Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists

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‘약물감시(pharmacovigilance)’는 약물의 유해작 용 또는 약물관련 문제의 탐지∙평가∙해석∙예방에 관한 과학적 연구 및 활동을 말한다. WHO에서는

‘자발적 보고(spontaneous reporting)’를 의사, 약 사, 간호사 등 보건의료전문가와 제약회사가 국가약 물감시센터에 약물유해반응에 대한 사례보고를 자발 적으로 제출하는 시스템이라고 정의하고 있으며 미 국, 유럽, 일본 뿐만 아니라 우리나라도 이를 시행하 고 있다. 자발적 약물부작용보고는 약물감시의 핵심 을 이루고 있지만, 가장 큰 약점 중 하나가 과소보고 이며 이 중 약물 알레르기가 저평가되는 경우가 많 다. 그 이유는 약물 알레르기의 다양한 유형을 구분 하기 어렵고, 나타나는 정도가 환자마다 상이하여 이 에 대한 감지 및 진단이 어려우며, 이를 평가하기 위 한 약물감시 알고리즘 또한 불충분하기 때문이다.

여기서는 약물 알레르기의 개념과 과민반응의 유형 및 각 유형별 대표적 약제, 알레르기 증상과 의심약 물과의 인과성 평가 시 혼동하기 쉬운 개념 위주로 정리하였으며, 약물 알레르기의 악화인자, 치료법 및 인과성 평가단계에 대해서도 살펴보고자 한다.

Ⅰ. 과민반응과 약물 알레르기 1. 개념의 이해

의약품의‘부작용(side effect)’이란 정상적인 용량에 따라 약물을 투여한 경우 발생하는 모든 의 도되지 않은 효과를 말하며‘유해사례’나‘약물유 해반응’을 포함한다. ‘유해사례(AEs, Adverse Events)’란 의약품의 투여∙사용 중 발생한 바람 직하지 않고 의도되지 아니한 증상이나 징후 또는 질병을 말하며 해당 의약품과 반드시 인과관계를 가져야 하는 것은 아니다.‘약물유해반응(ADR, Adverse Drug Reaction)’은 의약품을 정상적으 로 투여∙사용하여 발생한 유해하고 의도하지 아니 한 반응으로서 해당 의약품 등과 인과관계를 배제 할 수 없는 경우를 말한다.

‘중대한(serious) 사례’란 사망을 초래하거나 생명 을 위협하는 경우, 입원 또는 입원기간의 연장이 필 요한 경우, 지속적 또는 중대한 불구나 기능저하를 초래하는 경우, 선천적 기형 또는 이상을 초래하는 경우, 기타 의학적으로 중요한 상황 등을 말한다. 또

학술강좌

약물 알레르기 (Drug Allergy)

가톨릭대학교 서울성모병원 약제부

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한, ‘예상하지 못한(unexpected) 사례’란 의약품의 품목허가사항과 비교하여 그 양상(nature)이나 위해 정도(severity), 특이성(specificity) 또는 그 결과 (outcome)에 차이가 있는 경우를 말한다.

1966년부터 1996년까지 미국에서 보고된 39개의 전향적 연구를 바탕으로 한 메타분석 결과에 따르면 1년에 약 75명에서 106,000명이 약물유해반응으로 사망한 것으로 나타났으며, 입원 환자의 10~20%와 일반 인구의 7% 이상이 약물유해반응을 경험한다고 알려져 있다.

이러한 약물유해반응 중‘과민반응(hypersensitivity)’은 약물 본래의 약리작용과는 무관한 반응이 면서 면역기전에 의한 반응과 아닌 반응을 포함하는 개념으로, NRCWAO(the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization) 에서는‘정상적인 용량에서 객관적으로 재현 가능한 증상이나 징후인 경우’로 정의하고 있다.

‘약물 알레르기(drug allergy)’란 약물에 대한 특정 면역반응의 결과로 발생된 약물 부작용만을 일컫는 용어로서, 전체 약물유해반응의 5~10%를 차지한다.

2. 면역반응

면역반응(immune response)은 항원에 비선택적 으로 즉시 반응하는 선천면역(innate immunity)과

항원을 기억하고 이에 특이적으로 반응하는 획득면 역(acquired immunity)로 나뉘며, 획득면역은 또다 시 세포매개성 면역(cell-mediated immunity)과 체액성 면역(humoral immunity) 으로 나뉜다.

획득면역은 총 3단계로 진행한다. 첫째, 항원을 인식 하고 T helper cells(=Th cells)에 이를 나타내는 과 정이다. APC(Antigen Presenting Cells)가 이 역할 을 담당하는데 dendritic cells, macrophages, B cells 등이 이에 속한다. 둘째, Th cells이 두가지 effector Th cells로 분 화 하 는 과 정 이 다 . Interleukins 종류에 따라 Th1 과 Th2 cell로 각각 분화되며 Th1 cells은 INF-γ, IL-1, TNF-α등의 cytokines을 분비하고 세포매개성 면역반응을 자극 한다. 반면, Th2 cells은 IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 등의 cytokines을 분비하며 체액성 면역반응을 자극 한다. 최근 연구에서는 T cells이 Th1 또는 Th2의 subtype으로 분화되도록 조절하는 기전이 약물과민 반응의 종류를 결정하는 중요한 요인으로 제시되고 있 다. 셋째, effector cells에 의한 면역반응이 나타난 다. Th1 cells에 의한 macrophages와 CD8+

CTLs(Cytotoxic T-Lymphocytes)의 활성화를 통해 직접적으로 항원을 공격하는 세포매개성 면역반응이 나타나거나, Th2 cells에 의해 B cells이 항체를 생산 하거나 기억세포(memory cells)로 분화되는 체액성 면역반응이 나타난다(Fig. 1).

Fig. 1 The Th1-Th2 Paradigm and Its Role in Allergy

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3. 약물 알레르기의 분류

(1) 약물유해반응의 분류와 약물 알레르기

약물유해반응은 크게 용량 의존적이며 예측 가능 한 type A와 용량 비의존적이고 예측 불가능한 type B로 나뉘는데 전체 약물유해반응 중 type B가 차지하는 비율이 10~15% 정도이다. Type B의 경 우 예측이 불가능하고 때에 따라서는 치명적일 수 있어 상기 두 가지 반응을 구분하는 것이 매우 중요 하다(Table 1).

일반적으로, 감수성이 있는 사람에서 나타나는 과 민반응은 약물의 약리학적 기전으로 나타나는 증상 이나 징후와 달리 예측할 수가 없지만, 예외적으로 특정 HLA type을 가진 환자에서 발생하는 예측 가 능한 과민반응도 있다. 이처럼 type B는 불내성 (intolerance), 특이체질(idiosyncrasy-pharma- cogenetics)과 같은 비면역성 반응 그리고 면역성 약 물반응(immunologic drug reactions)으로 나뉘는 데 후자를 약물 알레르기(drug allergy)라 일컫는다.

(2) 증상발현에 따른 약물 알레르기의 분류 WAO(the World Allergy Organization)는 약물 알레르기를 약물노출 후 증상이 발현되기까지 걸리 는 시간에 따라 즉시형(immediate, 1시간 이내)과 지연형(delayed, 1시간 이후)으로 구분하도록 권장 하고 있다.

(3) The Gell & Coombs 분류

The Gell & Coombs 분류에 따르면 약물 뿐만 아 니라 다른 환경적 요소에 의한 과민반응을 네 가지 유형으로 나누는데 이 중 약물 알레르기와 관련된 것 은 주로 IgE가 관여하는 typeⅠ 그리고 T-cell이 관 여하는 type Ⅳ이다(Table 2).

TypeⅠ은 즉시형으로 IgE, 비만세포(mast cell), 호염구(basophils) 등이 매개된 체액성 면역반응이며 아나필락시스(anaphylaxis), 혈관부종(angioede- ma), 기관지연축(bronchospasm), 두드러기 (urticaria, hives) 등이 속한다. 이 type의 반응을 나타내는 대표적인 약물로는 β-lactam계 항생제(페 니실린계와 세팔로스포린계), 근육신경계 차단약물,

Table 1. Classification of adverse drug reactions

GI: gastrointestinal; G6PD: glucose-6-phosphate dehydrogenase.

* Side effects at subtherapeutic doses.

� Drug effect not attributable to known pharmacologic properties of drug and not immune medicated.

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퀴놀론계, carboplatin과 oxaliplatin 등의 백금류 화합물, cetuximab과 rituximab 등의 monoclonal antibodies가 있다.

Type Ⅱ~Ⅳ는 지연형으로 type Ⅱ는 IgM 또는 IgG 항체와 보체에 의해 매개되는 체액성의 세포독성 반응(cytotoxic reaction)을 말하며, 용혈성 빈혈 (hemolytic anemia), 혈소판감소증(thrombocy- topenia), 호중구감소증(neutropenia) 등이 속한다.

대표적인 약물로는 β-lactam계 항생제(페니실린계 와 세팔로스포린계), NSAIDs(Non-steroidal AntiInflammtory Drugs), quinine/quinidine, vancomycin, carbamazepine, propylthiouracil, flecainide 등이 있다.

Type Ⅲ는 면역복합체(immune complex)에 의 해 매개되는 면역복합체 반응으로 역시 체액성이며,

혈청병(serum sickness), 혈관염(vasculitis), 약물 성 발열(drug fever) 등이 속하고 대표적인 약물로는 penicillin, amoxicillin, cefaclor, trimetho- prim-sulfamethoxazole, phenytoin, allopurinol, azathioprine, sulfasalazine, minocycline, sirolimus, tacrolimus 등이 있다.

Type Ⅳ는 Th1 cells이 매개된 세포성 면역반응으로 type Ⅳa~Ⅳd로 더 세분화될 수 있으며 접촉성 피부 염(contact dermatitis), SCAR(Severe Cutaneous Adverse Reaction)-SJS/TEN(Stevens-Johnson Syndrome/Toxic epidermal necrolysis), DRESS/DIHS(Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms/Drug induced hypersensitivity syndrome), 약인성 간염(drug-induced hepatitis) 등이 속한다(Fig. 2).

Table 2. Classification of adverse drug reactions

SJS/TEN: Stevens-Johnson syndrome/ Toxic epidermal necrolysis AGEP: Acute generalized exanthematous pustulosis

DRESS/DiHS: Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms/Drug-induced hypersensitivity syndrome

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약물 알레르기에서 피부반응이 우선적으로 나타나 는 경우가 많은데 이는 피부에 매우 많은 수의 T cells이 분포되어 있기 때문이다.

Ⅱ. 약물 알레르기 증상 및 원인 약물 1. 피부에서 나타나는 대표적인 증상

(1) 두드러기와 혈관부종

약물 알레르기 중 피부에서 나타나는 흔한 증상으 로 두드러기와 혈관부종이 있다. 홍반과 가려움증 (pruritus)이 동반된다고 모두가 두드러기는 아니다.

대표적인 typeⅠ 과민반응으로 IgE 항체 매개성인 두드러기는 피부 또는 점막의 진피에서 비만세포 또

는 호염구에서 유리되는 히스타민 등의 매개 물질에 의해 혈관 투과성이 증가하여 나타나며, 팽진과 홍반 으로 구성되고 가려움증을 동반한다. 지속적 또는 간 헐적으로 6주 이상 지속되는 경우 만성 두드러기, 6 주 이내의 경우를 급성 두드러기라 하며 보통 발생한 지 수시간 내에 사라지나 48시간 이상 지속되는 경우 type Ⅲ의 혈청병이나 혈관염 등에 속할 수 있다.

혈관부종은 부종이 피하조직 또는 점막 조직까지 확대되어 임상적으로 커다란 종창이 나타나는 것으 로 대개 홍반이 없고 가려움증 보다는 화끈거리거나 따끔거리는 증상이 동반되고, 안면과 전신에서 나타 날 수 있으며 위장관을 침범하여 구토, 복통, 설사를 일으키거나 후두부에 부종을 초래하여 호흡곤란, 쉰 소리 등이 나타날 수 있다.

Fig. 2 T cell orchestrated hypersensitivity reactions (Gell and Coombs types IVa-d)

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(2) 반구진성 발진

임상에서 흔하게 발생하는 피부반응 중 두드러기와 함께 많이 보고되는 것이 반구진성 발진(macu- lopapular eruptions)으로 대개 가려움증을 동반한 다. 반(macule)은 피부의 융기나 함몰 없이 여러 형 태와 크기의 피부색의 변화를 의미하며, 구진 (papule)은 직경 1cm 이하의 피부의 국소적인 단단 한 융기물을 말한다.

2. 혼동될 수 있는 개념의 이해

(1) 아나필락시스와 아나필락시스성 쇼크

TypeⅠ에 속하는 아나필락시스는 onset이 빠르며 죽음까지도 초래할 수 있는 심각한 알레르기 반응인 데 이것을 유발할 수 있는 약물로는 β-lactam계 항 생제와 NSAIDs가 대표적이다. 성인의 경우, 가장 흔 하게 나타나는 증상은 두드러기, 혈관부종, 홍조 (flushing), 가려움증 등의 피부반응이지만 몇몇 환 자에 있어서는 나타나지 않을 수도 있다. 이와 더불 어 천명(wheezing), 호흡곤란(dyspnea), 지속적 기 침(persistent cough), 혈압저하(hypotension), 리 듬장애(dysrhythmia), 가슴통증(chest pain), 실신 (syncope) 등이 동반될 경우 심각한 상황이다. 특히, 아나필락시스성 쇼크(anaphylactic shock)는 혈관 확장과 혈액량 감소 쇼크(hypovolemic shock)가 나 타나는 것으로 아나필락시스보다 더 좁은 개념이다.

(2) 약물과민반응증후군

Type Ⅳ에 속하는 DRESS라고도 불리는 약물과민 반응증후군(DIHS) 또한 심각한 약물 알레르기의 일 종으로 발진, 발열(38~40℃)과 다수의 장기 손상을 동반하는데 특히, 간, 신장, 심장, 폐에서 빈번하다.

발생률은 알려지지 않았으나 HIV 감염자 등 특히 면 역력이 저하된 환자에서 빈도가 더 높다. 이것을 유 발할 수 있는 약물로는 carbamazepine, phenytoin, phenobarbital 등의 항전간제와 allopurinol, abacavir, lamotrigine이 대표적이며 치료제는 스 테로이드제이다.

(3) 알레르기성 양반응

알레르기성 양반응(pseudoallergic reactions)은 약물 알레르기에서 나타나는 증상 및 징후가 나타나 지만 면역이 매개된 반응은 아니며 특이체질(idio- syncratic)에서 나타나는 과민반응으로 일명 비면역 성 과민반응(non-immune hypersensitivity reactions)이라고 불린다. 아나필락시스와 유사한 반응이나 비면역성 반응인 경우를 아나필락시스양 (anaphylactoid) 반응이라 하여 비면역성 아나필락 시스(non-immunologic anaphylaxis)로 일컫는데 이 또한 환자에게 치명적일 수 있다. 이것을 유발할 수 있는 약물로는 조영제, 마약류, NSAIDs, vancomycin, 국소 마취제, 항암제 등이 있으며 증상만 으로 약물 알레르기와 알레르기성 양반응을 구분하 여 평가하기 어렵다(Table 3).

Ⅲ. 약물 알레르기 치료법

약물 알레르기 치료원칙을 4가지로 요약하면, 증상 을 일으키는 요소를 제거하고, 적절한 치료를 하며, 면역요법이 가능한지 살펴보고, 환자에 대한 교육 및 정기적 검진을 하는 것이다. 두드러기, 혈관부종, 가 려움증을 비롯한 약물 알레르기 증상 치료에는 항히 스타민제를 투여하고 스테로이드제의 사용을 고려한 다. 또한, 항암제와 같이 약물 알레르기가 예상되지 만 부득이하게 사용해야 하는 경우 이를 억제하기 위 해서도 항히스타민제와 스테로이드제를 병용할 수 있다. 그러나, 피부 발진이 피부박탈 또는 SCAR로 진행하는 등 치명적인 결과를 초래할 수 있으므로 주 의하여야 한다.

아나필락시스에는 epinephrine을 투여하고 보조 적으로 항히스타민제, 기관지확장제, 스테로이드제 등을 사용할 수 있다. H¹ 차단제는 가려움증과 두드 러기를 완화시키며 응급상황에 H2차단제를 함께 사 용하면 도움이 될 수 있다. 또한, 기관지수축은 epi- nephrine만으로 효과를 보지 못하므로 흡입용 기관 지 확장제를 투여한다.

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Ⅳ. 약물 알레르기 악화인자

약물 알레르기의 악화인자로는 약물 종류, 바이러 스 감염과 같은 동반질환, HLA types 등 환자의 특 징이 있다(Table 4).

1. 약물관련

약물의 화학적 특성과 분자량에 따라 약물 알레르기 반응의 메카니즘이 달라진다. 인슐린 및 기타 호르몬 류, 백신류, recombinant proteins(monoclonal antibodys) 등 분자량이 4,000Da 이상인 경우 약물 자체가 항원으로 작용하나, 그 외의 대부분의 약제는 분자량이 1,000Da 이하로서 약물자체가 항원으로 작 용하기는 어렵다. 이 경우는 약물 또는 대사체가

carrier protein, 즉 알부민과 결합하여 hapten- carrier complex를 형성함으로써 항원으로 작용한 다. 이것은 페니실린, 일부 조영제, phenytoin, carbamazepine, lamotrigine에서 설명 가능하다.

The p-i concept(Pharmacological interac- tion of drugs with immune receptors)으로도 약물 알레르기를 설명하고 있는데, 약물이 직접적으 로 TCR(T cell receptor)나 HLA molecule과 상 호작용하여 T cell의 반응을 유도하는 것이다. 이것 은 sulfamethoxazole, lamotrigine, carbamazepine, lidocaine, mepivacaine 및 iome- prol 등의 일부 조영제에서 설명 가능하다. 그러나 hapten carrier concept과 the p-i concept으로 동시에 설명 가능한 약물들도 있다.

Table 3. Common examples of drug hypersensitivity

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2. 동반질환

바이러스 감염 중 EBV(Epstein Barr virus), CMV(Cytomegalovirus), HHV6(Human herpes virus 6), HIV(Human Immunodeficiency Virus) 감염과 약물 알레르기 악화와의 관계가 알려져 있는데 이는 바이러스 감염이 T cells의 반응성을 높이기 때 문이다. 치료로는 전신적인 스테로이드 요법이 효과적 이며 중단시 천천히 tapering 한다. IVIG(intravenous immunoglobulin)는 바이러스 반응성을 억 제하지 못한다고 보고되었으나, 몇몇 DIHS 환자에 게 스테로이드제와 병용 시 효과적이었다는 보고가 있다.

3. 환자의 특징

환자의 특징으로 나이, 아토피 소인, 특정 유전자의 다형성 등이 중요하다. 그 예로, 신생아나 노인에서는

약물독성반응이 잘 일어나지만 과민반응은 잘 일어나 지 않으며, 페니실린 피부테스트에서 양성반응을 보인 환자에서는 아토피 history가 빈번하게 나타나지 않 지만 심각한 페니실린 아나필락시스에 대한 아토피 history는 확실한 위험인자이다. 또한, HLA types에 따라 심각한 약물 알레르기가 발생할 수 있는데 HLA-B*5801인 사람에 allopurinol, HLA-B*1502 또는 HLA-A*3101에 carbamazepine, HLA- B*5701에 abacavir를 투여할 경우 DRESS/DIHS나 SCAR가 발현된다.

Ⅴ. 약물 알레르기 평가단계

마지막으로, 다제요법을 하는 환자에 있어서 약물 알레르기가 발생했을 경우 이에 대한 평가단계는 다 음과 같다.

첫째, 임상데이터 수집 : 완벽한 약물반응 history, 아토피 history, 동시에 투여하는 약물 리스트와 투여 시작 및 종료시기, 용량변경 등의 정보, 이전의 동일 한 또는 교차반응을 일으키는 약물에 대한 노출, 시간 적 순서에 따른 증상 및 징후, lab data(eosinophilia, Erythrocyte Sedimentation Rate(ESR), tryptase, proteinuria) 등을 수집한다.

둘째, 의심약물 선정 : 약물 투여시작과 종료 그리 고 증상의 발현시점 간의 시간관련성, 증상이 심해졌 다가 완화되는 시점 등 고려하여 가능한 약제를 모두 선정한다.

셋째, 문헌조사 : 의심약물에 대해 알려진 약물 알레 르기인지 조사 후 발생 빈도가 높은 순서대로 순위를 매긴다.

넷째, 의심약물 투여시작과 종료 및 증상발현 간의 시간 관련성을 확인한다.

다섯째, 피부테스트 결과를 확인한다.

여섯째, 재투여시 결과 고려 : 피부테스트 결과 음 성이었다면 용량의존적인 약물유해반응으로 보아 용 량을 점차적으로 증량할 수 있으며, 피부테스트 결 과 양성이거나 IgE 매개반응일 경우 탈감작 요법을 사용할 수 있다.

Table 4. Risk factors for clinical expression of drug allergy

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참고문헌

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1. IgE를 생산하도록 자극하는데 관여하는 T helper cell은 어떤 종류인가?

A) Th1 cells B) Th2 cells C) Th0 cells

2. 다음 중 지연형 과민반응(delayed hypersensitivity)에서 중요하게 작용하는 세포는?

A) Neutrophils B) Mast cells C) Complement D) T cells

3. 아나필락시스(anaphylaxis) 증상이 급격히 발생 하였을 때 다음 중 어떤 약을 투여해야 하는가?

A) 흡입용 β2-receptor agonist B) Intravenous epinephrine C) Intravenous corticosteroids D) Oral antihistamines

4. 다음 중 약물 알레르기 발생에 관여하는 인자에 대한 맞는 설명은?

A) 대부분의 약물은 그 자체가 알레르기 항원으로 작용할 수 있다.