연구배경
Ketogenic diet(케톤 생성 식이요법)이란 대뇌의 에너지 공급원을 포도당에서 케톤체(ketone body) 로 대체하는 식이요법으로, 일차적인 적용 대상은 glucose transporter 단백 결핍증과 pyruvate dehydrogenase 결핍증이다. 1920년대 처음으로 난치성 간질의 치료를 위한 ketogenic diet가 도입
되었으며1),2), 1990년대 중반 이후로 점차 널리 사용
되고 있다. Ketogenic diet를 시행한 30% 이상의 난치성 간질 환자에게서 seizure 빈도가 50% 이하 로 감소하였다는 보고가 있으며, 많은 환자가 keto- genic diet 3개월 이후에 seizure free 상태가 되었 다는 보고도 있다3)-8). Ketogenic diet의 항경련 효 과 기전에 대하여는 아직 정확히 밝혀진 바는 없으 나, pH theory9), metabolic hypotheses10), amino acid hypotheses (GABA shunt hypotheses)11, ketone theories (acetone hypothesis)1) 등 여러 가설이 있다. 일반적인 식사는 케톤성과 항케톤성 영 양소의 비율이 1:3 정도이나, ketogenic diet 의 경 우 3~4:1 정도로 조절하고 있다.
현재 서울대학교 어린이병원에서도 난치성 간질 조 절을 위해 ketogenic diet를 종종 시행하고 있으며,
일반적으로 두가지 이상의 항경련제에 반응하지 않 는 경우 ketogenic diet 를 시행한다.
본 연구에서는 난치성 간질 치료를 위한 keto- genic diet의 현황을 파악하고 ketogenic diet에 대한 전반적인 이해도를 높임으로써 조제 및 투약시 안전성을 높이고 의료진의 투약 관련 문의에 보다 적 절히 응대할 수 있도록 하고자 한다. 또한 현재 서울 대학교병원의 ketogenic diet 환자 관리를 위한 약 제 전산 시스템을 소개하고, 나아가 ketogenic diet 환자의 처방 감사 및 약물 요법 관리에서 약사의 역 할에 관해서도 고찰해 보고자 한다.
연구방법
연구방법은 2005년 7월부터 2010년 6월까지 5년 간 본원에서 난치성 간질 치료를 위해 ketogenic diet를 시행한 환자를 대상으로, 나이, 성별, 진단명, 진단시 나이, ketogenic diet 시작 시점에 복용중인 항경련제의 종류 및 개수, 입원 기간 중 처방 받은 약 물 종류, ketogenic diet 기간, 중단사유, 부작용 등 을 EMR(전자의무기록)을 통하여 후향적으로 확인하 여 분석하였다.
난치성 간질 치료를 위한 ketogenic diet 현황 및 약사의 역할
서울대학교병원 약제부
업무개선사례
대상 기간 동안 오더 비고란에 ketogenic diet에 관련된 언급이 있으나 ketogenic diet 시작 시점이 2005년 7월 이전이었던 환자 27명은 EMR 확인의 어려움으로 인하여 본 연구에서 제외하였다.
연구결과
2005년 7월 이후로 ketogenic diet를 시작한 환 자는 남자 30명, 여자 24명으로 모두 54명이었다.
대상 환자의 ketogenic diet 시작시 나이는 Table 1 과 같다. 이중 50%(27명)의 환자가 0~2 세 미만에 ketogenic diet를 시작하였고, 10세 이상에 서 ketogenic diet를 시작한 환자는 10% 미만(6명) 이었다.
일반적으로 두가지 이상의 항경련제에 반응이 없는 경우 ketogenic diet를 시작하게 되므로, seizure 진단을 받은 이후 빠른 시일 내에 ketogenic diet를 시작하는 경우는 드물고, 또한 ketogenic diet 시작
시점에서 여러 종류의 항경련제를 병용하고 있는 경 우가 많았다.
Seizure 진단 후 ketogenic diet 시작까지의 기간 은 Table 2 와 같고, 평균 약 21개월 후 였다.
Ketogenic diet 시작 시점에서 병용중인 항경련제 의 개수는 Table 3 과 같고, 평균적으로 2.8개 였다.
병용중인 항경련제는 vigabatrin, valproate, topiramate, lamotrigine, levetiracetam,
나이 0~1세 미만 1세~2세 미만 2세~3세 미만 3세~4세 미만 4세~5세 미만 5세~6세 미만 6세~8세 미만 8세~9세 미만 9세~10세 미만 10세~12세 미만 12세~14세 미만 14세~15세 미만
15세 이상
남 8 9 3 3 0 1 1 0 2 1 1 0 1
여 7 3 3 3 4 0 1 1 0 1 0 1 0 환자수(%)
15명(28%) 12명(22%) 6명 (11%) 6명 (11%) 4명 (7%) 1명 (2%) 2명 (3%) 1명 (2%) 2명 (3%) 2명 (3%) 1명 (2%) 1명 (2%) 1명 (2%)
Table 1. Ketogenic diet 시작 시점의 나이
기간 (개월) 0~3 4~6 7~9 10~12 13~15 16~18 19~21 22~24 25~30 31 이상
남 3 2 7 4 4 1 3 2 2 2
여 3 4 1 2 0 4 2 3 1 4 환자수(%)
6 6 8 6 4 5 5 5 3 6
Table 2. 진단 후 ketogenic diet 시작 시점까지의 기간
항경련제 (개) 0 1 2 3 4 5 8 9
환자수 (%) 1 (1.9%) 3 (5.6%) 14 (25.9%) 19 (35.2%) 9 (16.7%) 6 (11.1%) 1 (1.9%) 1 (1.9%)
Table 3. Ketogenic diet 시작 시점에 병용중인 항경련제 개수
oxcarbazepine, zonisamide, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, pregabalin 등이었다.
Ketogenic diet 시행 시, 우유나 과일 등의 섭취 제한으로 인하여 비타민과 미네랄의 결핍이 흔히 발 생할 수 있으므로 비타민제의 병용이 필요하며, 54명 중 51명(94.4%)에서 비타민제를 병용하고 있었다.
대상 환자 54명 중 2010년 7월 시점에서 keto- genic diet를 지속중인 환자는 6명이었다. 그 중 5 명은 2009년에 ketogenic diet를 시작하였으며, 1 명은 2006년부터 시작하여 지속중인 환자였다. 54 명 중 2009년 이후 진료 기록이 없는 환자 5명은 ketogenic diet 지속 여부를 확인할 수 없었다. 11 명을 제외한 나머지 43명은 2010년 7월 이전에 ketogenic diet를 중단하였다.
Ketogenic diet를 중단한 환자 43명의 keto- genic diet 유지 기간은 Fig. 1 과 같다. Ketogenic diet 기간이 6개월 미만인 환자가 33명(76.7%) 이었 으며, 이중 1개월 미만인 환자는 12명(27.9%) 이었
다. 25개월 이상 지속한 환자는 2명으로, 각각 36개 월, 53개월 간 지속하였다.(Fig. 1)
Fig. 1 Ketogenic diet 중단한 환자 43명의 ketogenic diet 유지 기간
Fig. 2 Ketogenic diet 중단한 환자 43명의 ketogenic diet 중단 이유
Ketogenic diet 중단 이유를 분석한 결과, seizure 조절 효과가 충분하지 못해서 중단한 경우 가 21명 (49%) 으로 가장 많았으며, 다음으로 keto- genic diet 에 대한 순응도가 낮아서 중단한 환자가 10명 (23%) 이었다. 그 외에도 보호자가 자의적으로 중단한 경우, ketogenic diet 의 부작용으로 지속이 어려운 경우 등이 있었다.(Fig. 2)
Seizure 조절 효과가 충분하지 못해서 중단한 21 명의 ketogenic diet 시작 시점에서 병용중인 평균 항경련제 개수는 3.7개로, 전체적인 평균보다 약 1개 많았다. Ketogenic diet의 부작용으로는 hypo- glycemia, hyperlipidemia, hypercalcinuria, metabolic acidosis 등이 있었으며, 부작용으로 인 해 중단한 3명의 ketogenic diet 유지 기간은 각각 1일, 47일, 389일이었다.
고찰 및 결론
1. Ketogenic diet 환자 관리 시스템
과거에는 의사가 오더 비고란에 기재해 놓은“케톤 식이”, “ketogenic diet”등의 문구를 처방전을 통 해 체크함으로써 ketogenic diet 시행 여부를 확인 하였으며, 입원 환자 중 현재 ketogenic diet 중인 환자가 있을 경우에는 약사들이 환자의 병동, 이름을 직접 기억하여 조제, 감사시 참고하였다. 그러나 의 사가 비고란에 ketogenic diet 관련 문구를 기재하 지 않은 경우에는 이에 대한 약사의 처방 감사가 불 가능한 경우가 발생할 수 있고, ketogenic diet 환 자가 늘어남에 따라 위의 방법으로는 관리가 점차 어 려워지게 되었다. 이런 문제를 개선하기 위하여 의사 가 EMR 상에서 ketogenic diet 시행 여부를 체크 하면 처방전 및 투약 라벨에 자동으로 이를 확인할 수 있는 문구가 표시되도록 하였고(Fig. 3), 이를 통 해 보다 효율적이고 정확하게 ketogenic diet 시행 환자를 확인할 수 있게 되었다.
Ketogenic diet 시행 중인 환자의 처방 감사 시에
는, 동일 성분 약물에서 여러 제형이 있을 경우 당 함 유량이 가장 적은 제형의 정보를 제공하고 필요시 처 방 변경을 유도하고 있다. 특히 일반적으로 소아의 경우 시럽제의 처방이 흔한데, ketogenic diet 시행 중인 환자에서는 시럽제가 처방될 때 타 제형으로의 처방 변경이 필요하다. 특히 소아청소년과가 아닌 다 른 진료과의 처방 중 시럽제가 처방되는 경우가 발생 할 수 있으므로, 약사에 의해 전반적인 처방 관리 및 필요시 처방 변경이 이루어지는 것이 필요하다.
Ketogenic diet 환자의 빈용 항경련제 및 기타 몇가 지 빈용 약물의 당 함유 여부 및 함량은 Table 4, Table 5 와 같다.
또한 소아 간질 환자의 특성상 산제를 조제하여 투 약하는 경우가 많은데, ketogenic diet 환자의 산제 조제시에는 예외적인 기준을 적용하고 있다. 일반적 으로 산제 조제시 1포당 무게가 적은 경우(0.2g 미 만)에는, 정제 분쇄시 약 손실을 줄이고 분포를 고르 게 하기 위해 saccha lactose를 첨가하는데, keto- genic diet 환자의 산제 조제시에는 1포당 무게에 관계없이 첨가하지 않고 있다. 또한 saccha lactose 를 첨가하지 않고 조제한 ketogenic diet 환자의 산 제 예제제에는 약품명, 용량, 제조일 이외에도“KD”
라고 표시하여 투약시 혼동되지 않도록 하고 있다.
Fig. 3 Ketogenic diet 환자 투약 라벨 예
빈용 항경련제
Valproate
Levetiracetam
Oxcarbazepine
Carbamazepine
Vigabatrin
Topiramate
Lamotrigine
제형
Orfil SR tab (150mg, 600mg) Orfil long retard cap (300mg) Depakine chrono tab (500mg)
Orfil syr
Keppra tab (250mg, 500mg, 1000mg) Keppra syr
Trileptal tab (150mg, 300mg, 600mg) Trileptal oral suspension Tegretol tab, Tegretol CR tab (200mg)
Tegretol syr Sabril tab (500mg) Topamax tab (100mg) Topamax sprinkle cap (25mg) Topamax sprinkle cap (50mg) Lamictal tab (25mg, 50mg, 100mg)
Lamictal chewable tab (25mg)
당 함유 여부 및 함량 (-) (-) (-) 백당 0.388g/ml
(-) Maltitol 0.3g/ml
(-) (-) (-) (-) 0.155g/tab lactose 수화물 외 0.123g/tab
sucrose 외 0.075g/cap sucrose 외 0.15g/cap
lactose 외 (+) lactose 외 (+) Table 4. 빈용 항경련제의 당 함유 여부 및 함량
기타 빈용 약물 Acetaminophen
Calcium/Vit.D
Bioflor○R (효모균제제)
제형
Acetaminophen tab (300mg, 650mg) Acetaminophen chewable tab (80mg)
Acetaminophen suspension Ca./Vit.D 600mg/400IU Ca./Vit.D 500mg/1000IU
Bioflor cap Bioflor powder
당 함유 여부 및 함량
<0.04g/tab 0.25g/tab
<0.32g/ml mannitol 외 0.58g/tab
lactose 외 0.33g/tab (-) fructose (+) 단당 0.49g/1ml Table 5. 기타 빈용 약물의 당 함유 여부 및 함량
Alvityl�syr (Vit.A,B,C,D,E…)
2. 약사의 역할
우선 ketogenic diet 환자 중 비타민제가 병용 처방 되고 있지 않은 환자가 있을 경우, 의료진에게 비타민 결핍의 가능성을 설명하고 비타민제 병용을 유도하는 것이 필요하겠다. 또한 장기간 ketogenic diet를 시 행중인 환자의 경우 비타민(Vit.B, Vit.D 등)과 미량 원소(Mg, Zn, Cu 등)의 level을 측정하고 필요시 추 가 보충 및 조절을 유도하는 것이 필요하다.
또한 ketogenic diet의 부작용과 유사한 부작용이 보고되어 있는 약물을 병용하는 경우, 이에 관한 정 보를 제공함으로써 보다 안전한 약물 사용이 이루어 질 수 있도록 해야 한다.
향후 대규모의 전향적인 연구를 통하여 병용중인 항경련제 종류와 ketogenic diet 시행시 효과 및 부 작용의 관계를 파악함으로써, 난치성 간질 환자 치료 에 도움이 되는 자료를 도출하는 것이 필요하다고 사 료된다.
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