대 한 소 아 신 경 학 회 지
Vol. 15, No. 1, May, 2007
□ 증 례 □1)
서 론
항경련제 과민증후군(anticonvulsant hypersen- sitivity syndrome)은 방향족 항경련제인 라모트리 진(lamotrigine), 페니토인(phenytoin), 카바마제핀 (carbamazepine), 피리미돈(pyrimidone), 페노바비 탈(phenobarbital) 등에 의해 발생할 수 있는, 드물 지만 생명을 위협할 수 있는 약물 부작용이다. 대부 분 항경련제 치료 이후 2주에서 6주 사이 발생하며 발열, 피부발진, 임파절병증, 내부장기 침범이 특징 이다. 내부장기는 주로 간을 침범하고 드물게 혈액, 신장, 폐기능 장애를 일으킬 수 있다1-4). 국내에서
책임저자 : 강훈철, 인제의대 상계백병원 소아과, 간질센터 Tel : 02)950-1080, Fax : 02)951-1246 E-mail : [email protected]
는 성인에서 라모트리진에 의한 항경련제 과민증후 군이 발표된 바 있다5, 6). 이러한 항경련제 과민증후 군의 치료는 보조적 치료 이외 스테로이드(steroid) 와 정맥 면역글로불린의 효과를 기대할 수 있다7).
저자들은 소아에서 라모트리진에 의해 항경련제 과민증후군이 발생하고 스테로이드와 정맥 면역글 로불린으로 치료된 소아간질 환아 1례를 경험하였 기에 보고하고자 한다.
증 례
환 아 : 임○○, 13세, 여아 주 소 : 발열, 무기력, 피부 소양감
현병력 : 내원 3개월과 1개월 전 두차례 10분 동 안의 전신성 강직간대 발작을 주소로 내원하여, 시
Lamotrigine에 의해 유발된 항경련제 과민증후군 : 스테로이드와 정맥 면역글로불린 치료
인제대학교 의과대학 소아과학교실, 간질센터
유수정·고지연·강훈철
= Abstr act =
Lamotrigine-induced Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome : Treatment with Steroid and Intravenous Immunoglobulin
Su Jeong You, M.D., Ji Yeon Koh, M.D. and Hoon-Chul Kang, M.D.
Department of Pediatrics, Epilepsy Center, College of Medicine, Inje University, Seoul, Korea
Lamotrgine is an antiepileptic drug that is effective for multiple types of seizure and has side-effects such as headache, nausea, dizziness, diplopia, ataxia, cutaneous lesions, and anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome consists of the hallmark features of fever, rash, lymphadenopathy and internal organ in- volvement, induced by aromatic anticonvulsants, for example phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, and lamotrigine. We report a case of 13-year-old girl who had a fever, generalized erythematous skin eruption, facial edema, eosinophilia, and elevated liver enzyme induced by lamotrigine and resolved with discontinuation of medication and intravenous steroid and immunoglobulin.
Key Words : Lamotrigine, Anticonvulsant hypersensitivity syndrome, Steroid, Immuno- globulin
- 90 -
― 대한소아신경학회지 : 제 15 권 제 1 호 2007년 ―
행한 일반 두피 뇌파 검사 결과 빈번한 전신성 극 서파(generalized spike and waves)보였다. 특발성 전신성 강직간대 간질 진단 하에 라모트리진 25 mg/day(체중 40 kg) 투약 시작하여 2주 간격으로 50 mg/day로 증량하였다. 투약 1개월째 발열을 동 반한 피부발진 보여 라모트리진 투약 중단하고 경 구용 스테로이드 prednisolone 30 mg/day 3일간 복용 후 증상 호전되었으나, 이틀 후 다시 발열, 무 기력과 피부 소양감을 주소로 재입원하였다.
과거력 : 제태기간 40주에 정상 질식분만하였고, 출생체중은 3.2 kg이었다. 발달력상 정상이었다.
가족력 : 알레르기, 간질 및 신경계 질환의 가족 력은 없었다.
이학적 소견 : 내원 당시 신체 활력 증후는 혈압 100/70 mmHg(25-50 백분위수), 심박동수 130회/
분, 호흡수 24회/분, 체온은 37.8℃였다. 체중은 40 kg(10-25 백분위수) 신장은 166.3 cm(>97 백분위 수), 두위는 52 cm(25-50 백분위수)였다. 환아는 급성 병색을 보였으며, 공막에 황달 소견 보였다.
얼굴에 부종과, 전신 피부에 붉은 발진 보였으나 점 막은 정상이었다(Fig. 1). 호흡음은 깨끗하였고, 심 잡음도 들리지 않았으며, 간, 비장, 림프절은 촉지되 지 않았다.
검사실 소견 : 일반 혈액 검사에서 혈색소 13.7 g/dL, 백혈구 수 20,510/mm3(호중구 0%, 림프구 32.1
%, 단핵구 6%, 호산구 13.6%), 혈소판 168,000/mm3
이었다. 혈액화학 검사에서는 AST/ALT 684/1442 IU, 총 bilirubin 1.6 mg/dL, ammonia, PT/aPTT, BUN/Cr, 소변검사를 포함한 다른 검사는 정상이었 다. 흉부 방사선 검사도 정상이었다. 균 배양 검사 결과는 역시 음성이었다. 복부 computed tomog- raphy(CT) 검사에서는 간염의 이차성 변화로 추정 되는 담낭의 벽이 두꺼워져 있었으며 비장은 13.7 cm으로 커져 있었고, 소량의 복수가 있었다(Fig.
2).
치료 및 경과 : 항히스타민 제제를 경구 투약하고 수액 치료를 하면서 경과 관찰 중 입원 4일째, 발열 지속되고, 소양감을 동반한 전신 피부 발진 호전 보 이지 않고, 검사실 소견에서 aspartate aminotrans-
Fig. 1. Patient shows erythematous, whole body skin lesions.
Fig. 2. Abdominal computed tomography(CT) shows diffuse gallbladder thickening(black arrow), and sple- nomegaly(white arrow).
Fig. 3. Trends of AST, ALT, and total bilirubin before and after intravenous immunoglobulin and dexsamethasone.
- 91 -
― 유수정 외 2인 : Lamotrigine에 의해 유발된 항경련제 과민증후군 ―
ferase(AST)/alanine aminotransferase(ALT) 415/
1,091 IU, 총 bilirubin 5.0 mg/dL(Fig. 3)으로 악화 되어 정맥 면역글로불린(300 mg/kg/day, total 12.5 g/day)과 dexamethasone(0.4 mg/kg/day, total 15 mg/day)을 5일간 투약하였다. 이후 환아는 증상 호 전보였고, AST/ALT 47/109 IU 총 biliribin 0.9 mg/dL까지 감소되어 14병일째 퇴원하였다. 퇴원 이후 피부발진 소실되고, 간효소 수치도 정상화되었 다. 항경련제 투약 중단 후 전신성 강직간대 발작 두차례 추가로 발생하여 토피라메이트 투약 시작하 였으며, 투약 1개월째 특별한 약물 부작용 없이 간 질 완해 유지하고 있다.
고 찰
라모트리진은 비교적 새로운 방향족 항경련제이 며, 전압 의존적 소디움 통로와 고농도에서는 칼슘 통로에 영향을 주고 글루타메이트 유리를 방해하여 항경련 효과를 가진다고 알려져 있다7, 8). 가장 흔한 부작용은 신경계, 위장관계 및 피부 증상이다7). 라 모트리진과 관련된 항경련제 과민증후군의 발생빈 도는 성인에서는 1,000명 당 1명, 어린이에서는 50- 100명 당 1명 정도로 보고하고 있다9). 나이 뿐 아 니라 첫 시작 용량이 높은 경우 이러한 부작용이 잘 나타날 수 있으며, 천천히 증량하여 발생률을 낮 출 수 있다고 한다7). 또한 소디움 발프로이트를 같 이 병용할 경우 라모트리진의 청소율이 낮아져 이 러한 부작용의 발생율을 높일 수 있다7, 8). 그러나 항경련제의 혈중 농도와는 무관하여 비교적 낮은 농도에서도 나타날 수 있다10).
항경련제 과민증후군은 처음에는 상기도 감염 증 상과 유사한 비특이적인 증상인 발열, 무기력감 등 으로 나타나기 시작하여 크게 2가지 증상 즉 피부 증상과 내부장기 침범으로 인한 증상이 나타난다.
피부 증상은 약물을 시작한지 2주부터 나타나며, 만 약 피부 증상이 나타나면, 반드시 항경련제의 투여 를 중단하고 항경련제 과민증후군의 위험이 있으므 로 광범위한 검사를 시행하여야 한다. 피부 증상은 단순 홍반상의 피부발진부터 더 심한 Stevens-
Johnson syndrome, 또는 toxic epidermal necrosis 등으로 나타날 수 있다. 또한 얼굴부종, 안구 주위 부종 등도 동반될 수 있다10). 피부 이외의 내부 장 기 침범은 약물 시작 후 1-2주 이내에는 잘 발생하 지 않으며, 1개월 전후에 잘 생기는 것으로 보고되 고 있다10). 그 중 가장 흔하게 침범하는 곳은 간이 지만, 이 외에도 신장과 뇌염, 무균성 뇌수막염 등 중추 신경계, 심장(심근염)11), 폐12) 등도 있을 수 있 다.
항경련제 과민증후군의 병리기전은 방향족 항경 련제가 대사되면서 arenic oxides와 같은 수산화된 방향족 화합물(hydroxylated aromatic compound) 이 생성되고 이러한 물질이 충분히 제거되지 못하 여 세포 고분자에 결합되면 세포괴사나 이차적인 면역반응을 유발하여 임상증상을 나타내는 것으로 알려져 있다10). 라모트리진에 의한 항경련제 과민반 응의 발생기전은 정확히 밝혀져 있지 않지만 최근 의 동물실험에서 라모트리진도 arenic oxides로 대 사될 수 있다는 보고가 있다13).
항경련제 과민증후군의 치료는 크게 2가지의 경 우로 나누어서 생각해야 한다. 먼저 내부 장기의 침 범이 없고 생명에 위협이 없는 경우 약물의 투여를 중단하고 증상적인 치료 즉, 항히스타민 제제와 국 소적 스테로이드 제제로 치료한다. 그리고 내부장기 침범이 있는 경우에는 항경련제 투여를 중단하고, 경구 스테로이드나 고용량의 메틸프레드니졸론 또 는 정맥 면역글로불린을 사용할 수 있다10). 내부 장 기의 침범이 없었던 경우는 탈감작을 시도해 볼 수 있으나 내부장기의 침범이 있는 항경련제 과민증후 군을 경험한 환자는 방향족 항경련제에 교차 반응 성을 가지기 때문에 다른 방향족 항경련제의 사용 은 피해야 한다.
저자들은 소아에서 라모트리진에 의한 항경련제 과민증후군을 경험하였고, 이런 항경련제 과민증후 군은 임상 양상이 다양하여 조기에 인식하지 못할 수 있으며, 이로 인하여 간혹 환자에게 치명적일 수 있으므로 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
- 92 -
― 대한소아신경학회지 : 제 15 권 제 1 호 2007년 ―
요 약
저자들은 라모트리진으로 인한 발열, 피부발진, 호산구증 그리고 간침범을 동반한 항경련제 과민증 후군을 경험하였고, 이를 스테로이드와 정맥 면역글 로불린으로 치료하여 완치된 환아 1례를 경험하였 기에 보고하는 바이다.
References
1) Shear NH, Spielberg SP. Anticonvulsant hyper- sensitivity syndrome: in vitro assessment of risk. J Clin Invest 1988;82:1826-32.
2) Schlienger RG, Knowles SR, Shear NH. Lamo- trigine-associated anticonvulsant hypersensiti- vity syndrome. Neurology 1998;51:1172-5.
3) Sarris BM, Wong JG. Multisystem hypersen- sitivity reaction to lamotrigine. Neurology 1999;
53:1367.
4) Brown TS, Appel JE, Kasteler JS, Callen JP.
Hypersensitivity reaction in child due to lamo- trigine. Pediatr Dermatol 1999;16:46-9.
5) Lee JE, Goo BC, Kim YC, Lee JH, Lee KH.
A Case of Anticonvulsant Hypersensitivity
Syndrome thought to be Caused by Lamotrigine.
Korean J Dermatol 2006;44:620-3.
6) Cho YW, Lee H, Sohn SI, Jung DK, Lim JG, Yi SD. Three Cases of Anticonvulsant Hyper- sensitivity Syndrome Associated with Lamotri- gine. Korean Neurol Assoc 2002;20:79-81.
7) Fitton A, Goa KL. Lamotrigine. An update of its pharmacology and therapeutic use in epile- psy. Drugs 1995;50:691-713.
8) Patsalos PN, Sander JW. Newer antiepileptic drugs. Towards an improved risk-benefit ratio.
Drug Saf 1994;11:37-67.
9) Elwood W. Lamotrigine: start low, go slow.
Reactions 1998;7:3-4.
10) Knowles SR, Shapiro LE, Shear NH. Anti- convulsant hypersensitivity syndrome: incidence, prevention and management. Drug Saf 1999;
21:489-501.
11) Taliercio C, Olney B, Lie J. Myocarditis related to drug hypersensitivity. Mayo Clin Proc 1985;
60:463-8.
12) Stephan W, Parks R, Tempest B. Acute hyper- sensitivity pneumonitis associated with carba- mazepine therapy. Chest 1978;74:463-4.
13) Maggs JL, Naisbitt DJ, Tettey JN, Pirmohamed M, Park BK. Metabolism of lamotrigine to a reactive arene oxide intermediate. Chem Res Toxicol 2000;13:1075-81.
- 93 -
