Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists

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Abstract : Vancomycin is the drug of choice for the treatment of systemic infections, such as methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA), septic shock, and pharmacokinetic monitoring and dosage adjustment of vancomycin to optimize treatment treatment, and which mini- mizes the adverse effects, such as nephrotoxicity, are performed by pharmacists as major clinical service.

This study was conducted to evaluate the economic effect, and validity of this service through cost-effectiveness analysis of clinical pharmacokinetic consultation service for vancomycin. An analysis was performed for subpopulations of patients receiving concomitant nephrotoxic agents, and those receiving long term (more than 14 days) therapy. To determine the cost-effectiveness of pharmacokinetic dosage adjustment of vancomycin to prevent nephrotoxicity, a decision tree was used, as a part of modeling by referring to the precedent studies about economic effect of clinical pharmacokinetic consultation service. The frequency of vancomycin serum through con- centrations of less than or equal to 20 mg/L and greater than 20 mg/L were determined by a retrospective review of 45 patients (therapeutic monitoring group; n=14, non therapeutic monitoring group; n=31), and results of published clinical studies were used to determine the probability of nephrotoxicity associated with vancomycin trough concentration.

The mean cost of treating nephrotoxicity was ＼ 986,536. The mean cost for preventing nephrotoxic episode was ＼ 184,602 (sensitivity analysis ＼ -318,986~3,295,358), in all patients. The subgroup analysis revealed a cost of ＼ -343,618 (sensitivity analysis ＼ -620,074~1,364,032) for the prevention of nephrotoxic episode in those receiving concomitant nephrotoxic agents, ＼ - 705,639 (sensitivity analysis ＼ -826,425~40,470) in those receiving long term therapy.

The evaluation by a decision tree analysis, over a range of assumptions, ICER suggests that

약사의 임상약동학 업무의 비용∙효과 분석 - Vancomycin을 중심으로

삼성서울병원 약제부

특집Ⅰ- 병원약학 연구논문

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I. 서론

Vancomycin은 glycopeptide계 항생제로 methi- cillin에 내성을 갖는 Staphylococcus aureus (MRSA), septic shock 등과 같은 심각한 전신 감염 에 drug of choice로 사용된다.¹⁾Vancomycin은 발 열, 오한, 정맥염 등의 흔한 부작용 외에 이독성, 신독 성 등과 같은 심각한 부작용이 나타나기도 한다.^1,2)이 중 vancomycin으로 인한 신독성 발생률은 정제되지 않은 상태인‘Mississippi mud’에서 정제도가 증가 함에 따라 감소되어 단독요법의 경우 0~17%, aminoglycosides와 병용요법의 경우 7~35% 정도 로 발생하며, 심각한 부작용이기 때문에 이를 예방하 는 것이 중요하다.^1,2) 여러 연구에 따르면 고령, 장기 간의 치료, 높은 vancomycin trough 농도 (30~65 mg/L)가 신독성의 위험요인으로 알려져 있다.^3-7)

Vancomycin은 치료 농도 범위가 좁아 치료량과 중독량 사이가 좁은 약물이며 체내 약물 동태가 환자 마다 다양하기 때문에 최적의 치료를 제공하기 위해 혈중 농도 모니터링과 그에 따른 용량 조절이 필수적

이다.^2,8,9) 따라서 많은 병원에서 vancomycin 임상

약동학 자문은 약사의 중요한 임상업무로 수행되고 있으며, 자문비용은 1999년 10월 13일 보건복지부 급여 65720-367호의‘약물동력학적 해석 및 보고 (TDM report)의 의료보험 급여여부’에서 의료보험

비급여 대상으로 된 이후로 현재까지 비급여로 지급 되고 있다.¹⁰⁾국외의 여러 연구에서 임상약동학 업무 의 효과 및 비용-효과성에 관한 연구가 많이 발표되

었고,^1,11,12) 국내에서도 임상약동학 업무의 임상적 효

과를 보고한 연구⁹⁾가 수행되었으나, 본 업무의 경제 성에 관한 연구가 부족한 실정이다.¹⁰⁾

이에 본 연구에서는 본원 환자들을 대상으로, 신독 성 발생 빈도를 최종 효과 변수로 설정하고 vancomycin 임상약동학 업무의 효과 및 비용을 추정하 여 점증적 비용-효과비 (ICER, Incremental Cost- Effectiveness Ratio)를 산출함으로써 vancomycin 투여 시 신독성 예방에 대한 임상약동학 업무의 비 용-효과를 사회적 관점에서 분석하고자 하였다. 또한 사용기간 및 신독성 약제의 병용 투여에 따른 소그룹 분석을 시행하여 경제성을 평가하고자 하였다.

Ⅱ. 연구방법

1. 연구분석 틀

본 연구는 pneumonia를 적응증으로 vancomycin 을 투여 받은 삼성서울병원 일반병동 내과환자 중 약 사에 의해 임상약동학 자문이 이루어지는 환자를 대 상으로 임상약동학 업무의 비용-효과분석을 수행하 pharmacokinetic monitoring and dosage adjustment to prevent nephrotoxicity are cost-effective for all patients, especially, in those receiving concomitant nephrotoxic agents and receiving long term therapy for more than 14 days.

[Key words] vancomycin, nephrotoxicity, cost-effectiveness analysis

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였다. 이를 위해 결정 분석 모형 중 decision tree model을 이용하여 사회적 관점에서 분석을 실시하 였다. ASHP(American Society of Health-system Pharmacists), IDSA(Infectious Diseases Society of America) 등이 발표한 vancomycin 가 이드라인을 반영하여 원내 vancomycin reference range를 변경한 2008년 10월 1일부터 2011년 4월 30일까지의 환자를 대상으로 하였으며, 최종 효과 변 수는 신독성 발현 빈도로 설정하였다. 비용은 자문 료, 혈중농도 및 creatinine의 측정비용, 주사료와 채혈료 등 직접비용을 포함하였다. 본 연구의 결과는 임상약동학 업무의 비용, 효과를 추정한 후 비용-효 과분석의 최종결과인 ICER를 산출하여 제시하였다.

2. 분석모형

1) 대상 환자 및 자료의 수집

삼성서울병원에서 2008년 10월 1일부터 2011년 4월 30일까지 pneumonia를 적응증으로 vancomycin을 투여받은 환자 중 약사에 의해 자문이 이루어지는 성 인(만 18세 이상) 일반병동 내과환자를 대상으로 자료 를 수집하였다. 총 546명 중 vancomycin을 정맥주사 로 48시간을 초과하여 투여받고, 치료 후 96시간 이내 에 적어도 1회 이상의 trough 농도를 측정, 기저 serum creatinine 수치가 2.0mg/dL 미만인 환자 152명을 연구에 포함하였으며, 이 중 신 대체요법을 받고있는 99명의 환자와 전자의무기록 상 van- comycin의 투약 시간이나 채혈 시간 기록이 누락된 8 명을 제외한 총 45명의 환자를 대상으로 연구를 진행 하였다.

수집 내용에는 환자의 성별, 나이, vancomycin 투 여 적응증, 체중, 키, vancomycin 투여 용량 및 투여 시간, 투여 시작 당일부터 투여 종결 후 72시간 후까 지의 serum creatinine 수치, vancomycin의 peak 및 trough 농도, 채혈시간, 자문 여부를 포함하였다.

2) 분석 방법

의약품 경제성 평가 시, 비교 대상 간 효과의 차이 가 있는 경우에는 비용-효과분석 혹은 비용-효용분 석을 실시하도록 하고 있다. 하지만 생존년 자체보다

생존년의 가치를 평가하는 비용-효용분석은 효용으 로써 삶의 질을 측정하기 위한 방법론이 아직 명확히 확립되어 있지 못하므로 본 연구에서는 비용-효과분 석을 실시하였다.^14,26)대상 환자는 약사에게 자문을 의뢰하고 수용한 군(이하 자문군)과 약사에게 자문을 의뢰하지 않고 의사 스스로 용량 조절을 하거나 자문 을 의뢰했지만 수용하지 않은 군(이하 비자문군)으로 나누어 분석하였다. 연구 결과는 임상약동학 업무의 신독성 예방 효과와 해당기간 동안에 투입된 총 비용 을 근거로 임상약동학 업무의 점증적 비용-효과비 (ICER)를 산출하였다. ICER는 비교대안에 비하여 증가되는 효과 한 단위 당 추가되는 비용을 나타내는 지표로 산출식은 다음과 같다.

또한 비용-효과분석을 위하여 decision tree를 구 축하였으며, ICER와 더불어 각 대안의 총 비용과 총 효과를 별도로 제시하여 비용과 효과의 전반적 규모 를 확인할¹⁴⁾수 있도록 하였다(Fig. 1).

3. 효과

1) 최종 효과 변수

임상약동학 업무의 효과(effectiveness)를 판단하 는데 고려할 수 있는 항목으로는 신독성 발생 빈도,

Fig. 1 Decision tree

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mortality, 재원일수, 발열유지기간, vancomycin 치료기간 등이 포함된다. 그러나 신독성 발생 빈도를 제외한 나머지 항목들은 환자별 질병의 중증도에 따 라 효과의 크기가 가변적이며, 효과를 확인할 수 있 는 객관적인 데이터로 전환하기 어렵고, 비용 분석 시 관련 비용 항목을 설정하기 어렵다는 제한점을 갖 는다. 따라서 본 연구에서는 신독성 발생 빈도를 최 종 효과 변수로 설정하였으며 신독성 예방 효과를 추 정하기 위하여 다음과 같은 항목을 먼저 산출하였다.

A) 기준치를 벗어난 trough 농도의 빈도

측정된 약물 혈중 농도를 바탕으로 환자의 약물동력 학적 parameter (겉보기 분포 용적 Vd, 소실속도 상 수 k)를 파악하고 이를 토대로 다음 투여 직전의 trough 농도를 계산하였다^1,2)(Table 1). 기준치를 벗 어난 trough 농도의 빈도는 다음과 같이 산출하였다.

Frequency = (Σ trough > 20mg/L인 n수) (Σ trough의 n수)

B) Trough 농도에 따른 신독성 발현 확률 Vancomycin trough 농도에 따른 신독성 발현에 대한 논문을 검색하여 이로부터 발현 확률을 추출하 였다. 1995년 1월부터 2011년 4월까지 PubMed로 부터 해당 검색어 (vancomycin, nephrotoxicity, trough)를 사용하여 검색된 연구들에서 vancomycin trough 농도에 따른 신독성의 발현 확률 을 확인하였다(Table 1).

C) 신독성 판단 기준

Vancomycin으로 인한 신독성은 투여 시작부터 투여 종결 후 72시간 후까지의 기간 동안 적어도 2 일 연속으로 기저 serum creatinine 수치보다 0.5 mg/dL 이상 또는 50% 이상 상승하는 경우로 정의

하였다.^2,16)

4. 비용

본 연구에서는 자문 업무 및 신독성 치료과정에서 소요되는 비용을 직접비용 중심으로 추정하였으며, 건강보험요양급여비용(2011)의 의료기관 종별 가산 율을 반영하였다. 비용을 산출하기 위한 자료원은 건 강보험요양급여비용(2011)이 이용되었으며 모든 비 용은 2011년 화폐단위(원)를 기준으로 하였다.

1) 소요 비용

본 항목에는 자문료를 포함하는 약사 자문과 관련 된 비용, 혈중농도 및 creatinine 측정비용과 채혈 료를 포함하는 모니터링 비용, 주사료를 포함하는 간 호 비용이 고려되었다.

A) 약사 자문 관련 비용

본 항목에는 임상약동학 업무 담당 약사의 인건비, 기기 및 컴퓨터 프로그램에 대한 감가상각비, 소모 재 료비 등의 비용을 고려하여 본원에서 산정된 자문료를 포함하였다.

B) 모니터링 비용

본 항목에는 약물 혈중농도 및 serum creatinine 의 측정비용, 채혈료를 포함하였다. 약물 혈중농도 Frequency of

preventing nephrotoxicity Nephrotoxicity

probability Trough

frequency

Monitoring group Non- monitoring

group

>20 mg/L

≤20 mg/L

>20 mg/L

≤20 mg/L

>20 mg/L

≤20 mg/L

>20 mg/L

≤20 mg/L

>20 mg/L

≤20 mg/L

>20 mg/L

≤20 mg/L

0.665 (0.33~1) 0.095 (0~0.1741)

0.850 (0.746~0.968)

0.771 (0.632~0.922)

0.846 (0.741~0.966)

0.792 (0.662~0.935)

0.809 (0.686~0.944)

0.611 (0.401~0.830) 0.097

0.903 0.235 0.765

0.103 0.897 0.198 0.802

0.169 0.831 0.515 0.485 All

Receiving concomitant nephrotoxic agents

Receiving long term therapy

Table 1. Effectiveness analysis

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측정 및 serum creatinine 측정비용은 건당 보험 수가에 근거하였으며, 채혈은 간호 행위의 일부로 이에 따른 보험수가가 별도로 산정되어 있지 않아 추계하지 않았다.

C) 간호 비용

간호 비용으로는 vancomycin 주사료가 포함되었 으며 정맥 내 점적주사 항목의 건당 보험수가에 근거 하였다.

2) 신독성 치료 비용

급성 신부전은 원인에 따라 신장 자체는 정상이나 신장의 저 관류를 초래하는 이상(신전성 급성 신부전,

~55%), 신장 실질의 질환(내인성 급성 신부전,

~40%), 요로 폐색을 동반하는 질환(신후성 급성 신 부전, ~5%)으로 분류된다.¹⁵⁾Vancomycin으로 인한 신독성은 vancomycin이 근위 세뇨관, 헨레 고리, 집 합관에 oxidative stress를 일으키며 산소 소모와 adenosine triphosphate의 요구량을 증가시켜 결국 necrosis를 유발하여 발생된다.²⁾이러한 허혈성 또는 신독성 급성 신부전에 대해서는 특별한 치료가 없으 며 발생할 경우에는 보존적 치료를 하게 된다.¹⁵⁾또한 급성 신부전의 병인학은 대부분 critically ill patient 대상으로 연구되어 있으며^19,20)stable한 환자 를 대상으로 한 연구는 미흡한 실정이다.

따라서 신독성 치료비용은 본원에서 실시되고 있는 급성 신부전 치료를 토대로 치료 항목을 선정, 발생 가능성에 따라 비용을 추정하는 방식으로 하였다. 최 종 치료 항목으로는 hydration, laboratory test, furosemide의 투여, intermittent hemodialysis (IHD)를 포함하였다. 신독성 치료기간은 신세뇨관 괴사의 시작, 확장 및 유지단계에 해당하는 최소한 의 기간인 1~2주간을¹⁵⁾치료의 필수적인 기간으로 설정하여 신독성 치료비용을 최대한 보수적으로 계산하였다.

A) Hydration

신전성 급성 신부전이며 oliguric인 경우, 본원 기 본 처방에 따라 치료기간동안 매일 생리식염수 500~1000 ml를 30~60분에 걸쳐 투여한다고 가정

하였다.²¹⁾급성 신부전 환자 중 oliguric(소변량<400 ml/일)은 늘 동반되는 증상은 아니며 발생 빈도는 관 련 논문을 검토해서 그 값을 추출하였다.^15,22)

B) Laboratory test

내인성 급성 신부전의 보존적 치료에는 저나트륨혈 증, 고칼륨혈증, 대사성산증, 고인산혈증, 저칼슘혈 증, 고마그네슘혈증, 고요산혈증 등의 치료 항목이 포함된다.^15,21) 따라서 이와 관련된 전해질 수치인 Na, K, P, Ca, ionized Ca, Mg의 검사를 비용 항 목으로 설정하였다. 신전성 급성 신부전인 경우, 본 원 기본 처방에 따라 전해질 및 BUN, serum crea- tinine을 치료기간 동안 매 12~24시간 마다 추적한 다고 가정하였으며 내인성 급성 신부전의 경우도 이 에 준한다고 가정하였다. Urine osmolality는 신전 성 및 내인성 급성 신부전 감별을 위하여 치료기간 중 한 번만 측정한다고 가정하였다.²¹⁾

C) Furosemide의 투여

신전성 급성 신부전이며 fluid challenge로 회복 되지 않는 oliguric인 경우 이뇨제를 투여한다고 가 정하였으며 내인성 급성 신부전의 경우도 이에 준한 다고 가정하였다.^21,22) 각각의 발생가능성에 따라 약 제비, 정맥 내 일시주사료, 주사제 무균 조제료를 포 함하는 총 비용을 추계하였다.

D) Intermittent hemodialysis (IHD)

Acute dialysis가 필요한 급성 신부전의 발생 빈도 는 3.4~4.9%로 낮다.¹⁹⁾대부분의 경우 신기능 회복 으로 acute dialysis를 중단할 수 있으나 5~20%는 신기능이 회복되지 않아 투석이나 신이식 등 장기적 인 신 대체요법을 필요로 하게 되며,^15,19)급성 신부전 의 신 대체요법 중 IHD가 흔하게 사용된다.²³⁾본 연 구의 대상 환자는 일반병동 환자이기 때문에 질환이 stable 하다고 판단하였고, 이러한 경우에는 요산 배 설, 중증 대사성 산증, 중증 고칼륨혈증에 혈액투석 이 선호되므로²⁴⁾ 본 연구에서는 IHD를 시행한다고 가정하였다. 또한 acute dialysis가 필요한 급성 신 부전 환자의 5%에서 지속적인 신 대체요법이 필요하 다고 가정하였으며, IHD는 본 연구 대상 환자의 평

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균 연령인 68세부터 대한민국 평균 수명(2009년 기 준, 통계청)인 80.55세까지 지속한다고 가정하였다.

비용 산출에는 혈액 투석 1회당 보험수가 및 혈액 투 석시 사용된 재료대와 약제의 보험수가를 포함하였 고, 간호비용, 투석액 및 항응고제와 같이 혈액투석 에 필요한 부수적인 비용²⁵⁾과 외래 진료비용은 고려 하지 않았다.

5. Subgroup analysis

Vancomycin으로 인한 신독성은 고령, 14일 이상 의 장기간 치료 및 높은 vancomycin trough 농도 (30~65 mg/L), 그리고 신독성 약제와 병용 시 위험 이 증가한다.^3-7,18)

따라서 본 연구에서는 vancomycin을 14일 이상 투여받은 군과 신독성 약제를 병용한 군에 대한 subgroup analysis로 추가 비용-효과분석을 시행 하였다. 신독성 약제는 여러 논문에서 vancomycin 과 병용 시 신독성 위험이 증가된다고 보고되어 있는 aminoglycosides, acyclovir, amphotericin B^1,11) 를 포함하였으며 본원 ADR (adverse drug reaction) system에서 signaling 되어있는 NSAIDs, 항고혈압 약제들을 기준으로 선정하였다.

Ⅲ. 연구결과

1. 연구 대상 환자의 특성

삼성서울병원에서 2008년 10월 1일부터 2011년 4월 30일까지 pneumonia를 적응증으로 vancomycin을 투여 받은 환자 546명 중 기준에 적합한 152명에서 신 대체요법을 받고 있는 환자 99명과 전자의무기록 상 기록이 누락된 환자 8명을 제외한 45명 가운데 자문군 은 14명, 비자문군은 31명이었다. 두 군간 성별, 나이, 체중, 키, 기저 serum creatinine 수치, 투여 지속기간 에는 통계적으로 유의한 차이가 없었다(Table 2). 신독 성 약제를 병용한 환자는 자문군 5명, 비자문군 7명으 로 총 12명이었으며, 14일 이상의 장기간 투여받은 환 자는 자문군 4명, 비자문군 3명으로 총 7명이었다.

2. 총 효과

Trough 농도에 따른 신독성 발현 확률을 고려한 최 종 신독성 예방 효과는 전체적으로 자문군 0.850, 비 자문군 0.771로 분석되었다. 하위 분석 결과 신독성 약제를 병용한 경우 자문군 0.846, 비자문군 0.792, 14일 이상의 장기간 투여받은 경우에는 자문군 0.809, 비자문군 0.611로 나타나 비자문군보다 자문 군에서 신독성 예방 효과가 더 높았다.

3. 총 비용

1) 소요 비용

약사 자문 관련 비용은 자문 1건당 26,000원이었 다. 자문군과 비자문군의 vancomycin 사용일수는 통계적으로 유의한 차이가 없었으므로 각 군의 모니 터링 비용(약물 혈중농도 및 serum creatinine의 측 정비용, 채혈료)과 간호비용(주사료)은 vancomycin 투여기간 동안 실제로 측정 또는 투약된 횟수의 평균 에 각 항목의 보험수가를 곱하여 산출하였다.

따라서 vancomycin 투여기간 동안의 소요 비용은 자문군에서 230,884원, 비자문군에서 138,762원이었

Monitoring group (n=14)

monitoringNon- group (n=31) p value

Male (%) 85.71 70.97 0.458

Age(median, range) 67.50 (25~80) 72.00 (46~89) 0.198 Height(median, range) 166.5 (155~190) 167.0 (145~175) 0.523

Total body weight

(mean + SD) 63.09 ± 9.40 56.60 ± 12.06 0.082

Ideal body weight 62.72 61.41

0.370 (median, range) (47.85~84.04) (38.79~70.46) Baseline serum

creatinine level 0.80 ± 0.27 0.82 ± 0.29 0.831 (mean + SD)

Duration of

administration 10 (5~14) 7 (4~20) 0.06 (median, range)

Table 2. Clinical and demographic characteristics of patients

(7)

다. 신독성 약제를 병용한 군에서는 자문군 189,566 원, 비자문군 154,752원이었으며 14일 이상 장기간 투 여받은 군에서는 자문군 319,238원, 비자문군 263,839원이었다(Table 3). 자문군은 비자문군에 비 해 약물 혈중농도 및 serum creatinine의 측정이 더 빈번히 이루어졌으며, 자문료를 포함한 약사 자문 관 련 비용이 추가적으로 발생하여 비자문군보다 비용이 더 많이 발생하였다. 14일 이상 장기간 투여받은 환자 의 경우, 투여 기간에 비례하여 각 비용 항목이 모두 증가했기 때문에 비용이 증가하였다.

2) 신독성 치료 비용

Vancomycin으로 인한 급성 신부전 치료비용은 치 료의 필수적인 기간인 2주를 기준으로 하였으며 acute dialysis가 필요한 급성 신부전 환자의 5%에서 지속적 인 신 대체요법이 필요하다는 가정 하에 보수적으로 계 산한 결과, 총 986,536원으로 산출되었다(Table 4).

3) 총 비용

소요 비용과 신독성 치료비용이 반영된 총 비용은 자문군 379,150원, 비자문군 364,629원으로 산출 되었다. 소그룹 분석 결과, 신독성 약제를 병용한 군 은 자문군 341,206원, 비자문군 359,813원이 산출 되었으며, 14일 이상 장기간 투여받은 군은 자문군 507,992원, 비자문군 647,158원이 산출되었다 (Table 5).

4. 점증적 비용-효과비

Decision tree를 이용하여 비용-효과분석을 실시 한 결과, 자문 의뢰 시 신독성 예방에 대한 ICER는 184,602원이었다(Table 6). 이는 vancomycin을 투여하며 자문을 의뢰하는 경우 치료기간 동안 신독 성 발생 1건을 예방하는데 184,602원이 추가적으로 소요됨을 의미한다. ICER는 신독성 약제를 병용한 경우 -343,618원, 14일 이상의 장기간 투여 받은 경 우 -705,639원으로 음의 값이 산출되어 신독성 약 제를 병용하거나 vancomycin을 14일 이상 장기간 투여 받은 경우에는 자문을 의뢰하는 것이 절대 우위 의 대안으로 나타났다(Table 7).

No.

Vancomycin concentration

Serum creatinine

TDM report Vancomycin administration

Total expense

(＼)

Monitoring group monitoringNon-

group

6.14 4.07 21.57 1.50 230,884

4.71 3.77 13.16 - 138,762

5.20 4.80 16.00 1.20 189,566

5.14 4.29 15.43 - 154,752`

8.75 4.75 31.50 1.75 319,238

9.00 6.67 25.00 - 263,839

Table 3. Total cost associated with vancomycin therapeutic drug monitoring

All

Prerenal % Cost (＼)

Intrinsic % Cost (＼) 55%(1) Hydration 45.89^15,22) 64,050

Lab f/u 100 277,381

Intermittent dialysis 4.15¹⁹⁾ 17,138,108 Furosemide 45.89^15,22) 71,540

40%(2) Lab f/u 100 277,381

Intermittent dialysis 4.15¹⁹⁾ 17,138,108 Furosemide 45.89^15,22) 71,540 Table 4. Cost for acute renal failure treatment

Total (＼) 986,536

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5. 불확실성 평가

1) 주요 가정

A) 임상적 효과에 대한 가정

본 연구에서는 신독성 예방 효과를 산출함에 있어

외국에서 수행한 임상문헌으로부터 trough 농도 에 따른 신독성 발현 확률을 추출하였으며, 이러 한 효과값은 연구가 수행된 시점과 관계없이 우리 나라 환자에서도 동일하게 적용되는 것으로 가정 하였다.

Cost (＼) Probability

Nephrotoxic Trough frequency

All

>20 mg/L 0.097 nephrotoxic 0.665 (0.33~1) 1,217,420

Monitoring group >20 mg/L 0.097 non 0.335 (0~0.67) 230,884

≤20 mg/L 0.903 nephrotoxic 0.095 (0~0.1741) 1,217,420

≤20 mg/L 0.903 non 0.905 (0.8259~1) 230,884

Total 379,150 (262,463~481,673)

>20 mg/L 0.235 nephrotoxic 0.665 (0.33~1) 1,125,298

Non-monitoring group >20 mg/L 0.235 non 0.335 (0~0.67) 138,762

≤20 mg/L 0.765 nephrotoxic 0.095 (0~0.1741) 1,125,298

≤20 mg/L 0.765 non 0.905 (0.8259~1) 138,762

Total 364,629 (215,268~501,991)

>20 mg/L 0.103 nephrotoxic 0.665 (0.33~1) 1,176,102

≤20 mg/L 0.897 nephrotoxic 0.095 (0~0.1741) 1,176,102

≤20 mg/L 0.897 non 0.905 (0.8259~1) 189,566

Total 341,206 (223,098~445,244)

>20 mg/L 0.198 nephrotoxic 0.665 (0.33~1) 1,141,288

≤20 mg/L 0.802 nephrotoxic 0.095 (0~0.1741) 1,141,288

≤20 mg/L 0.802 non 0.905 (0.8259~1) 154,752

Total 359,813 (219,212~487,834)

>20 mg/L 0.169 nephrotoxic 0.665 (0.33~1) 1,305,774

≤20 mg/L 0.831 nephrotoxic 0.095 (0~0.1741) 1,305,774

≤20 mg/L 0.831 non 0.905 (0.8259~1) 319,238

Total 507,992 (374,257~628,691)

>20 mg/L 0.515 nephrotoxic 0.665 (0.33~1) 1,250,375

≤20 mg/L 0.485 nephrotoxic 0.095 (0~0.1741) 1,250,375

≤20 mg/L 0.485 non 0.905 (0.8259~1) 263,839

Total 647,158 (431,501~855,207)

Table 5. Total cost

(9)

B) 비용에 대한 가정

신독성 치료기간은 14일을 기준으로 하였으며 신독 성 치료비용을 최대한 보수적으로 계산하였다. 치료 기간 동안 hydration은 매일 생리식염수 1000ml를 30~60분에 걸쳐 투여한다고 가정하였으며 전해질 및 BUN, serum creatinine은 매 24시간마다 추적 관찰한다고 가정하였다. 또한 furosemide는 치료기 간동안 매일 투여한다고 가정하였으며 intermittent hemodialysis(IHD)는 격일로 시행한다고 가

정하였다. 지속적인 신 대체요법이 필요한 경우는 별 다른 문제없이 외래에서 혈액투석을 하고 있는 환자 로 평균 수명까지 지속적으로 IHD를 시행한다고 가 정하였다.

2) 민감도 분석

모형구축 및 분석과정에서 여러 불확실성이 존재할 가능성이 있으므로 민감도 분석을 시행하여 연구에 적용된 가정이나 가치평가가 변하더라도 연구결과가

>20 mg/L 0.097 nephrotoxic 0.665 0.850 230,884 986,536 1,217,420 379,150

>20 mg/L 0.097 non 0.335 230,884 230,884

≤20 mg/L 0.903 nephrotoxic 0.095 230,884 986,536 1,217,420

≤20 mg/L 0.903 non 0.905 230,884 230,884

>20 mg/L 0.235 nephrotoxic 0.665 0.771 138,762 986,536 1,125,298 364,629

>20 mg/L 0.235 non 0.335 138,762 138,762

≤20 mg/L 0.765 nephrotoxic 0.095 138,762 986,536 1,125,298

≤20 mg/L 0.765 non 0.905 138,762 138,762

ICER Cost (＼)

Effectiveness Ctrough

frequency

①

Nephrotoxic probability

②

Total effective-

ness

Expense

ⓐ

ARF treatment

ⓑ

Sum

ⓒ =

ⓐ + ⓑ

Total cost Table 6. Estimating method of ICER

C = Σ①×②×ⓒ

ICER = Δ C / Δ E E =

Σ①×② Monitoring

group

Non- monitoring

group

All ＼ 14,521 0.850 0.771 ＼ 184,602

(-44,020~70,897) (0.746~0.968) (0.632~0.922) (-318,986~3,295,358)

Receiving concomitant ＼ -18,607 0.846 0.792 ＼ -343,618

nephrotoxic agents (-58,907~20,202) (0.741~0.966) (0.662~0.935) (-620,074~1,364,032)

Receiving long term therapy ＼ -139,166 0.809 0.611 ＼ -705,639

(-285,943~2,183) (0.686~0.944) (0.401~0.830) (-826,425~40,470) Table 7. Cost-effectiveness analysis

Cost of preventing one nephrotoxic episode with therapeutic drug monitoring

(A/[B-C]) Absolute cost

difference (A)

Final probability of nephrotoxicity prevented Monitoring

group (B)

Non-monitoring group (C)

(10)

공고성을 갖는지를 평가하고자 하였다. 따라서 본 연 구에서 사용한 가정 중 결과지표에 민감한 영향을 미 칠 수 있는 비용 및 효과 변수에 대한 단변량 (일원) 민감도 분석으로 불확실성을 검토하였다.

A) 임상적 효과에 대한 민감도 분석

외국에서 수행한 임상문헌으로부터 추출한 trough 농도에 따른 신독성 발현 확률의 최대치와 최소치로 민감도 분석을 시행하였다. 분석 결과 trough 농도 에 따른 신독성 발현 확률이 증가할수록 ICER(- 318,986~3,295,358원)가 감소하여 더욱 비용-효 과적인 것으로 예상되었다(Fig. 2).

B) 비용에 대한 민감도 분석

본 연구에서는 신독성 치료기간을 14일로 설정하 고, acute dialysis가 필요한 급성 신부전 환자의 5%에서 지속적인 신 대체요법이 필요하다는 가정 하 에 신독성 치료비용을 최대한 보수적으로 계산하였 다. 그러나 지속적인 신 대체요법이 필요한 급성 신 부전의 빈도는 20%까지도 보고되어 있어 이를 기준 으로 민감도 분석을 실시하였다.

분석 결과, 지속적인 신 대체요법이 필요한 빈도가

늘어나 신독성 치료비용이 증가할수록 ICER가 감소 하여 더욱 비용-효과적으로 기대되었으며, 자문군의 효과는 높고 비용은 오히려 낮아 ICER는 음의 값을 나타내었다(Fig. 3).

Ⅳ. 고찰

본 연구에서는 약사에 의한 임상약동학 업무의 비 용-효과분석을 시행하여 업무의 경제성을 평가하는 참고 자료를 제공하고자 하였다.

국내에서는 임상약동학 업무의 경제성 평가 연구로 theophylline 임상약동학 업무에 대한 비용-편익분 석이 있다.⁸⁾ 이 연구에서는 편익 항목으로 중환자실 재원기간 단축 및 생산성 변화를 포함하였고, 비용에 는 약물 혈중농도 측정비용, 약사 비용, 감가상각비 를 포함한 직접비용만을 추계하였으며, 연구 결과 임 상약동학 업무가 비용보다 더 큰 편익을 가져온다는 결론에 도달하였다. 해당 연구는 임상약동학 업무에 대한 비용-편익분석을 국내에서 처음으로 시도한 데 에 의미가 있지만, 비용-편익분석은 결과를 화폐단 위로 측정하는 방법이 아직 취약하여 보건의료기술

Fig. 2 The range of cost for preventing nephrotoxic episodes according to the nephrotoxicity probability

Vertical lines show the range of cost for preventing nephrotoxic episodes according to the nephrotoxicity probability. The small arrows on the vertical line indicate the cost for the reference case and the arrow is the cost of treating one nephrotoxic episode.

(11)

의 경제성을 평가할 때는 많이 사용되고 있지 않으 며, 비용-효과분석이나 비용-효용분석 없이 비용- 편익분석만 실시하는 것은 바람직하지 않은 것으로 권고된다.¹⁴⁾

국외에서는 임상약동학 업무의 비용-효과성을 평 가하기 위한 연구들이 시행되어 왔다.^1,11,12) William Darko 등이 수행한 연구는 효과 변수를 신독성 발 현 빈도로 설정하고 후향적 분석 및 decision tree 로 비용-효과분석을 실시하였다. 비용 항목으로는 약사 비용, 간호 비용, laboratory 측정비용을 포함 하였다. 분석 결과, 임상약동학 업무가 모든 환자에 서 비용-효과적이지는 않았지만 소그룹 분석시 중환 자실 재원 환자 및 oncology 환자에서 비용-효과적 으로 나타났으며, 신독성 약제를 병용한 환자에서는 음의 ICER가 산출되어 매우 비용-효과적이라는 결 론에 도달하였다.¹⁾ 하지만 해당 연구에서는 신독성 발생의 trough 농도 기준을 10mg/L로 설정하였기 때문에 현재 ASHP 및 IDSA에서 권고한 reference range가 반영되지 않았다. 따라서 15~20mg/L를 목표로 하는 뼈, 골수, 폐의 감염부위의 치료에서는 현재의 기준으로 보면 목표 범위내로 적정 용량을 사 용한 경우가 잘못된 치료 농도라고 해석될 수 있기

때문에 현재 시점에 적용하기에는 제한점이 있었다.

본 연구에서는 선행논문에서 사용한 연구모형, 효 과 변수, 비용 항목 등을 고찰하여 연구에 반영하였 다. Pneumonia를 적응증으로 vancomycin을 투여 한 환자를 대상군으로 제한하여 환자 상태 차이로 인 한 bias를 최대한 배제하고 기저 상태가 비슷한 환자 군으로 연구하고자 하였다. 한편 본 연구에서는 최근 발표된 vancomycin 사용 가이드라인에 따라 연구 를 수행하였으며 총 비용이 실제의 값과 유사하도록 관련 비급여 비용을 모두 포함시켜 총 비용을 계산하 여 비용-효과분석을 시행하였다. 연구결과, 최종 ICER는 184,602원으로 산출되어 vancomycin을 투여하며 자문을 의뢰하는 경우 치료기간 동안 신독 성 발생 1건을 예방하는데 추가적으로 184,602원이 소요될 것이라 예상되었다. 이는 신독성 치료비용인 986,536원보다 적어 신독성 예방에 대한 van- comycin의 임상약동학 업무가 비용-효과적인 것으 로 기대되었다. 불확실성 평가를 위해 trough 농도 에 따른 신독성 발현 확률 및 신독성 치료비용에 대 한 민감도 분석을 시행한 결과, ICER는 각각 - 318,986~3,295,358원, -918,675~184,602원의 범위내로 변동 폭을 보였으며 신독성 치료비용이 증

Fig. 3 The range of cost for preventing nephrotoxic episodes according to the cost for acute renal failure treatment.

Vertical lines show the range of cost for preventing nephrotoxic episodes according to the cost for acute renal failure treatment. The arrow is the cos of treating one nephrotoxic episode.

(12)

가할수록 ICER는 음의 값으로 더욱 비용-효과적으 로 기대되었다. 소그룹 분석 결과, 신독성 약제를 병 용한 경우의 ICER는 -343,618원, 14일 이상의 장 기간 투여받은 경우의 ICER는 -705,639원으로 추 정되어 선행연구 결과와 같이 신독성 약제를 병용 하거나 vancomycin을 14일 이상 장기간 투여 받 은 경우에는 상대적으로 더욱 비용-효과적인 것으 로 예상되었다.

본 연구는 다음과 같은 몇 가지 제한점을 갖는다.

첫째, 본 연구에서는 효과 분석 항목으로 신독성 예방 효과만을 포함시켰으며 mortality 및 목표 trough 범위 내에 도달함으로써 발생하는 효과 등 은 평가에 포함시키지 않았다. 임상약동학 업무의 비용-효과를 평가한 Victoria Calvo의 연구에서는 vancomycin의 효과를 분석하는 데에 재원일수, 임 상적 반응, 발열 유지 기간, vancomycin 치료기간, 신독성 발생 등을 변수로 평가하였다.¹¹⁾본 연구에서 는 이를 보완하기 위하여 trough 농도의 빈도를 산 출하는 방법과 동일한 방법으로 목표 trough 농도 범위에 포함된 빈도를 추가적으로 산출해보았다. 분 석 결과, 목표 trough 농도 범위 내로 포함된 빈도 는 전체적으로 자문군 0.606, 비자문군 0.299, 신 독성 약제를 병용한 군에서는 자문군 0.897, 비자문 군 0.571, 14일 이상 장기간 투여 받은 군에서는 자 문군 0.351, 비자문군 0.250로 나타났다. 신독성 약 제를 병용한 경우 두 군 간의 임상약동학 업무에 의 한 신독성 예방 효과는 비교적 차이가 적었던 반면 에 목표 trough 농도 범위내로 포함된 빈도는 유의 한 차이를 보여, 본 연구에서 설정한 효과 변수인 신 독성 발생률 외에 목표 혈중농도에 도달한 빈도에 따른 치료 성공률 등도 추가적으로 평가할 수 있을 것으로 판단된다.

둘째, 본 연구는 대상 환자 수가 적었고, 후향적으 로 분석한 내용이므로 실제와 오차가 발생할 우려가 있다.

셋째, 본 연구는 중환자실이 아닌 일반 병동 재원 환자만을 대상으로 하였기 때문에 세부적인 평가를 위해서는 중환자실 환자까지 범위를 확대한 추가 분 석이 필요할 것으로 판단된다.

넷째, 본 연구는 15~20mg/L를 목표 trough 농도

로 하는 pneumonia를 대상으로 하였기 때문에 선행 논문에 비해 신독성 발생 위험이 증가하여 20mg/L 를 초과하는 빈도 및 trough 농도에 따른 신독성 발 현 확률이 높아져³⁾신독성 예방 효과 측면이 과대평 가 되었을 가능성도 배제할 수 없었다. 이에 대한 정 확한 평가를 위해서는 목표 trough 농도를 10~15 mg/L로 vancomycin을 투여하는 적응증에 대한 추 가 연구가 필요할 것으로 판단된다.

하지만, 이러한 제한점을 고려하더라도 본 연구는 모 델링을 통한 약사의 임상약동학 업무의 비용-효과분 석을 국내에서 처음으로 시도한다는 데에 의의가 있으 며, 이를 통하여 약사에 의한 임상약동학 업무의 경제 적인 이점을 제시하는데 근거자료로 삼을 수 있을 것 이라 판단된다. 보건의료연구원의 연구 결과에 따르면 우리나라의 정책결정기관에서는 비용-효과성의 판단 기준이 될 수 있는 ICER 임계치를 1 QALY(Quality Adjusted Life Year)당 26,170,000원으로 설정하고 있으며, 2004년 영국 NICE(National Institute for Health and Clinical Excellence, 국립보건임상연 구원)의 경제성 평가 가이드라인은 비용-효과성을 판 단하는 ICER 임계치의 기준을 1 QALY당 £ 20,000~30,000으로 고려하고 있다. 또한 WHO (World Health Organization, 세계보건기구)에서 는 사망 및 장애 위험을 줄일 수 있는 전략에 대한 경 제성 분석시, 1 DALY(Disability Adjusted Life Year)당 비용이 1인당 GDP(Gross Domestic Product, 국내 총생산)보다 낮을 때‘매우 비용 효과 적’이라고 보았고 3배 이하인 경우‘비용-효과적’인 것으로 판단하였다.²⁷⁾본 연구의 ICER 단위는 QALY 로 표현되지 않아 비용-효과성의 판단 기준으로 NICE나 WHO의 ICER 임계치를 그대로 설정하기에 는 무리가 있었으나, 이러한 기준을 참고해 볼 수 있 을 것이라 판단된다. 또한 향후 앞서 제시한 제한점들 을 고려하여 임상약동학 업무의 경제성 평가를 추가 적으로 시행할 수 있을 것이라 판단된다. 본 연구는 임상약동학 자문비용이 비급여인 현재 상황에서 임상 약동학 업무의 경제성을 입증하는 유용한 참고자료로 활용할 수 있을 것으로 기대된다.

(13)

Ⅴ. 결론

본 연구에서는 신독성 예방에 대한 vancomycin 임상약동학 업무의 비용-효과분석을 통해 본 업무의 경제성을 평가하고자 하였다. 또한 신독성 발생의 trough 농도 기준을 10mg/L로 설정한 기존의 비 용-효과분석 논문과 달리, 본 연구에서는 약물 투과 가 어려운 뼈, 골수, 폐의 감염부위에서 15~20mg/L 가 목표 trough 농도로 권장되는 것을 감안하여 trough 농도 기준을 20mg/L로 설정하여 비용-효 과분석을 시행하고자 하였다.

자문 의뢰 시 신독성 예방에 대한 ICER는 184,602 원으로 산출되었다. 이는 vancomycin을 투여하며 자문을 의뢰하는 경우 치료기간동안 신독성 발생 1건 을 예방하는데 184,602원이 추가적으로 소요됨을 의 미한다. 소그룹 분석에서 신독성 약제를 병용한 경우 ICER는 -343,618원, 14일 이상의 장기간 투여 받은 경우의 ICER는 -705,639원으로 산출되어 신독성 약제를 병용하거나 14일 이상 장기간 투여 받은 경우 상대적으로 비용-효과적인 것으로 기대되었다.

신독성 예방 효과 측면에서 vancomycin 임상약동 학 업무의 ICER를 제시한 본 연구결과는 비용-효과 성의 판단 기준이 아직 확립되지 않아 비용-효과성 을 단정 짓기에는 무리가 있었다. 하지만 신독성 치 료비용이 986,536원으로 산출된 것을 고려해보았을 때, 본 연구는 vancomycin 임상약동학 업무의 비 용-효과성을 제시하는 하나의 참고자료가 될 수 있 으며 방법론적으로도 의미 있는 자료가 될 수 있을 것으로 기대된다.

향후 mortality 및 목표 trough 범위 내에 도달함 으로써 발생하는 효과를 최종 효과변수로 설정하거 나 목표 trough 농도에 따른 신독성 예방 등에 대한 추가적인 경제성 연구가 필요할 것으로 판단된다.

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