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24

1)

접수 : 2002년 9월 10일, 수정 : 2002년 12월 6일, 승인 : 2002년 12월 9일 책임저자 : 손상균, 경북대학교 의과대학 내과학교실

Tel : 053)420-5587, Fax : 053)426-2046, E-mail : [email protected]

동종 말초혈액 조혈모세포이식에서 이식된 CD34＋

세포량에 따른 임상적 결과

경북대학교 의과대학 내과학교실¹, 진단검사의학교실², 병리학교실³, 암연구소⁴

채의수

․전석봉

․성우진

․임종우

․김동환

김종광

․박태인

․손상균

․서장수

․이규보

Clinical Outcomes according to Transplanted CD34＋ Cell Dose in Allogeneic Peripheral Blood Stem Cell Transplantation

Yee Soo Chae, M.D.¹, Suk Bong Jeon, M.D.¹, Woo Jin Sung, M.D.¹, Jong Woo Lim, M.D.¹, Dong Hwan Kim, M.D.^{1, 4}, Jong Gwang Kim, M.D.^{1, 4}, Tae In Park, M.D.^{3, 4}, Sang Kyun Sohn, M.D.^{1, 4}, Jang Soo Suh, M.D.^{2, 4} and Kyu Bo Lee, M.D.^{1, 4}

Departments of Internal Medicine¹, Laboratory Medicine², Pathology³ and Cancer Research Center⁴ Kyungpook National University College of Medicine, Daegu, Korea

Background : Recently, allogeneic peripheral blood stem cell transplantation (Allo-PBSCT) in- stead of bone marrow transplantation (BMT) has been widely used with the benefits of an earlier recovery of blood cells and a lower incidence of graft failure because of higher CD34＋ cell dose.

However, recent studies suggested that the higher dose of CD34＋ cells might be related to the lower survival and the higher morbidity due to chronic graft versus host disease (cGVHD). We have analyzed the impact of transplanted CD34＋ cell dose on clinical outcomes in unmanipulated allo-PBSCT from HLA identical siblings.

Methods : Thirty-one consecutive adult patients with hematological diseases, who survived until at least day 90 after allo-PBSCT and were evaluable for cGVHD, were included. Peripheral blood stem cells were collected from HLA-matched sibling donors mobilized with G-CSF and/or GM- CSF. The patients were classified into a “low" or "high" CD34＋ cell dose group based on whether they received less or more than a median CD34＋ cell dose of 11.17×10⁶/kg, respectively.

Results : The median CD34＋ cell dose was 11.17×10⁶/kg (range, 4.12-58.80×10⁶/kg). Acute GVHD (grade II-IV) appeared in 24 patients (77.4%) and extensive cGVHD in 14 patients (45.2%).

During the follow-up (median: 340 days, range: 111-1263 days), relapses were observed in 12 patients (38.7%) and 19 patients are still alive. There was a significant difference in the incidence of extensive cGVHD (20.0% vs 68.8%, P=0.011) and relapse (60.0% vs 18.8%, P=0.029) between low and high CD34＋ cell dose groups, but no difference of the incidence of acute GVHD or the days of engraftments between the two groups. The estimated survival rate was significantly dif- ferent between the two groups (3 year survival rate, 31.5% vs 79.8%, P=0.022) and the patients with extensive cGVHD showed a higher survival rate than those without extensive cGVHD (55.6%

vs 12.5%, P=0.013).

Conclusion : Better survival rate was observed in high CD34＋ cell dose group for alloPBSCT, while a higher incidence of extensive cGVHD was noted. The optimal dose of CD34＋ cells need to be determined to minimize the morbidity related to cGVHD and to improve survival. (Korean J Hematol 2003;38:24～31)

Key Words : Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation, Graft versus host disease, CD34＋ cell dose

서 론

동종 말초혈액 조혈모세포이식은 1993년 Russell 등¹⁾이 처음 시행한 이후 공여자에게 전신마취를 피할 수 있고 골수 채취에 따르는 부담을 감소시킬 수 있는 장점 외에 기존의 동 종 골수이식에 비해 많은 조혈모세포와 T 림프구를 함유하여 빠른 생착과 면역의 회복으로, 최근 조혈모세포이식의 방법 으로 많이 이용되고 있다.^2,3) 하지만 아직까지 동종 말초혈 액 조혈모세포이식에서 이식된 CD34＋ 세포량 및 T 림프구 양과 이식편대숙주질환, 생존율 등의 이식 결과에 대해서는 논란이 있으며 적정량에 대해서는 정립된 바가 없다. 동종 골 수이식에서는 많은 양의 CD34＋ 세포가 이식될수록 생착기 간의 단축과 생존율의 향상을 기대할 수 있으며, T 림프구를 제거한 동종 말초혈액 조혈모세포이식에서도 이식된 CD34＋

세포량이 많을수록 생착이 빨라 더 높은 생존율을 나타낸다.

하지만 T 림프구를 제거하지 않은 말초혈액 조혈모세포이식 에서는 많은 양의 CD34＋ 세포이식이 생착에는 유리하나 만 성 이식편대숙주질환과 이로 인한 유병률을 증가시키며 생존 율에는 도움이 되지 않는다.⁴⁾ 이는 이식된 CD34＋ 세포는 생착 뿐만 아니라 면역학적 측면에서도 중요한 역할을 하여 이식편대숙주질환에 관여하는 것으로 생각된다. 만성 이식편 대숙주질환은 조혈모세포이식 후 삶의 질의 저하를 가져오거 나 사망률의 증가와 관련이 있으나, 재발 가능성이 높은 악성 혈액질환에서는 이식편대종양반응과 관련하여 재발을 억제하 는 긍정적인 측면도 있어 동종 말초혈액 조혈모세포이식에서 적절한 CD34＋ 세포량을 결정하는데 어려움이 있다. 이에 저자들은 T 림프구를 제거하지 않은 동종 말초혈액 조혈모세 포이식에서 이식된 CD34＋ 세포량과 이식 결과에 대해 알아 보기 위해 본 연구를 수행하였다.

대상 및 방법 1. 대 상

1998년 9월부터 2002년 4월까지 경북대학교병원에서 동 종 말초혈액 조혈모세포이식술을 시행 받은 환자 중 만성 이식편대숙주질환을 평가할 수 있었던 31례의 환자를 대상 으로 하였다. 환자들은 주요조직적합성이 일치하는 가족으 로부터 공여를 받았으며, 각 혈액질환에 따라 적절한 전처 치요법을 사용하였다.

2. 방 법

1) 말초혈액 조혈모세포 가동화 및 채집

공여자로부터 조혈모세포를 말초혈액으로 가동화 시키 기 위해 G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) 나 GM-CSF (granulocyte/macrophage-colony stimulat- ing factor) 단독요법 또는 G-CSF 와 GM-CSF의 병합요 법으로 5∼6일간 피하 주사하였다. G-CSF (Filgrastim, Leucokine^Ⓡ, CJ, Co., Seoul, Korea) 10µg/kg/day 단독 요법이 1례, GM-CSF (Sargramostim Leucogen^Ⓡ, LG, CI, Seoul, Korea) 10µg/kg/day 단독요법이 5례, G- CSF 및 GM-CSF 각각 5µg/kg/day을 동시에 사용한 병합 요법이 11례, GM-CSF 10µg/kg/day를 3일간 사용 후 G- CSF 10µg/kg/day을 목표량을 채집한 당일 아침까지 사용 하는 연속요법이 14례였다. 공여자의 대퇴정맥에 이중도관 을 삽입하여 Baxter사의 CS 3000 plus를 이용하여 4×

10⁸/kg 이상의 단핵구 및 4×10⁶/kg이상의 CD34＋ 세포의 채집을 목표로 하여 4시간 동안 15 L 정도의 전혈로 대용량 백혈구분리반출법을 시행하여 150∼200mL를 채집하였다.

채집된 조혈모세포는 혈구분석 후에 T 세포제거 등의 조작 없이 즉시 환자에게 이식되었고, 채집 목표량에 미달시에 는 집락촉진인자를 투여하여 연속적으로 백혈구분리반출법 을 시행하였다. 고위험군의 악성 혈액질환 환자에서는 이 후의 예방적 공여자림프구 주입술(donor lymphocyte infusion, DLI)을 위해 여분으로 채집된 조혈모세포를 액 체 질소 탱크에 냉동 보관하였다. CD34＋ 세포는 CD34 단클론항체(Becton-Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA)를 이용하여 fluorescein isothiocyanate (FITC)와 phycoerythrine (PE)를 조합한 이중염색 직접면역형광법 으로 분석하였다.

2) 이식편대숙주질환의 예방

급성 이식편대숙주질환의 예방을 위해서 methotrexate는 이식 후 1일(D＋1)에 15mg/m²을 사용하였고, 이식 후 3, 6, 11일에 각각 10mg/m²을 사용하였다. 11일(D＋11)째의 경우 환자가 grade III이상의 구강점막염이나 신부전의 소견 이 있는 경우에는 생략하였다. Cyclosporine은 이식 전 1일 (D-1)부터 5mg/kg/day을 24시간 동안 정주하여 이식 후 4 일부터 2.5mg/kg/day으로 감량하였고, 경구 섭취가 만족 스러울 때부터는 6mg/kg/day를 복용하였다. 이식 후 60일 (D＋60)부터 경구용 cyclosporine을 매주 간격으로 5%씩 감량하여 이식편대숙주질환이 없는 경우 이식 후 270일 (D＋270)까지 사용하였다. 중독한 급성 이식편대숙주질환이 있는 경우에는 일차치료로 스테로이드를 사용하였다.

3) 보존치료

모든 환자는 약물투여 및 검사용 혈액채취를 위해 전처 치전에 Hickmann 카테터를 삽입하였고, 전처치 시작부터 이식후 절대 호중구수가 1,000/µL이 될 때까지 공기 여과 시설이 갖추어진 무균실(laminar flow room)에서 입원 치 료하였다.

Fluconazole 100mg을 전처치 당일부터 이식 후 75일까 지 경구 투여하였으며, ciprofloxacin 500mg과 roxithro- mycin 300mg을 이식 당일부터 생착될 때까지 경구 투여하 였다. Acyclovir (600mg, bid)는 이식당일부터 이식 후 120일까지 경구 투여하였고, Pneumocystis carinii에 의한 폐렴 예방을 위하여 trimethoprim/sulfamethoxazole (sin- gle strength, bid)을 전처치 당일부터 이식 전 2일까지와 생착부터 이식 후 180일까지 일주일에 2일 투여하였다.

골수기능의 회복을 위해 GM-CSF 400µg 또는 G-CSF 300µg을 이식 다음날부터 백혈구수가 1,000/µL 이상으로 증가될 때까지 매일 정맥 주사하였고, 발열이 있는 경우에 는 혈액배양 및 의심되는 부위의 검체를 채취하여 도말 및 배양을 시행한 후 광범위 항생제를 경험적으로 사용하였 다. 적혈구는 헤모글로빈 8.0g/dL이상으로 유지하였고, 혈소판수는 20,000/µL이상으로 유지하였으며, 모든 혈소 판과 농축적혈구는 방사선조사 후 백혈구 제거용 필터를 사용하여 환자에게 수혈하였다.

4. 정 의

재발의 위험성이 높은 고위험 환자군은 1) 관해유도치료 에 불응성이거나 3개월 이내의 조기 재발 또는 2번째 재발 이상의 급성백혈병 2) 가속기 이상 또는 녹색종이 있는 만 성골수성백혈병 3) 항암화학요법에 불응성인 악성 림프종 4) 100단위 이상의 수혈을 받거나 진단된 지 5년 이상의 재 생불량성빈혈로 정의하였다. 동종 조혈모세포이식 후 3일 연속으로 백혈구수가 500/µL인 경우 그 첫째 날을 백혈구 생착일로 정의하였으며, 혈소판이 20,000/µL이상 3일 연 속 유지되는 첫째 날을 혈소판 생착일로 정의하였다. 이식 편대숙주반응의 정도는 Thomas 등⁵⁾이 기술하였던 기준을 인용하였다. 광범위 만성 이식편대숙주질환은 광범위 피부 병변이 있거나, 조직학적으로 증명된 간의 염증이나 섬유 화, 폐 등의 다른 장기부전이 동반되어 치료가 필요하였던 경우로 정의하였다.

5. 통계분석

이식된 CD34＋ 세포의 중앙값을 구하여 중앙값보다 적은

양의 CD34＋ 세포가 이식된 군과 중앙값 이상의 CD34＋

세포가 이식된 군으로 나누어 두 군간의 이식 결과(백혈구 및 혈소판 생착일, 발열기간, 급성 및 만성 이식편대숙주 질환, 재발률, 전체생존율 및 무병생존율)를 비교 분석하 였다. 두 군간의 급성 및 만성 이식편대숙주질환의 발생률 및 재발률 분석에는 Fisher's exact test를 사용하였으며, 두 군간의 생존율 분석에는 Kaplan-Meier방법을 이용하여 log-rank test로 분석하였다. P<0.05인 경우를 의의 있는 것으로 간주하였으며, 모든 통계처리는 SPSS/WINDOWS, version 10.0을 이용하였다.

결 과 1. 대상환자의 특성

대상환자 31례의 중앙연령은 36세(범위, 19∼56세)였고 성별은 남자가 19례(61.0%)이고 여자가 12례(39.0%)였 다. 이들 환자 중 급성 골수성백혈병 20례(64.5%), 만성 골수성백혈병 2례(6.5%), 골수이형성증후군 3례(9.7

%), 비호지킨림프종이 1례(3.2%), 재생불량성빈혈이 5 례(16.2%)였다. 이들 환자 중 고위험군에 해당하는 환자 는 12례(38.7%)였다(Table 1).

Table 1. Patient characteristics

N (%) Total

Age Median Range Sex Male Female Disease status AML CML MDS NHL AA Risk groups Standard risk High risk

31

36 19∼56

19 (61.0%) 12 (39.0%)

20 (64.5%) 2 ( 6.5%) 3 ( 9.7%) 1 ( 3.2%) 5 (16.2%)

19 (61.3%) 12 (38.7%) Abbreviations : AML, Acute myelogenous leukemia; CML, Chronic myelogenous leukemia; AA, Aplastic anemia; MDS, Myelodysplastic syndrome; NHL, Non-Hodgkin's lymphoma

2. 임상적 결과

대상환자에게 이식된 CD34＋ 세포, 단핵구 및 CD3＋

세포수의 중앙값은 각각 11.17×10⁶/kg(범위, 4.12∼

58.80×10⁶/kg), 7.48×10⁸/kg(범위, 4.03∼10.75×10⁸/ kg), 4.24×10⁸/kg(범위, 1.58∼7.00×10⁸/kg)이었다 (Table 2). 백혈구 및 혈소판 생착일의 중앙값은 각각 15 일(범위, 10∼25일), 15일(범위, 9∼56일)이었으며 이식 된 CD34＋ 세포수와의 연관성은 없었다(Fig. 1). Grade II 이상의 급성 이식편대숙주질환이 24례(77.4%)에서 나 타났으며, 치료가 필요했던 광범위 만성 이식편대숙주질환 이 14례(45.2%)에서 나타났다. 27례(87.1%)에서 38.3

℃이상의 발열 증상이 있었고 발열기간은 평균 5일(범위, 1∼13일)이었다. 또한 이식 후 거대세포바이러스에 대한 항원이 검출된 경우가 12례(38.7%)였다(Table 3).

3. CD34＋ 세포량에 따른 임상결과의 비교

CD34＋ 세포의 중앙값을 기준으로 고용량군과 저용량 군으로 나누었을 때, 고용량군과 저용량군의 연령의 중앙 값은 각각 36세, 37세였으며, 두 군간의 성별 차이는 없었 다. 저용량군과 고용량군의 고위험군질환은 각각 7례(46.7

%), 5례(31.3%)으로 통계적인 의미는 없었으며, 질환의 구성에서도 차이는 없었다. 저용량군에서는 이식된 단핵구 및 CD3＋ 세포의 중앙값은 각각 5.89×10⁸/kg, 3.96×

10⁸/kg이었으며, 고용량군에서는 각각 7.94×10⁸/kg, 4.55

×10⁸/kg으로 고용량군에서 더 많았으나 통계적 유의성은 없 었다. 고용량의 CD34＋ 세포가 이식된 군에서 급성 이식편 대숙주질환의 발생빈도가 높았으나 통계적인 의의는 없었다 (87.5% vs. 66.7%, P=0.220). 그러나 광범위 만성 이식 편대숙주질환의 발생빈도는 고용량의 CD34＋ 세포 이식군

Fig. 1. Relationship between CD34＋ cell dose and time to engraftment. There were no association between CD34＋

cell dose in peripheral blood stem cell grafts and time to WBC engraftment (A, P=0.193) or platelet engraftment (B, P=0.760).

60 50 40 30 20 10 0

Days to WBC>500/uL

26

24

22

20

18

16

14

12

10

8

A CD34＋ Cell Dose ¯10⁶/kg

60 50 40 30 20 10 0

Days to Platelet >20,000/uL

60

50

40

30

20

10

0

B CD34＋ Cell Dose ¯10⁶/kg

Table 3. Clinical outcomes

N Median engraftment days (range)

WBC Platelet Febrile event (%) Febrile duration (days) Median (range) CMV antigenemia (%) Acute GVHD (Gr II∼IV) (%) Extensive chronic GVHD (%) Relapse (%)

Death (%) Cause of death Relapse Infection Chronic GVHD

15 (10∼25) 15 (9∼56) 27 (87.1)

5 (1∼13) 12 (38.7) 24 (77.4) 14 (45.2) 12 (38.7) 12 (38.7)

6 4 2 Abbreviations: CMV, cytomegalovirus; GVHD, graft-versus-host disease

Table 2. Peripheral blood stem cell graft charac- teristics

Cells Median Range

CD34＋ (×10⁶/kg) MNC (×10⁸/kg) CD3＋ (×10⁸/kg)

11.17 7.48 4.24

4.12∼58.80 4.03∼10.75 1.58∼7.00 Abbreviation : MNC, Mononuclear cell

에서 저용량군에 비해 유의하게 높았다(68.8% vs.

20.0%, P=0.011). 31례의 환자 중 12례가 재발했으며 고 용량군은 3례(18.8%), 저용량군은 9례(60.0%)로 저용량

의 CD34＋ 세포가 이식된 군에서 의미있게 높았다(P=

0.029) (Table 4). 두 군간의 3년 생존율에서는 고용량의 CD34＋ 세포가 이식된 군에서 높게 나타났다(79.8% vs.

31.5%, P=0.022) (Fig. 2). 또한, 광범위 만성 이식편대 숙주질환이 있었던 환자에서 통계적으로 유의하게 낮은 재 발률을 보였다(14.3% vs. 58.8%, P=0.024)(Table 5).

고 찰

악성 혈액질환의 동종 조혈모세포이식에서 생착실패, 이 식편대숙주질환의 발생 및 기존 질환의 재발이 생존율과 밀접한 관계가 있으며 여러 이식센터에서 이식 방법 및 세 포량에 따른 다양한 임상적 결과를 보고하였다. 공여자로 부터 제한된 조혈세포를 얻을 수 있는 동종 골수이식에서 는 생착에 필요한 최소한의 CD34＋ 세포량이 1×10⁶/kg이 며,⁶⁾ 더 많은 CD34＋ 세포가 이식될수록 혈구세포의 회복 이 빠르고^7∼9) 생착실패와 재발률이 낮다. 그러므로 골수에 비해 많은 양의 CD34＋ 세포를 얻을 수 있는 말초혈액 조 혈모세포이식이 골수이식에 비해 빠른 골수회복과 이식관 련 생존율을 높일 수 있으며,¹⁰⁾ 실제로 여러 연구에서 골수 이식에 비해 생착이 빠르다고 보고하였다.^11∼18) 그러나, 최근의 CD34＋ 세포 선택적 동종 말초혈액 조혈모세포이 식에 대한 연구에서 많은 양의 CD34＋ 세포를 이식한 경우 에 빠른 생착의 장점이 있는 반면에 이식편대숙주질환의 조기 발현 및 중증 양상의 빈도 증가로 인한 이차적인 감염 이나 장기부전에 의한 유병률 및 사망률의 증가와 관계가 있다고 보고하였다. Urbano-Ispizua 등¹⁸⁾은 CD34＋ 세포 선택적 동종 말초혈액 조혈모세포이식에서 CD34＋ 세포가 3×10⁶/kg이상 이식된 경우 광범위 만성 이식편대숙주질환 의 발현 빈도 및 이식관련 사망률이 적은 양의 CD34＋ 세 포(1∼3×10⁶/kg)가 이식된 군에 비해 의미 있게 높아 많 은 양의 CD34＋ 세포는 불량한 이식결과와 관계가 있다고 주장하였다. 이에 반해, Handgretinger 등¹⁹⁾은 CD34＋

세포 이식량과 이식편대숙주질환과는 무관하다고 보고하였 다. 그러나, 이들의 연구는 T 림프구를 제거한 CD34＋ 세 포 선택적 말초혈액 조혈모세포이식이므로 T 림프구가 포 Table 4. Comparison of clinical outcomes between

"high" and "low" CD34＋ cell dose group CD34＋ cells

≤11×10⁶/kg(%)

CD34＋ cells

>11×10⁶/kg(%) P value Number of patients

Age (years, median) Sex

Male Female Disease AML CML MDS NHL AA Disease status Standard risk High risk MNC (×10⁸/kg) Mean Median CD3 (×10⁸/kg) Mean Median

Acute GVHD (Gr II∼IV) Extensive cGVHD Relapse Death

15 37

9 (60.0) 6 (40.0)

9 1 2 0 3

8 (53.3) 7 (46.7)

6.32 5.89

3.88 3.96 10 (66.7) 3 (20.0) 9 (60.0) 9 (60.0)

16 36

10 (62.5) 6 (37.5)

11 1 1 1 2

11 (68.8) 5 (31.3)

8.02 7.94

4.95 4.55 14 (87.5) 11 (68.8) 3 (18.8) 3 (18.8)

NS NS

NS

NS

0.063

0.099

0.220 0.011 0.029 0.029 Abbreviations : see the Table 1, 3

Table 5. The inverse association between the de- velopment of extensive chronic GVHD and the risk of relapse

Relapse

P value positive negative

Extensive chronic GVHD (－) Extensive chronic GVHD (＋)

10 (58.8%) 2 (14.3%)

7 (41.2%) 12 (85.7%) 0.024

Fig. 2. Survival curves according to transplanted CD34＋

cell dose. The estimated survival rate was significantly dif- ferent between high and low CD34＋ cell dose groups (P=

0.022).

Days After Transplantation

1400 1200 1000 800 600 400 200 0

Survival Probability

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.1 .0

CD34+ >11x10⁶/kg

CD34+ ≤11x10⁶/kg

함된 조혈모세포이식과 동일하게 해석할 수가 없다.

Zaucha 등⁴⁾은 T 림프구를 제거하지 않은 동종 말초혈액 조혈모세포이식 연구에서 이식된 CD34＋ 세포량이 8×

10⁶/kg이상인 경우 광범위 만성 이식편대숙주질환의 빈도 가 급격히 증가한다고 보고하였다(53% vs. 36%, P=

0.01). 본 연구에서도 CD34＋ 세포가 다량 이식된 경우 (>11×10⁶/kg)에서 적은 양이 이식된 경우(≤11×10⁶/ kg)에 비해 광범위 만성 이식편대숙주질환의 발생률이 높 았다. CD3＋ 세포량과 관계없이 만성 이식편대숙주반응에 CD34＋ 세포량이 중요한 이유는 G-CSF로 가동화된 CD34＋ 세포 구성에는 helper T2 세포(Th2) 및 dendritic cell 2 (DC2)가 다량 포함되어 있어 CD34＋ 세포가 많이 이식된 경우 Th2 세포 및 dendritic cell도 다량 이식되어 T 림프구의 증식을 유도하며, 또한 조혈모세포의 조기생착에 의한 백혈구세포의 증식은 이식편대숙주질환과 관계있는 cytokine의 분비가 증가되어 CD3＋ 세포수는 차이가 없더 라도 심한 이식편대숙주질환이 유도될 수 있을 것으로 생 각된다.¹⁸⁾ 본 연구에서도 두 군간의 CD3＋ 세포수는 통계 적으로 유의한 차이가 없었다.

만성 이식편대숙주질환과는 달리 이식된 CD34＋ 세포 와 급성 이식편대숙주질환의 발생률과는 관계가 없다.^4,20) 본 연구에서도 CD34＋ 세포가 11×10⁶/kg 이상으로 이식 된 경우 높은 급성 이식편대종양질환의 경향을 보였으나 통계적으로는 의의가 없었다. 동종 골수이식에서는 급성 이식편대숙주질환에 영향을 미치는 중요한 인자로 CD3＋

세포량을 들 수 있는데,²¹⁾ 골수이식에 비해 10배 이상의 T 림프구가 이식되는 동종 말초혈액 조혈모세포이식에서는 급성 이식편대숙주질환의 발생률에 차이가 없었다. 이에 대한 설명으로는 Kernan 등²²⁾의 가설에서 급성 이식편대 숙주질환을 일으키는 T 세포량의 상한선(10⁵ cells/kg)이 있으며, 그 이상의 T 세포가 이식되어도 이식편대숙주질환 의 발생률이나 중증정도가 T 세포수에 비례하여 증가하지 는 않는다고 주장하였다. 그 외에도 집락촉진인자로 가동 화하여 이식된 T 림프구는 숙주항원에 대한 면역반응이 약 화되어 있어 저하된 동종면역반응과 관계가 있을 것으로 추정되며,^23,24) 이식된 CD14＋ 세포가 T 림프구의 숙주세 포에 대한 면역작용을 억제하며 CD14＋ 세포와 T 림프구 의 세포비가 중요하다는 연구결과가 있어 이러한 가설을 뒷받침한다.¹⁹⁾

동종 조혈모세포이식 후 만성 이식편대숙주질환이 발생 한 경우 강력한 이식편대종양반응으로 재발률을 줄일 수 있다.²⁵⁾ 본 연구에서도 광범위 만성 이식편대숙주질환이 발생한 군에서 재발의 빈도가 현저하게 낮았으며, 이는 만 성 이식편대숙주질환과 이식편대종양반응이 관련 있을 것

으로 예측할 수 있다. 따라서 재발의 가능성이 높은 악성질 환에서 고용량의 조혈모세포이식이 혈구세포의 조기생착 및 강력한 이식편대종양반응에 의한 낮은 재발률을 기대할 수 있다는 점에서 유리한 측면이 있으나, 높은 유병률의 광 범위 만성 이식편대숙주질환은 삶의 질의 저하와 감염 및 장기부전에 의한 사망률을 증가시킬 수 있으므로 이에 대 한 대비가 필요하다.

결론적으로 많은 양의 CD34＋ 세포가 이식된 경우 높은 빈도의 광범위 만성 이식편대숙주질환을 보이지만 악성 혈 액질환의 낮은 재발률과 관계가 있으므로 동종 말초혈액 조혈모세포이식에서 질병의 상태나 성향에 따른 적절한 CD34＋ 세포량의 결정이 중요하며, 이와 관련하여 향후 추가적 연구가 필요하리라 생각된다.

요 약

배 경 : 동종 조혈모세포이식에서 CD34＋ 세포량이 많 을수록 빠른 조혈기능 회복에 따른 장점 등이 보고되었으 나 최근 CD34＋ 세포의 면역학적인 역할이 알려지면서 이 식편대숙주반응이나 생존율에 영향을 미칠 수 있는 것으로 보고된 바가 있다. 이에 본 연구에서는 T 세포를 제거하지 않은 말초혈액 조혈모세포이식에서 이식된 CD34＋ 세포량 에 따른 임상결과를 분석하였다.

방 법 : 동종 말초혈액 조혈모세포이식 후 만성 이식편대 숙주질환의 유무를 확인할 수 있었던 31례의 환자를 대상 으로 하였다. 주요조직적합성이 일치하는 가족공여자로부 터 G-CSF 또는 GM-CSF로 가동화한 후 백혈구분반술로 채집하여 이식하였다. 이식된 CD34＋ 세포량의 중앙값 (11.17×10⁶/kg)을 기준으로 저용량군 및 고용량군으로 분류한 후 이들 군 간의 급성 및 만성 이식편대질환의 발생 률과 생존율 등을 비교분석하였다.

결 과 : 이식된 CD34＋ 세포의 중앙값은 11.17(범위, 4.12∼58.80×10⁶/kg)이었다. 전체 환자 중 급성 이식편대 숙주질환은 24례(77.4%)에서 발생하였으며, 광범위 만성 이식편대숙주질환은 14례(45.2%)에서 발생하였다. 추적 관찰기간 340일(범위, 111∼1263일)동안 12례(38.7%)의 환자가 재발하였으며 19례의 환자가 지금까지 생존해 있다.

CD34＋ 세포량에 따른 저용량 및 고용량군에서 광범위 만 성 이식편대숙주질환의 발생률(20.0% vs 68.8%, P=

0.011)과 재발률(60.0% vs 18.8%, P=0.029)에서 의미 있게 차이가 있었으나, 급성 이식편대숙주질환의 발생률이 나 생착일에서는 두 군 간의 차이는 없었다. 전체 생존율은 CD34＋ 세포 고용량군에서 저용량군에 비해 높았으며(3년 생존율, 79.8% vs 31.5%, P=0.022), 광범위 만성이식편

대숙주질환이 있었던 환자에서 없었던 환자보다 재발률이 낮았다(14.3% vs 58.8%, P=0.024).

결 론 : T 세포를 제거하지 않은 동종 말초혈액 조혈모세 포이식에서 CD34＋ 세포의 이식량이 많은 군에서 광범위 만성 이식편대숙주질환의 발생률이 증가하였으나, 만성 이 식편대숙주질환은 낮은 재발률과 관계가 있음을 알 수 있 었다. 이에 만성 이식편대숙주질환의 발생률과 생존율을 고려한 적절한 CD34＋ 세포량의 결정에 대한 추가적 연구 가 필요할 것으로 생각된다.

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