면역항암요법(cancer immunotherapy)은 암세포에 직접 작용하지 않고, 인체의 면역체계를 활성화시켜 암 세포를 공격하도록 도움을 주는 새로운 개념의 암 치료 법이다. 1960~70년대의 1세대 세포독성항암제에 이어 1990년대 말 2세대 항암제인 표적항암제가 개발되었고, 2011년 이후 3세대 항암제로 불리는 면역항암제가 개발 되어 사용 중이다.
1)세포독성항암제는 암세포뿐 아니라 빠르게 성장하는 정상세포도 손상시켜 구내염, 탈모, 골 수억제 등의 부작용이 크며, 표적항암제는 암세포만 골 라 공격하므로 부작용이 적은 반면 표적의 대상이 제한 적이고 내성이 생길 경우 치료효과가 떨어지는 단점이 있다.
면역항암제는 환자의 면역체계를 활용해 암세포에 영 향을 주므로 항암제의 전형적인 부작용이 거의 없는 반 면, T세포를 활성화시켜서 암세포뿐 아니라 간, 췌장, 갑상선, 뇌하수체를 공격하게 된다. 이로 인해 간염, 갑 상선염을 비롯해 피로감, 식욕감소, 구역, 호흡곤란, 폐 렴, 갑상선기능 이상 등의 부작용이 발생할 수 있다.
2)면 역항암제는 면역체계를 활성화시키는 기전으로 작용하 므로 적용 가능한 환자군이 많다는 장점이 있다.
면역항암제는 크게 면역관문억제제(immune check- point inhibitor), 입양세포치료(adoptive T-cell therapy) 및 치료 백신 등으로 구분할 수 있다. 암세포 는 면역체계의 공격을 피하기 위하여 PD-L1 (pro- grammed death-ligand 1)과 PD-L2 (programmed death-ligand 2)라는 회피 단백질을 생성하며, 이들이 T세포 표면 단백질인 PD-1 (programmed cell death protein-1)과 결합하면 T세포에 의한 면역반응이 억제 된다. 이러한 회피 물질을 인식하고 제거하는 것이 면역
항암제의 역할이라고 할 수 있다. 즉, 면역관문억제제는 면역체계를 불활성화시키는 암세포의 표면단백질인 PD-L1, PD-L2를 억제하거나 T세포 표면 단백질인 PD-1 또는 세포독성 T림프구 항원(cytotoxic T-lym- phocyte associated protein 4, CTLA-4)을 억제시켜 T세포를 활성화시킨다(Fig. 1)(Fig. 2).
3)면역관문억제 제에 해당되는 약물로 CTLA-4 저해제인 ipilimumab 과
4)PD-1 저해제인 pembrolizumab, nivolumab이 있
고,
5),6)PD-L1 저해제로 atezolizumab, durvalumab,
avelumab 등이 있다(Table 1).
7)입양세포치료는 면역세포인 T세포가 지니고 있는 암 세포에 대한 공격 기능을 강화하는 방법이다. 암환자로 부터 채취한 종양에서 활동력이 가장 강한 T세포만 따 로 분리하거나 유전자 조작을 통해 암세포의 대항능력 을 강화시킨 다음 시험관에서 2~8주 동안 대량 증식한 후 환자의 정맥을 통해 재투입하게 된다.
8)2007년 간암 치료제로 허가받은 Immunecell-LC주가 대표적인 입 양세포치료제이다. 면역항암제의 획기적인 성과에 따라 Science지는 2013년 올해의 연구(breakthrough of the year)로 면역항암제를 선정하였다.
9)면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)
1. CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associat- ed protein 4) 저해제 : Ipilimumab
CTLA-4 저해제인 ipilimumab은 면역관문억제제 중 미국 식품의약국으로부터 최초로 승인받은 약제이 다. Ipilimumab은 유전자 재조합 immunoglobulin
학술강좌
면역항암요법의 최신약물치료
박애령
가톨릭대학교 서울성모병원 약제부
Fig. 1 Mechanism of action of CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4) inhibitor
Fig. 2 Mechanism of action of PD-1 (programmed cell death protein-1)/PD-L1 (programmed death-ligand 1) inhibitor
G1 단일클론항체로서 T세포 표면의 CTLA-4에 결합 하여 작용을 나타낸다. CTLA-4는 T세포 활성의 억제 조절자이며, CTLA-4를 저해하면 T세포의 활성과 증 식을 증강시켜 T세포 매개 면역반응에 의해 종양을 치 료하게 된다. 국내에서는 수술이 불가능하거나 전이성
인 흑색종 치료제로 허가받았으며, 3 mg/kg을 정맥을 통해 90분에 걸쳐서 매 3주마다 총 4회 투여한다.
10)주요 부작용으로 피로, 두통, 가려움, 피부발진, 구역,
설사, 빈혈, 기침, 발열이 나타날 수 있고, T세포의 활
성화 및 증식으로 인해 중증 및 사망을 초래하는 이상
식약처 허가 적응증
분류 약품명 미국 식품의약국 허가 적응증
Table 1. Approved indications of immune checkpoint inhibitors
CTLA-4 inhibitor
Ipilimumab (Yervoy
�)
Unresectable, metastatic melanoma Cutaneous melanoma
수술 불가능하거나 전이성 흑색종
PD-1 inhibitor
Pembrolizumab (Keytruda
�)
Unresectable, metastatic melanoma Advanced (metastatic) NSCLC
expressed by PD-L1 (TPS≥ 1%), 2
ndRecurrent, metastatic HNSCC Metastatic NSCLC expressed by
PD-L1 (TPS≥ 50%), 1
st1) 수술 불가능하거나 전이성 흑색종 2) 이전 치료 경험이 있고, PD-L1 발현이
50% 이상 확인된 진행성 비소세포폐암
PD-L1 inhibitor
Atezolizumab (Tecentriq
�)
Locally advanced or metastatic urothelial cancer
Metastatic NSCLC
-
Combination (CTLA-4 inhibitor/
PD-1 inhibitor)
Nivolumab + ipilimumab
BRAFV600E wild-type unresectable, metastatic melanoma
Unresectable, metastatic melanoma across BRAF status
- Nivolumab
(Opdivo
�)
Advanced melanoma
Advanced (metastatic) NSCLC Advanced renal cell carcinoma Hodgkin’s lymphoma Recurrent, metastatic HNSCC
1) 수술 불가능하거나 전이성 흑색종 2) 이전 화학요법에 실패한 국소진행성 또는
전이성 비소세포폐암
CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 PD-1, programmed cell death protein-1
PD-L1, programmed death-ligand 1 TPS, tumor proportion score NSCLC, non-small cell lung cancer
HNSCC, head and neck squamous cell carcinoma 1
st, primary treatment
2
nd, secondary treatment
반응을 일으킬 수 있다. 이러한 면역매개 이상반응은 어떤 기관과도 연관되어 나타날 수 있지만, 가장 심각 한 경우는 소장대장염, 간염, 피부염, 신경병증 및 내분 비병증 등이다. 중등증의 면역매개 이상반응이나 내분 비병증이 나타나면 계획된 투여를 보류하고 코르티코 스테로이드 치료를 시작하며, 중상이 호전된 후 투여를 재개할 수 있다. 중증의 면역매개반응이 나타나면 투여 를 영구적으로 중단하고 고용량의 전신 코르티코스테 로이드 치료를 시작해야 한다.
이 약은 조제 전 냉장고에서 꺼내 실온에서 5분간 방 치 후 0.9% 생리식염주사액이나 5% 포도당주사액으로
희석하여 최종 희석농도가 1-2 mg/mL가 되도록 한 다. 희석용액은 90분에 걸쳐 멸균, 비발열성, 저단백결 합 인라인 필터를 포함하는 정맥주사 라인을 통해 투여 하며, 이 때 인라인 필터의 재질은 polyethersulfone 성분을 포함하여야 한다.
2. PD-1 (programmed cell death protein-1) 저 해제
PD-1 저해제로 pembrolizumab과 nivolumab이 개
발되어 사용 중이며, 두 약제 모두 전이성 흑색종과 비
소세포폐암 치료제로 승인 받았다.
1) Pembrolizumab
Pembrolizumab은 T세포의 PD-1 수용체에 결합하 여 리간드인 PD-L1과 PD-L2의 결합을 방해하는 항 PD-1 단일클론항체이다. 국내에서는 수술이 불가능 하거나 전이성인 흑색종 치료와 PD-L1 발현이 양성, 즉, 발현 비율이 50% 이상인 진행성 비소세포폐암 환 자 중 백금 기반 화학요법제 치료 도중 또는 이후에 진 행이 확인된 환자의 치료제로 허가 받았다. 이 때 PD- L1 양성 진단 시험은 식품의약품안전처에서 동 의약품 의 사용에 적합하게 허가된 진단용 의료기기를 사용하 여 평가해야 한다. 비소세포폐암의 경우 EGFR (epi- dermal growth factor receptor) 또는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 변이가 확인된 환자 는 이 약 투여 전 이러한 변이에 승인된 치료제의 투여 후에도 질병의 진행이 확인된 경우에 한한다. 권장용 량은 2 mg/kg을 매 3주마다 30분 동안 정맥 점적주 입하며, 질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지 투여한다.
11)주요 부작용으로는 피로감, 발진, 식욕부진, 호흡곤 란, 오심, 구토, 설사, 변비가 나타날 수 있다. 2등급의 폐렴이나 신장염, 2등급 또는 3등급의 대장염, 3등급 또는 4등급의 내분비병증이 나타나거나 AST (aspar- tate aminotransferase) 또는 ALT (alanine aminotransferase)가 정상 상한치의 3배 초과 내지 5배로 상승하거나 총빌리루빈이 정상 상한치의 1.5배 초과 내지 3배로 상승하는 경우, 기타 중증 또는 3등 급의 치료 관련 이상반응이 확인된 경우에는 투여를 보류한다. 이와 같은 면역매개 이상반응이 코르티코스 테로이드의 투여 또는 보조치료로 인해 0~1 등급으로 회복된 환자는 이 약의 투여를 재개할 수 있다. 그러 나, 생명을 위협할 수 있는 중증의 이상반응이 나타날 경우 투여를 영구적으로 중단하고 고용량의 전신 코르 티코스테로이드로 치료해야 한다.
이 약은 조제 전 냉장고에서 꺼내 실온에서 방치 후 0.9% 생리식염주사액이나 5% 포도당주사액으로 희석 하여 최종 희석농도가 1-10 mg/mL가 되도록 한다.
보존제가 함유되지 않았기 때문에 희석 후 즉시 사용 하는 것이 바람직하지만, 즉시 사용하지 않는 경우 실
온에서 최대 6시간까지 보관할 수 있다. 희석된 용액 은 냉장 보관 시 희석부터 점적주입 완료까지 총 24시 간을 초과해서는 안 된다. 희석용액은 30분에 걸쳐서 멸균, 비발열성, 저단백결합 외장 또는 내장 필터를 포 함하는 정맥주사 라인을 통해 투여한다.
Pembrolizumab의 임상적 효과를 살펴 보면, 이전 에 백금 기반 화학요법제로 치료받았던 PD-L1 양성 의 진행성 비소세포폐암 환자에게 투여한 KEYNOTE- 010 임상연구에서 docetaxel 단독요법과 비교 시 전 체생존기간(overall survival)과 무진행생존기간 (progression-free survival)이 상승한 결과를 보였 다.
12)또한, 진행성 비소세포폐암 환자에게 일차요법으 로 사용한 연구에서도 효과가 입증되었는데, PD-L1 발현율이 50% 이상인 치료경험이 없는 비소세포폐암 환자에게 투여한 KEYNOTE-024 연구에서도 백금 기반 화학요법제 투여군에 비해 무진행생존기간과 6 개월째 전체생존율(overall survival rate)이 상승하 였다고 보고되었다.
13)위와 같이, pembrolizumab은 효과가 입증된 악성 흑색종과 비소세포폐암 이외에도 신장암, 방광암, 두 경부암, 위암, 난소암, 다발골수종, 호지킨림프종 등 다양한 암종에서의 임상적 효과를 밝히기 위한 연구가 지속적으로 진행되고 있다.
2) Nivolumab
Nivolumab은 immunoglobulin G4 단일클론항체 로서 T세포의 PD-1 수용체에 결합하여 리간드인 PD-L1과 PD-L2의 결합을 방해하는 기전으로 작용 한다. 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종의 치료와 이전 화학요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비 소세포폐암의 치료에 승인받았고, 흑색종의 경우 BRAFV600E 야생형인 수술이 불가능하거나 전이성 인 흑색종 또는 ipilimumab 투여 후 진행이 확인된 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종에 사용 가능하 다. 만일, BRAFV600E 변이가 확인된 경우에는 BRAF 억제제와 ipilimumab 투여 후 진행이 확인된 환자여야 한다. 권장용량은 3 mg/kg을 2주 간격으로 60분에 걸쳐 정맥 점적주입하며, 질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지 투여한다.
14)주요 부작용으로는 발진, 가려움, 기침, 부종, 피로
감, 근육통, 식욕부진, 변비, 백혈구감소증, 빈혈이 나 타날 수 있다. 투여 중 주입반응이 나타날 수 있는데, 경증 혹은 중등도의 주입반응이 있는 경우 주입속도를 느리게 하거나 중단한다. 2등급의 폐렴이나 신장염, 2 등급 또는 3등급의 설사 또는 대장염, 2등급 또는 3등 급의 뇌하수체염, 2등급의 부신기능부전, 3등급의 골 혈당증이나 발진, AST (aspartate aminotrans- ferase) 또는 ALT (alanine aminotransferase)가 정 상 상한치의 3배 초과 내지 5배로 상승하거나 총빌리 루빈이 정상 상한치의 1.5배 초과 내지 3배로 상승하 는 경우, 혈청크레아티닌이 정상 상한치보다 1.5~6배 까지 높은 경우, 기타 중증 또는 3등급의 치료 관련 이 상반응이 확인된 경우에는 투여를 보류한다. 이와 같 은 면역매개 이상반응이 코르티코스테로이드의 투여 또는 보조치료로 인해 0~1 등급으로 회복된 환자는 이 약의 투여를 재개할 수 있다. 그러나, 생명을 위협 할 수 있는 중증의 이상반응이 나타날 경우 투여를 영 구적으로 중단하고 고용량의 전신 코르티코스테로이 드로 치료해야 한다.
이 약은 0.9% 생리식염주사액이나 5% 포도당주사액 으로 희석하여 최종 희석농도가 0.35-10 mg/mL가 되도록 한다. 희석된 용액은 실온에서 최대 4시간까지 보관할 수 있지만, 냉장 보관 시 희석부터 점적주입 완 료까지 총 24시간을 초과해서는 안 된다. 멸균, 비발 열성, 저단백결합 인라인 필터를 사용하여 60분에 걸 쳐서 투여한다.
Nivolumab의 임상적 효과를 살펴 보면, 백금 기반 화학요법제 치료에 실패한 비소세포폐암 환자에게 투 여한 CheckMate 017 및 CheckMate 057 연구에서 docetaxel 투여군에 비해 전체생존기간이 상승한 결 과를 나타내었다.
15),16)Nivolumab은 CTLA-4 저해제인 ipilimumab과 병 용하여 악성 흑색종 치료의 일차 요법제로서의 효과가 입증되었다. CheckMate 067 연구에 따르면 이전 치 료 경험이 없는 진행성, 전이성 흑색종 환자에게 nivolumab과 ipilimumab을 병용하거나 nivolumab 을 단독 투여하는 경우 ipilimumab 단독 투여군에 비 해 무진행생존기간 및 전체반응률이 상승하였다.
17)Pembrolizumab의 경우 PD-L1 발현 양성군에서의 치료 효과가 그렇지 않은 경우에 비해 우월하였으나,
nivolumab은 수행된 연구에 따라 그 결과가 다양하 게 나타나서 PD-L1의 발현 여부와 관계없이 약제를 사용할 수 있다.
면역매개 이상반응
면역관문억제제의 면역매개 이상반응은 위에서 언급 했듯이 피부염, 간염, 폐렴, 대장염, 신경병증, 내분비 병증 등의 증상으로 나타나며, 대개는 일시적으로 가볍 게 나타나지만, 간혹 심각하거나 치명적일 수도 있다.
면역매개 이상반응은 그 양상에 따라 발현되는 시기가 각각 다르며, 구체적인 발현 시기는 Fig. 3과 같다. 면 역매개반응은 적절한 면역억제치료가 시행되면 개선될 수 있으며, 면역매개반응의 치료로 인해 면역관문억제 제의 치료 효과에 부정적 영향을 주지는 않는 것으로 알려져 있다. 그러나, 면역매개반응과 면역관문억제제 의 치료효과와의 상관관계는 밝혀지지 않았다.
18)면역매개반응의 치료는 그 증상에 따라 다르지만, 대 개는 코르티코스테로이드를 이용한 면역억제요법이 근 간이 된다. 피부 독성의 경우 경증이며 초기 발진의 형 태일 경우 국소용 코르티코스테로이드제를 사용하며, 가려움증이 나타나면 hydroxyzine이나 diphenhy- dramine과 같은 경구 항히스타민제를 투여하게 된다.
중증의 발진일 경우 경구 코르티코스테로이드를, 스티 븐존슨 증후군과 같이 중증의 증상이 나타나면 영구적 으로 투여를 중단하고, 코르티코스테로이드 주사제 투 여 및 수액과 전해질요법을 시행한다. 대장염이 코르티 코스테로이드로 개선되지 않을 경우 TNF-alpha (tumor necrosis factor-alpha) 저해제인 infliximab 을 투여할 수 있고, 코르티코스테로이로드로 개선되지 않는 간염 발생시 micophenolate mofetil을 사용하기 도 한다.
결론
면역항암요법은 1세대 세포독성항암제와 2세대 표적 항암제에 이은 새로운 암 치료 패러다임으로, 종양이 약제에 적응하는 내성문제를 극복할 수 있고, 표적항암 제에 비해 적용 가능한 환자군이 많다는 장점이 있다.
현재 국내에서는 악성흑색종, 폐암에 적응증이 있으나,
신장암, 방광암, 두경부암, 림프종, 위암, 난소암, 육종 등 다양한 암 질환에서의 연구가 진행 중이다. 면역항 암제는 T세포를 활성화시켜 암세포뿐 아니라 간, 췌장, 갑상선, 뇌하수체에 영향을 주어, 간염, 폐렴, 대장염, 신장염, 내분비병증 등의 면역매개 이상반응이 발현될 가능성이 있다. 가장 흔한 부작용으로 피부발진, 피로 감, 설사, 기침, 근육통 등이 나타나며, 이상반응 발생 시 용량조절은 하지 않고, 등급에 따라 투여를 보류하 거나 중단하고 코르티코스테로이드로 치료하게 된다.
증상이 0-1등급으로 회복되면 투여를 재개할 수 있고, 심각할 경우 영구적으로 투여를 중단하게 된다. 이와 같은 면역매개 이상반응에 대처하기 위해 경험과 지식 이 충분한 종양전문의와 다학제 팀이 구성된 병원에서 치료가 진행될 필요가 있다.
면역항암제는 약제가 고가이며, 건강보험 급여가 적 용되지 않아 환자들의 비용부담이 크다는 한계가 있고, 약제가 개발된 지 그다지 오래되지 않아 장기적인 치료 효과에 대한 지속적인 평가가 필요하다. 또한, 면역항 암요법의 적절한 치료효과를 나타내기 위한 약제의 용 량, 투여 순서, 병용요법에 대한 연구가 더 필요하며, 약제에 효과적으로 반응하는 암 질환과 환자군을 찾기 위한 노력이 꾸준히 이루어져야 하겠다.
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문 제
