전세계적으로 혈전관련 질환은 중요 질환 중 하나로 이와 관련하여 약물을 복용 중인 환자는 꾸준히 증가하 고 있다. Antithrombotic agent로 총칭되는 혈전 관련 약물은 크게 항혈전제(antiplatelet), 항응고제(antico- agulants), 혈전용해제(fibrinolytic agent)로 나뉘어지 며 이들은 각각 고유의 작용 기전에 따라 다른 적응증을 가진다. 이중 항응고제는 주로 심장에서 기인한 혈전증 이나 심부정맥 혈전/색전증과 관련된 예방 및 치료에 쓰 이는데, 항응고제는 대부분 응고인자와 연관을 가지는 작용기전을 가지고 있으며 이중 plasma cofactors에 의해 매개되어 간접적인 활성이 나타나는 제제와 응고 인자에 직접적인 활성을 나타내는 제제로 나눌 수 있다.
체내 항응고반응은 내인성 경로와 외인성 경로로 나누 어지며 이는 공통 경로로 합쳐져 최종적으로 피브린 (fibrin) 형성으로 종료된다. 이 반응은 연속적으로 진행 되기 때문에 clotting cascade라 명칭되고 이때 응고 인자들이 관여함으로써 반응이 완성되며 이때, 응고 factor II, VII, VIII, IX, X 등이 이 반응에 관여한다.
1)Traditional anticoagulants
전통적으로 오랫동안 사용되어 온 항응고제로 주사제 제로는 heparin 제제, 경구제제로는 vitamin K antagonists (VKAs) 제제인 warfarin이 대표적이다.
1. 주사 제제
1) Unfractionated Heparin (UFH)
Heparin 제제는 미분획 heparin (Unfractionated heparin; UFH)과 저분자량 heparin (Low Molecular Weight Heparin; LMWH) 제제가 사용되고 있다.
1916년 개의 간에서 분리되어 처음으로 항응고제라는 이름이 부여된 heparin은,
2)3,000에서 30,000 kDa의 분자량을 갖는 mucopolysaccharide 제제로 antithrombin III의 활성을 증강시켜 thrombin 등 응 고인자의 비활성화를 유도함으로 그 작용을 나타낸다.
이중 항응고 효과를 가지는 pentasaccharide는 전체 의 1/3에만 해당된다는 점을 고려해 화학적 또는 효소 적으로 해중합(depolymerization) 시킨 제제가 LMWH이다.
1)UFH는 경구 투여 시 분해가 되므로 반드시 주사로 투여한다. 이때 근육주사(IM)는 혈종의 위험이 있으므 로 추천하지 않으며, 정맥주사(IV)나 피하주사(SC)를 추천한다. 대부분의 적응증에 대한 heparin 제제 투여 에는 모니터링을 위해 activated partial thrombo- plastin time(aPTT) 수치를 이용하고, ACT(activated clotting time)는 경피적 관동맥중재시술(percuta- neous coronary interventions, PCI)이나, 심폐회로 수술(cardiopulmonary bypass surgery) 등 고용량의
학술강좌
항응고 치료에서의 약물 요법
최경희
순천대학교 약학대학
heparin 사용이 필요한 경우 사용한다. 적절한 투여량 조절을 위해서는 투여 전 환자의 aPTT 검사결과를 반 드시 확인하고 투여 초기에는 최소 6시간 이내에 aPTT 변화를 확인해서 용량 조절 필요여부를 확인해야 한다.
환자의 적응증마다 치료범위의 aPTT에는 약간의 차이 는 있으나 다음과 같은 기준으로 용량을 조절할 수 있 다(Table 1). 과도한 용량이 투여될 경우 출혈의 부작용 이 발생할 수 있으며, 그 외 부작용으로는 빈도는 낮으 나 치명적일 수 있는 heparin induced thrombocy- topenia (HIT)가 있다. 임산부에게 투여할 수 있는 항 응고제이기도 하다.
2) Low Molecular Weight Heparin (LMWH) 화학 또는 효소 해중합반응에 의해 분자량이 기존의 UFH 제제에 비해 약 1/3정도인 LMWH 제제는 응고 factor Xa에 비해 thrombin에 대한 억제 작용은 감소 하는 특징이 있다. 제제마다 적용되는 해중합반응은 다 양하기 때문에 LMWH간 분자량이나 약물동력학적 특 성에 차이가 발생하므로 약물 간 전환 투여가 이루어지 지 않는다. LMWH은 약물 투여 시 피하주사가 가능하 며 반감기가 UFH에 비해 길고 용량에 따른 항응고 반 응이 예측 가능하여 특별한 검사를 거치지 않아도 환자 마다 일정한 양을 자가 투여하는 것이 가능하다. 이러 한 반응 예측성으로 인해 투여 중 항응고 검사가 반드 시 요구되지는 않으나 임산부, 비만, 신기능저하 환자 들의 경우 일반적인 약물 동력학적인 특성과는 차이를 보이기 쉬우므로 anti-Xa level을 측정하면서 모니터 링을 시행하여 특정 환자 군에게 적절한 용량을 조정하여 투여할 수 있으나 신기능 저하 시(CLcr<30 mL/minute)
약물 청소률의 감소로 인해 용량 조절이 필요하게 된 다.
3)특히 심부정맥 혈전증의 발생율이 높은 암환자의 경우 출혈 부작용이 적다는 특징으로 인해 전통적으로 사용되는 warfarin 보다 투여가 추천되는 제제이기도 하다.
4),5)2. 경구 제제
1) Warfarin
VKAs 중 대표적인 제제인 warfarin은 1950년대 특 정 풀을 먹은 소에게서 발생하는 출혈질환의 원인 물질 로 밝혀지면서 세상에 알려졌다.
2)현재까지 전 세계적 으로 수백만의 환자가 항응고제로 warfarin을 복용해 왔으며, 최근까지 경구제제로는 환자가 복용할 수 있는 거의 유일한 항응고제였다. 작용 기전상 응고인자들의 활성에 관여하는 vitamin K와 그 epoxide제의 cyclic interconversion을 방해함으로써 vitamin K 의존성 응고인자로 분류되는 factor II, VII, IX, 및 X의 활성 을 방해하여 이에 따른 응고 과정이 억제되는 특징을 지닌다(Fig. 1).
2),6)그러나 항응고단백질인 protein S 또 는 protein C 역시 이러한 기전에 영향을 받으므로 warfarin 치료 초기에는 이들 항응고 단백질의 억제 작용 역시 발생할 수 있다는 점에서 초기 과응고상태 발생에 주의해야 할 것이다. 국내에서는 사용되지 않으나 warfarin 외 다른 VKAs 제제로는 acenocoumarol, phenprocoumon 및 fluindione 등이 있다.
6)(1) Warfarin의 항응고 효과
Warfarin의 항응고 효과는 개체 내, 개체간 차이를 나 Initial dose 80 units/kg bolus, then 18 units/kg/h
Table 1. Example of a heparin dose adjustment nomogram
aPTT, < 35초 80 units/kg bolus, then increase 4 units/kg/h aPTT, 35-45초 40 units/kg bolus, then increase 2 units/kg/h
aPTT, 46-70초 No change
aPTT, 71-90초 Decrease infusion rate by 2 units/kg/h
aPTT, 〉90초 Hold infusion 1 h, then decrease infusion rate by 3 units/kg/h
타내므로, 정기적인 모니터링을 통해 용량조절에 주의 해야 한다. 특히 항응고효과를 모니터링하는 지표는 단 순히 warfarin의 혈중 농도가 아니라 응고인자와의 반 응을 통해 효과를 확인하는 검사이다. 가장 흔히 쓰이는 방법으로 prothrombin time (PT)이 있는데, 검사 결과 에는 여러 가지 요소가 복합적으로 영향을 주게 된다.
과거에는 PT 결과값의 일관성에 문제가 있었으나, 현재 International Normalized Ratio (INR)이라는 보정 수치를 사용하고 있다. INR은 다음과 같은 방법으로 산 출되는 결과치이다(식 1).
INR = (patient PT/mean normal PT)
ISI(식 1)
이때 ISI는 international sensitivity index를 의미 하며 1.0에 근접한 값을 가지고 결과값을 보정해 주는 역할을 담당한다.
6)(2) Warfarin의 약물 상호 작용
Warfarin은 간에서 대사가 이루어지는 약물로 R- warfarin과 S-warfarin의 두가지 이성질체가 존재한 다. 이들은 모두 cytochrome P450 계열의 효소에 의해 대사되는데, R형은 CYP1A2 및 CYP3A4과 CYP2C19 에 의해, S형은 CYP2C9가 주로 관여하게 된다. 그러므 로 약물 상호 작용은 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,
CYP3A4 등에 의해 대사되는 약물과 병용하는 경우 주 로 나타나지만, S형이 R형에 비해 2.7-3.8배 더 강한 활성을 가지고 있으므로, CYP2C9계열로 대사되는 약 물에게서 좀더 강한 약물 상호작용을 나타낸다.
6)(3) Warfarin과 음식
Warfarin의 작용기전으로 인해 vitamin K의 함량이 높은 음식에 영향을 받을 수 있다. 일반적으로 녹색 채 소에 vitamin K의 함량이 높으며, 청국장이나 낫또 등 에서도 높은 함량을 보인다. 그러나 이러한 음식들의 섭 취를 제한하는 것이 필요한 것은 아니며 일정량의 vitamin K의 섭취가 이루어지도록 일관성 있는 식습관 을 지니는 것이 더 중요하다.
3),4)Vitamin K의 함량이 높 은 채소는 Table 2와 같으며,
7)그 외 근래 섭취량이 많 아지고 있는 크랜베리 쥬스는 warfarin의 효과를 증대 시키는 것으로 알려지고 있다.
3)(4) Warfarin과 유전적 요인
CYP2C9 효소계가 S-warfarin의 대사에 관여하며, CYP2C9 효소는 많은 유전자 돌연변이를 나타낸다. 이 중 CYP2C9*2 및 CYP2C9*3이 가장 흔하게 나타나는 데 이들의 경우 약물 대사능은 저하된다. 그러므로 돌연 변이를 포함하는 유전형 조합 형태가 warfarin 필요량 에 영향을 주는 것으로 알려져 있으며 그 외에도 war- farin의 작용 기전인 vitamin K 환원 과정 억제에 관련 된 vitamin K oxide reductase complex 1 (VKORC1) 의 돌연변이 역시 warfarin 유지용량의 개인차를 유발 하게 되는데 이를 근거로 warfarin 복용량의 분포는 Fig. 1 Mechanism of action in warfarin
6)Table 2. Vitamin K content of selected foods
7)Very high (>200 ㎍
*)
High (100-200 ㎍
*)
Brussels sprouts, Chick pea, Collard greens, Coriander, Endive, Kale, Lettuce(red leaf), Parsley, Spinach, Swiss chard, Tea(green, black), Turnip greens, Watercress
Basil, Broccoli, Chive, Cucumber(with peel), Canola oil, Green onion, Lettuce(butterhead), Mustard greens, Soybean oil
* Approximate amount of vitamin K per 100 g
Table 3과 같다.
3),6)Warfarin의 초기 투여 용량은 약물 시작 초반 발생할 수 있는 과응고 상태에 대한 주의뿐 아니라, 환자 개개 인의 유전적 요인, 연령이나 영양상태 등을 고려하는 것 이 필요하며, 여러 가지 자료를 근거로 할 때 초기 용량 은 5 mg 내외로 시작하는 것이 추천된다. 또한 vita- min K 의존성 응고인자 중 하나인 prothrombin의 60-72시간에 달하는 긴 반감기를 고려할 때 warfarin 투여 후 적절한 항응고 효과가 나타날 때까지 적어도 5 일간 heparin 제제 등과의 병용을 통해 초기의 항응고 상태를 유지하는 것이 필요하다.
6)Heparin 제제는 그 외에도 최기형성 위험성으로 인해 warfarin을 투여할 수 없는 임신 기간 동안에도 warfarin 대신 투여가 가 능한 제제이다.
New anticoagulants
전통적으로 사용되어 왔던 항응고 제제는 효과는 뛰어 나나, 대부분 용량 조절을 위한 모니터링이 요구되는 등 투여의 불편으로 인해 이를 개선할 수 있는 제제, 특히 경구제제의 개발에 대한 요구가 활발했다. 그 결과 direct thrombin inhibitor인 melagatran의 prodrug 인 ximelogatran이 개발되었는데, ximelogatran은 1 일 2회 복용하는 경구제제로 항응고 효과에 대한 예측 이 가능하여 이에 대한 모니터링이 요구되지 않는 이점 을 가지고 있는 제제였으나, 간효소 상승의 부작용이 발 생하는 등 안전성의 문제로 인해 FDA 승인은 이루어지 지 않았다.
8),9)이후 FDA 승인을 얻은 경구 제제로 direct thrombin inhibitor로 dabigatran, direct factor Xa inhibitor로 rivaroxaban, apixaban 등이 대표적으로 개발되어 투여되고 있으며 이들 제제는 효
과, 안전성 및 복용 편의성 등을 고려할 때 warfarin과 비교가 가능하다.
10)항응고제에 대한 연구는 항응고 과정의 시작(initia- tion), 진전(propagation)을 억제하거나, thrombin의 작용을 억제함으로써 피브린 형성을 감소시키는 방향으 로 진행되며, 이 때 특정 응고 인자에 대한 작용이 직접 또는 간접적으로 이루어진다(Fig. 2).
11)이들은 적응증이나 제제에 따라 차이는 있으나 특별한 이유가 없는 한 용량 대비 항응고 효과 예측이 가능하여 따로 모니터링이 요구되지 않는다는 이점이 있으나, 항 응고 효과가 과도하게 발현되는 경우 사용할 수 있는 적 당한 해독제에 대한 연구 등 아직 추가적인 연구가 필요 하다.
12)VKORC1 CYP2C9
*1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *2/*3 *3/*3
Table 3. Range of expected therapeutic maintenance dose based on CYP2C9 and VKORC1 genotypes
3)GG 5-7 mg 5-7 mg 3-4 mg 3-4 mg 3-4 mg 0.5-2 mg
AG 5-7 mg 3-4 mg 3-4 mg 3-4 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg
AA 3-4 mg 3-4 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg
Fig. 2 Sites of action of new anticoagulants in more advanced stages of development.
11)*TF: tissue factor, NAPc2: 5 nematode anticoagulant peptide c2
1. 주사 제제
1) Fondaparinux
합성 pentasaccharide 제제로 피하투여(SC)하는 약 물로 투여량에 따른 항응고 효과에 대한 예측이 가능하 다. 이 때문에 약물투여 시 용량 조절을 위해 모니터링 이 반드시 요구되지는 않으나, 중등도 이상의 신기능 이상 환자는 50% 이상 용량 감량이 요구되며 CLcr
<30 mL/minute 인 경우 투여 금기이다. HIT가 발생 한 경우 대체제로 투여가 추천되는 대표적인 제제이기 도 하다.
1)2) Argatroban
Direct thrombin inhibitor로 thrombin의 활성 부 위와 가역적으로 결합함으로써 작용을 나타낸다. 제제 는 간에서 cytochrome P450 3A4/5 효소계에 의해 대 사되므로 간기능 저하 환자 및 약물 상호작용에 주의가 필요하다. 그러나 신기능 저하 환자에게 투여가 가능하 다는 장점을 가진다.
1)2. 경구 제제
1) Dabigatran Etexilate
Direct thrombin inhibitor인 dabigatran의 pro- drug으로 1일 2회 경구 복용하는 약물이다. 110 mg와 150 mg 캡슐 제제로 국내의 경우 비판막성 심방세동 환자에게 발생할 수 있는 뇌졸중과 전신 색전증 예방에 적응증을 가지고 있으며 그 외 정맥성 혈전색전증 예방 이나 치료에 대한 적응증에 대해서는 최근 미국 FDA에 서 승인을 받았다. 그러나 현재 판막성 심방세동 환자 의 경우 판막 혈전, 뇌졸중, 심근경색 등의 혈전 색전성 질환의 발생이나 심각한 출혈을 유발할 수 있어 투여
금기이며, 말기 만성 콩팥병(end-stage chronic kid- ney disease; ESRD) 또는 혈액투석 중인 심방 세동 환 자에게는 투여를 추천하지 않는다.
12),13)Dabigatran etexilate은 음식과 관계없이 복용이 가능하나 캡슐을 열고 복용할 경우 흡수과정에 영향을 줄 수 있다.
14)<Dabigatran Etexilate의 전환 투여>
12)● Warfarin과 투여 전환
- Warfarin에서 dabigatran으로 전환하는 경우 : Warfarin 중단 후 INR 수치가 2.0 이하로
떨어지는 경우 시작
- Dabigatran에서 warfarin으로 전환하는 경우 : CLcr에 따라 와파린의 시작 시점을 조정
● 주사제제와의 투여 전환
- 주사제제에서 dabigatran으로 전환하는 경우 : 주사 제제의 투여 예정 시간 전 2시간 이내 에 dabigatran의 투여를 시작하고, 지속투 여 제제인 경우에는 약물 투여를 중단한 시 점에 dabigatran 투여를 시작한다.
- Dabigatran에서 주사제제로 전환하는 경우 : Dabigatran을 중단 후에 주사제제의 투여
를 시작하며 신기능에 따라 CLcr≥30 mL/min인 경우에는 중단 12시간 후, CLcr<30 mL/min인 경우에는 중단 24시 간 후에 주사제제 투여를 시작한다.
2) Rivaroxaban
Direct factor Xa inhibitor인 rivaroxaban은 10 mg, 15 mg, 20 mg 정제로 심방세동으로 인한 뇌졸중 및 전신 혈전 색전증 예방 및 정맥혈전 색전증의 치료 와 예방에 대해 모두 적응증을 가지고 있다. 그러나 심 Table 3. Conversion from dabigatran to warfarin
CLcr ≥ 50 mL/min � Dabigatran 중단 3일 전부터 warfarin 복용 시작 CLcr 30-50 mL/min � Dabigatran 중단 2일 전부터 warfarin 복용 시작 CLcr 15-30 mL/min � Dabigatran 중단 1일 전부터 warfarin 복용 시작 CLcr < 15 mL/min � Not recommendations
방 세동에 의한 예방 효과는 비판막성 질환 환자에 대 해서만 투여가 인정되며 CLcr<30 mL/minute의 신기 능저하 또는 중등도 이상의 간질환 환자에게 투여금기 인 제제이다. 약물은 적응증에 따라 1일 1회 내지 2회 투여를 추천하게 되며, 뇌졸중 예방을 위해서는 20 mg 1일 1회 투여를 원칙으로 한다. 특별한 모니터링이 요구 되는 제제는 아니나, PT 연장 효과가 있으므로 war- farin과의 약물 전환 시 주의가 필요하다.
12)3) Apixaban
Direct factor Xa inhibitor로 rivaroxaban과 동일 계열의 약물이다. 비판막성 심방세동에서의 혈전증 예 방이나 수술 후 정맥 혈전색전증 예방에 대해 적응증을 가지고 있으며 2.5 mg와 5 mg 정제가 사용 중이다.
Apixaban 역시 신기능 저하 또는 간기능 저하 상태 환 자에 대해서는 투여를 금지하고 있으며 특별한 모니터 링이 요구되지 않는 제제이다.
12)다음 Table 4에는 대표적인 경구용 항응고제의 특성 Indication Metabolism Pharmacotherapy Pearls Reversal Strategies Table 4. Oral Anticoagulant Comparison
Warfarin � 정맥 혈전증의 예방 및 치료
� CYP2C9
� CYP1A2
� CYP3A4
� CYP2C19
� CYP1A2, 3A4, 2C9, 2C19 약물 상호 작용 및 vit K 함유 음식과의 상호작용
� 치료 효과에 완전히 도달하는데 5-7일 소요
� 반감기 ~40시간
� Vit K : 임상 상태나 INR에 따라 투여경로 결정
� 대출혈(major bleeding)인 경우:
INR과 상관없이 vit K와 PCC±FFP 고려
Dabigatran (Pradaxa�)
� 비판막성 심장세동 환자의 뇌경색 및 전신 혈전 색전증 예방
� Hepatic glucuronidation
� P-gp substrate
� 1일 2회 요법에서의 복약순응도 문제
� Warfarin, 주사용 항응고제와의 전환 시 주의
� 신장 기능 저하 시 용량 조절: ACCP 지침에 의하면 CLcr≤30 mL/minute 에서 투여 금기
� 80세 이상 노인 투여 금기
� P-gp 약물 상호작용
� 반감기: 12-17시간: 중증 신장 질환인 경우 증가
� 해독제가 없음: 대출혈의 경우 활성 PCC, 재조합 factor VIIa, factors II, IX, 또는 X 혈장 농축액 투여 고려
� ~60%까지 투석으로 제거 가능
� 복용 2시간 이내 증상이 발생한 경우 활성탄 사용 가능
Rivaroxaban (Xarelto�)
� DVT, PE 치료 비판막성 심장세동 환자의 뇌경색 및 전신 혈전 색전증 예방
� 정형외과 수술 환자 의 수술 후 DVT 예방
� CYP3A4
� CYP3A5
� CYP2J2
� P-gp substrate
� 적응증에 따라 용량 조절
� Warfarin, 주사용 항응고제와의 전환 시 주의
� 신장기능 이상 시 용량 조절
� CYP3A4 및 P-gp 약물 상호작용
� 반감기: 5-9시간
� 해독제가 없음: 대출혈의 경우 PCC, 활성 PCC, 또는 재조합 factor VIIa 투여 고려
� 투석으로 제거 불가능
Apixaban (Eliquis�)
� 비판막성 심장세동 환자의 뇌경색 및 전신 혈전 색전증 예방
� 정형외과 수술 환자 의 수술 후 DVT 예방
� CYP3A4
� CYP3A5
� CYP2J2
� P-gp substrate
� 1일 2회 요법에서의 복약순응도 문제
� Warfarin, 주사용 항응고제와의 전환 시 주의
� 신기능 저하시 용량조절
� CYP3A4 및 P-gp 약물 상호작용
� 반감기: ~8-15시간
� 해독제가 없음: 대출혈의 경우 PCC, 활성 PCC, 또는 재조합 factor VIIa 투여 고려
� 투석으로 제거 불가능
� 복용 2-6시간 이내 증상이 발생한 경우 활성탄 사용 가능
DVT : Deep Vein Thrombosis, PE : Pulmonary Embolism
PCC : Prothrombin Complex Concentrates, FFP : Fresh Frozen Plasma
에 대해 간단히 정리되어 있다.
항응고제는 전통적으로 사용되어 온 제제들에 이어 근래에 많은 새로운 제제가 개발되면서, 오랫동안 개발 이 진행되지 않았던 경구 항응고제의 개발에도 성공함 으로써 이에 대한 기대감도 고조되어 있는 상태이다.
그러나 출혈 부작용 등에 대한 문제가 지속적으로 제기 되고 있고, 복약순응도의 문제, 과용량 시의 처치 등의 문제가 아직도 해결해야 할 과제로 남아 있어 지속적으 로 추가적인 연구가 필요한 제제이다. 또한 항응고제 약물치료가 매우 중요한 적응증 중 하나인 판막질환, 특히 판막 치환술 환자에게 적용이 어려워 이들 환자에 대한 투여가 가능한 치료제에 대한 논의도 필요할 것으 로 보인다.
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【제 31권 2호 정답】
문 제
