연구배경

25 예시

￭ 연구 배경

◦ 개요

HER2/neu (Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 : 공식명칭 ERBB2) 원종양 유전자 (proto-oncogene)의 증폭 또는 HER2 단백질 과발현은 침습성 유방 암종의 예후적/예측적 요인들 중 하나이다. 나쁜 예후, 더 침습적인 질병 경과, 높은 재발 가능성, 전체 생존 기간의 단축 등과 연관되 어 있으며, 종양 화학요법에 대한 저항성과 상관관계가 있다(Sińczak-Kuta et al 2007).

1.3.3. 프로토콜 작성

연구 프로토콜은 크게 연구배경과 연구방법으로 나눌 수 있다. 연구방법에는 체계적 문헌고찰을 수행하는 연구목적 및 핵심질문, 문헌검색전략(문헌검색 데이터베이스, 검색 어, 출판형태, 연구유형, 출판언어), 문헌선택‧배제기준, 문헌의 질 평가 도구 및 방법, 자료 추출 및 분석 방법, 연구 수행 기간, 참고문헌, 부록을 포함한다.

1.3.3.1. 연구제목

연구제목은 대상 질환과 중재검사의 명칭을 위주로 하여 간결하게 표현한다. 연구방 법이 체계적 문헌고찰 혹은 메타분석(모두 포함)인지에 대해 제목에 구체적으로 기술한 다. 두 검사법에 대한 비교인 경우는 두 검사법을 다 기술하도록 한다.

예시

◦ 유방암 환자에서 HER2 은제자리부합법의 안전성 및 유효성에 대한 체계적 문헌고찰

◦ 유방암 환자에서의 은제자리부합법의 유효성: 체계적 문헌고찰

1.3.3.2. 연구배경

관심 대상이 되는 진단기술에 대한 개요, 대상 질환의 특성과 질병부담 정도, 현존하 는 진단기술과 그 문제점, 해당 의료기술에 대한 자세한 설명(검사원리, 검사방법, 소요 장비 등)을 포함한다.

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환자 조직에서 HER2 유전자 상태를 검사하는 방법으로는 면역조직화학염색(ImmunoHistoChemistry, IHC)을 이용하여 HER2 단백 과발현을 검사하는 방법과 형광제자리부합법(Fluorescence In Situ Hybridization, FISH)나 발색제자리부합법(Chromogenic In Situ Hybridization, CISH)을 이용하여 유전 자 증폭을 검사하는 방법 등이 있다. 최근 유전자 증폭을 직접 평가하는 검사로 은제자리부합법 In Situ Hybridization, FISH), Southern Hybridization, 실시간 중합효소연쇄반응(Polymerase Chain Reaction, PCR); (2) mRNA를 측정하는 Northern blot; (3) 단백 과발현을 검사하는 면역조직화학검 사(ImmunoHistoChemistry, IHC), Western blot; (4) 혈중 단백을 측정하는 ELISA (Enzyme-Linked Immuno-Sorption Assay) 등이 있고(박호용 등 2005; Sińczak-Kuta et al 2007), 이 중에서 가장

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HER2 유전자 증폭 음성으로, 2.2 초과인 경우 HER2 유전자 증폭 양성으로 정의한다. 여기서 HER2/CEP17이 1.8과 2.2 사이인 경우는 다시 재검증례로 정하고, 정확성을 높이기 위해 방법 2A를 시행하는데, 방법 2A에서는 이전 목표구역과는 다른 목표구역을 정해서 정량적인 방법으로 20개의 핵의 HER2, CEP17 각각의 합과 더해 총 40개의 세포에서 HER2/CEP17을 구하고 이것이 1.8 미만 인 경우는 HER2 유전자 증폭 음성으로, 2.2 초과인 경우, HER2 유전자 증폭 양성으로 정의하며, 그 비가 1.8과 2.2 사이인 경우는 부정으로 정의하였다(김태정 등 2009).

- 현황

은제자리부합법에 사용되는 장비인 표본가공기(Benchmark® XT Staining Systems)는 미국 Ventana Medical Systems사(Roche 계열사)에서 제조되었고, 2008년 4월 2일에 KFDA 의료기기 수입품목신고 를 하였다(수신08-517호). 건강보험요양급여비용 목록에 면역조직(세포)화학검사는 나-557(급여)로 등 재되어 있고, 형광동소교잡반응검사는 노-598자(비급여)로 등재되어 있다.

￭ 연구목적 및 핵심질문

연구의 일차적 목적을 명료하게 기술하도록 한다.

예시

은제자리부합법은 유방암 환자의 HER-2 유전자의 증폭여부를 은을 표지자로 사용하는 검사로서, 현존하는 형광동소교잡반응검사와 높은 일치율을 보이나, 형광동소교잡반응보다 빠르고, 검사 후 검체 를 보관할 수 있다는 장점을 가지는 것으로 알려져 있어 이에 은제자리부합법의 안전성 및 유효성을 고찰하고자 한다.

연구방법에서 핵심적인 부분은 P(P)IC(R)O 작성이다. P(P)IC(R)O 요소는 각각 환자 모 집단(Patients/Participants/Populations/Problems), 선행검사(Prior/Previous tests), 중 재검사(Index tests), 비교검사(Comparator tests), 참고표준검사(Reference standards), 의료결과(Outcomes)를 나타낸다.

참고로 AHRQ EPC Program에서는 (표 1-4)와 같은 PICOTS 유형 분류체계를 사 용한다. PICOTS 유형 분류체계는 의료기술이 사용될 수 있는 맥락을 묘사하기 위하여 체계적 문헌고찰을 하는 사람들에 의해 확립된 도구이며, 연구의 핵심질문을 정의하고 주어진 연구가 적용가능한지의 여부를 평가하는데 있어 중요하다. 시기(Timing)는 의료 결과 평가의 시기를 나타내고, 의료결과(Outcomes) 또는 중재검사를 정의하면서 일부 로 포함되기도 한다. 세팅(Setting)은 모집단 또는 중재의 일부로 포함될 수 있지만, 묘사하기가 쉽기 때문에 보통 별도로 구체화된다. 의료검사의 경우 세팅은 스펙트럼 효

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서술한 일련의 환자 특성이다. 임상의사는 어떠한 양상(presentation)이 임상 문제를 시사하는 것으로 인식할까? 선택기준은 그러한 환자들이 나타내는 유의미한 임상 특성 을 모두 포함해야 한다. 특히, 양상에 관하여 처음 정의할 때에 특정 임상 소집단, 연 령, 성별로 제한을 두는 것은 피해야 한다. 그러한 제한은 추후에 고려될 수 있다. 또 한, 가능하면 검사가 수행되는 세팅을 포함하도록 한다. 검사의 진단정확성은 일차 의 료기관과 이·삼차 의료기관 간에, 또 스크리닝 및 진단 목적으로의 사용 간에 차이가 있는 것으로 알려져 있다. 그 후에, 환자가 어떠한 사전검사들을 받을 것인지와 그러한 사항을 고려하여 관심 양상의 범위를 어떻게 재정립하는지에 대하여 설명하도록 한다.

예를 들어, 새로운 검사는 사전검사 결과가 음성인 사람만을 대상으로 할 수도 있을 것 이다. 그러나 진단검사의 진단 정확성을 평가한 연구들은 참가자들의 특성을 명시하지 않는 경우가 많기 때문에, 더 광범위하게 정의된 참가자에 기반한 기준을 사용하게 되 어 잠재적으로 유용한 정보를 주는 연구들을 배제하는 결과를 초래할 수 있다. 다른 한 편으로는, 환자 선택에 대한 정보는 검사의 진단 정확성에 영향을 미칠 수 있는 요인이 므로 필수적으로 서술되어야 한다.

대상 질병상태

검사는 환자에게서 대상 질병상태의 존재에 관한 불확실성을 감소시키기 위하여 사 용된다. 질병(disease)은 종종 미생물학적, 병리학적, 조직학적 소견에 기반하여 엄격하 게 정의된 상태를 서술하는 반면, 대상 질병상태(target condition)는 특정한 임상 병 력, 검사, 검사 결과를 가진 환자를 서술하여 임상적으로 더욱 적절한 용어이다. 그러 한 환자를 대상으로 일련의 관리(이후의 진단검사, 감시, 치료의 개시/조정/종료)에 대 한 구체적인 이득이 연구에서 평가될 수 있다. 대상 질병상태는 임상 실행(추가적인 진 단검사, 치료의 개시/조정/종료)을 촉발할 수 있는 특정한 질병, 질병 단계, 다른 인식 가능한 건강상태를 나타낼 수 있다. 몇몇 진단검사들은 한 가지 이상의 질병상태를 확 인하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 흉부 X선은 감염, 악성 및 염증성 질병의 진단에 사용된다. 체계적 문헌고찰 연구자는 관심 대상 질병상태와 해당 대상 질병상태를 정의 하는데 사용될 참고표준검사를 정의할 필요가 있다.

중재검사

연구될 중재검사에는 대개 약간의 다양성(variability)이 있을 수 있다. 다양성의 요 소에는 검사결과 양성에 대한 역치값(threshold) 또는 (제조업체, 영상처리의 유형, 혈 액 표지자의 각각 다른 유형과 같은) 검사에 관한 세부사항이 포함될 수 있다. 강력한

31 임상적 또는 정책적 이유가 없는 한, 중재검사에 대한 기준을 지나치게 많이 적용하여

문헌고찰의 범위를 축소하지 않아야 한다. 중재검사 간의 차이 또는 중재검사 종류 간 의 차이는 다음 단계에서 하위그룹분석(subgroup analysis) 등으로 평가될 수 있다.

비교검사

비교검사는 다른 검사들의 진단 정확성과 비교한 중재검사의 진단정확성에 관심이 있을 경우에 포함된다. 중재검사와 비교검사의 진단정확성은 참고표준의 결과와 각각의 결과들을 비교하여 평가된다. 중재검사는 비교검사(현재 임상에서 사용되고 있거나, 임 상 실무에서 이미 사용되고 있을지 모르는 검사)에 대한 새로운 검사가 될 수 있다. 비 교검사는 연구질문이 어떠한 검사가 새롭게 개발된 검사에 의해 대체되는 것에 관한 것 일 경우에 생길 수 있다. 예를 들면, MRI (Magnetic Resonance Imaging)가 CT (Computed Tomography)와 비교하여 동등 이상의 진단정확성를 보이는지의 여부에 관하여 검토하기를 원하는 경우에, 중재검사는 MRI이고 (현재 사용되는) CT가 비교검 사가 된다. 이러한 예시에서, MRI 및 CT의 진단정확성은 두 가지 검사 모두를 참고표 준(임상 추적조사)과 비교하여 평가된다.

비교검사는 관련 문헌과 전문가의 의견을 참고하여 구체화해야 한다. 비교자는 해당 기술이 사용되는 질병에 활용되는 모든 검사를 포함하는 것이 아니라, 해당 기술의 특 성을 고려하여 유사한 수준으로 선택하는 것이 바람직하다.

참고표준검사

참고표준검사(reference standard)는 환자에게서 대상 질병상태의 존재 또는 부재를 알아내는데 사용되는 검사, 일련의 검사, 검사 절차의 집합이다. 이상적으로 참고표준 검사는 이용가능하고, 임상적으로 용인된, 오차가 없는 가장 우수한 검사절차이다. 여 러 질병상태의 경우 대상 질병상태의 존재 또는 부재를 규명하기 위하여 다양한 영상검 사, 부가적인 검사실 검사, 임상 추적관찰과 같은 일련의 검사절차가 사용될 수 있다.

사용될 참고표준은 연구를 수행하기 전에 정의하는 것이 이상적이며, 애매모호함과 비 뚤림을 피하기 위하여 연구에 포함된 모든 연구에서 한 가지 참고표준검사가 사용되는 것이 바람직하다.

의료결과

의료결과는 해당 기술의 사용으로 인한 궁극적 의료결과와 대리(surrogate) 의료결 과뿐 아니라 기술 자체의 결과와 해당 의료기술의 사용으로 인해 환자에게 미치는 결과

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를 구분하여야 한다. 해당 의료기술에 따라 측정되는 의료결과는 다르므로 관련 문헌과

를 구분하여야 한다. 해당 의료기술에 따라 측정되는 의료결과는 다르므로 관련 문헌과