상 임상 시험이 진행될 계획이다.
(5) 지방산 합성에 있어서 enoyl-ACP reductase 저해제: AFN-1252 및 triclosan analogs
① AFN-1252
이 물질은 다제약물 내성을 가진 staphylococci에 대해 개발 중인 물질로 세균의 지방산 합성 과정에서 enoyl-ACP reductase를 저해함으로써 약리 활성 을 나타낸다. AFN-1252는 benzofuran 계열 물질 로S.aureus, Staphylococcus epidermidis, H.
influenza, M.catarrhalis, 및 E.coli에만 존재하 는 enoyl-ACP reductase를 저해할 수 있어 이 세 균주들에 대해 최대로 가능한 항균 스펙트럼을 가질 것으로 예상되고 있다. 2012년 AFN-1522는 경구 제제로 staphylococci에 의한 피부 감염에 대한 사 람 대상 임상시험을 시작한 상태이며, 개발사 측에서 는 정맥주사제형에 대한 개발도 역시 진행하고 있다.
② Triclosan analogs
Triclosan계열의 물질들은 두 가지 독립적인 약물 군이 현재 개발 중에 있으며, 각각 비 의약품으로서 광범위 방부제와 Fab 저해제로서 개발 중이다.
Triclosan 은S.pneumoniae와 같은 표적 이외의 세균에 대해서도 활성을 보이는 것으로 나타났다. 그 러나, 이들 두 계열 모두 1상 임상시험 완료 이후 진 행하고 있는 사람 대상 임상시험은 알려져 있지 않 다. FAB001, MUT056399 및 CG400549라는 전 구 물질들이 MRSA를 비롯하여S.aureus 세균 주 들에 대해 개발 중에 있다.
(6) Mycobacterial ATP synthase 저해제 (AtpE): bedaquiline(TMC207)
Bedaquiline은 diarylquinolone계 약물로서
JKSHP, VOL.30, NO.4 (2013)
- 293 - mycobacteria의 ATP synthase의 proton pump 를 저해함으로써 약리 작용을 나타내는 것으로 알려 져 있다. 이 성분은 다제 내성 결핵 치료를 표적으로 하여 개발 중이며, 현재까지는 2차 결핵 치료제와 병 용 투여하였을 때 새롭게 진단된 다제 내성 결핵 환 자에서 수용 가능한 부작용 특성과 함께 우호적인 치 료 결과를 보여주었다. 현재 이 성분은 다제 내성을 보이는 결핵 환자에게 조기 사용을 위한 임상시험을 준비 중이다.
(7) Mycobacterial mycolic acid 생합성 제제:
nitroimidazoles OPC-67683 및 PA-824 Metronidazole을 포함하여 nitroimidazole 골격 을 가진 약물은 혐기성 세균과 원충류 감염의 치료에 사용되는데, 이러한 구조를 변경하여 antimy- cobactria 활성을 지닌 OPC-67683과 PA-824가 개발되었다. 이 두 가지 성분은 모두 생리적 활성화 과정을 필요로 하는 모체 화합물로 현재 2상 임상시 험이 진행 중이다. Delamanid(OPC-67683)의 경 우 Mtb에 대한 유의한 항균 활성을 보여 1상과 2상 임상시험을 거쳐 약제 내성 결핵에 대한 3상 임상시 험이 진행 중이며, PA-824의 경우에는 현재의 결핵 치료제와의 병용 요법에 대한 2상 임상시험이 진행 중이다.
2. 새로운 베타 락탐계열 항생제에 대한 요구
상기 구체적으로 소개한 개발 중인 새로운 계열의 항생제들 이외에도, 가장 널리 사용되는 항생제군 중 의 하나인 �-lactamase저해제에 대하여 다수의 그람 음성 간균들이 내성을 보임에 따라 새로운 항균 제 개발에 대한 요구도가 증가하고 있다. 그러나, 1993년 tazobactam이 piperacillin과 병용요법으 로 시판 승인된 이후 베타 락탐계열 항생제의 개발은 쉽지 만은 않아 보이며, 현재는 베타 락탐계열 항생 제와 �-lactamase 저해제의 병용 요법이 다양하 게 연구되고 있는 추세이다.
결론
이상으로 항생제 분야에서 새롭게 연구되고 있는 약물군들을 간략하게 살펴보았다. 다른 신약 개발 분 야와 마찬가지로 항생제 분야에 있어서도 후기 임상 개발 단계에 진입한 신약 후보 물질이 모두 시판되지 못한다는 점과, 3상을 성공적으로 마친 경우에도 75% 정도만이 실제로 시판된다는 점을 고려하면 새 로운 항생제를 개발하는 것은 결코 쉬운 문제는 아니 다. 하지만, 지속적인 후보 물질 개발과 사람을 대상 으로 한 임상시험을 통해 내성균주를 효율적으로 물 리칠 수 있는 신규 항생제가 곧 개발될 수 있기를 희 망해본다.
참고문헌
1) Moir D.T., Opperman T.J., Butler M.M., Bowlin T.L. : New class of antibiotics, Curr Opin Pharmacol. 12(5), 535-44 (2012) 2) Coates A.R., Halls G. : Antibiotics in Phase II and III clinical trials. Handb Exp Pharmacol, 211, 167-83 (2012)
3) Shlaes D.M. : New β-lactam-β-lactamase inhibitor combinations in clinical devel- opment. Ann N Y Acad Sci, 1277, 105-14 (2013)
최선 : 감염증 치료제의 임상시험
