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* 본 내용은 제52차 대한내과학회 추계학술대회에서 포스터 발 표되었음.
접수 : 2001년 10월 19일, 수정 : 2001년 12월 28일, 승인 : 2002년 1월 4일
책임저자 : 손상균, 경북대학교병원 내과 Te l : 053)420- 5587, Fax : 053)426- 2046 E- ma il : s [email protected]
서 론
거대세포바이러스 (cytomegalovirus, CMV) 감염 및 이 에 의한 질환은 동종 조혈모세포이식 후의 가장 흔한 감
동종 말초혈액 조혈모세포이식 후의 거대세포바이러스 감염에 대한 G an cic lov ir 의 정주 후 경구용 선제치료 효과
경북대학교 의과대학 내과학교실1, 임상병리학교실2
김종광1・성우진1・채의수1・서광운1・박성원1・정진태1・손상균1・서장수2・이규보1
The Effect of Preemptive Therapy with Intravenous Ganciclovir Followed by Oral Ganciclovir against Cytomegalovirus Infection after
Allogeneic Peripheral Blood Stem Cell Transplantation
J ong Gwa ng Kim, M. D.1, Woo J in S ung , M. D.1, Yi Soo Che , M.D.1 Kwa ng Woon Se o , M. D.1, S ung Won Pa rk, M.D.1, J in Ta e J ung , M. D.1 Sa ng Kyun Sohn , M. D.1, J a ng Soo S uh , M.D.2 a nd Kyu Bo Le e , M.D.1
D ep artm ents of I n t ernal M ed icin e1 and Clin ical P atholog y2, K y ungp ook N at ional Un iv ers ity , S chool of M ed icin e, D a eg u, K or ea
B ac k g roun d : Rece nt ly, in vitro stud ies de- monstrated faste r immune rec onst itutio n afte r a lloge ne ic pe riphe ra l blood ste m ce ll t ra ns pla n- tatio n (PBSCT) co mpa red to bo ne ma rrow tra ns pla ntatio n (BMT). In c ons eq ue nce , it ca n be expe cte d that bette r immune re co nstitution aga inst cyto mega lovirus (CMV) will le ad to a red uc ed CMV- re late d morbidity a nd morta lity afte r a lloge ne ic PBSCT.
Me th ods : Forty s eve n patie nts who rec e ived a lloge ne ic PBSCT we re e nrolle d . CMV was ro u- tine ly so ug ht by at least wee kly s c ree ning fo r CMV- re lated matrix prote in pp65 a nt ige ne mia afte r e ngraftme nt (WBC > 1,500/μL) was ac hi- eve d . CMV a nt ige ne mia wa s treate d with ga nc ic lovir 5mg/ kg twice da ily i.v. a s pre e mp- tive the ra py for at lea st 10 days . Afte r the n, ga nc ic lovir i.v. was switc hed to ora l ga nc ic lovir fo r ma inte na nc e the ra py.
Re s ult s : CMV a ntige ne mia was detected 8 (17%) o ut of 47 patie nts a nd CMV d is eas e deve lo pe d in o nly 1 c as e (2 . 1%). The me dia n
pe riod of t ime until the dete ction of CMV a nti- ge ne mia wa s 5 1.5 days (ra nge , 35～230). In 7 out of 8 cas es , CMV a ntige ne mia d is a ppe a red with ga nc ic lovir tre atme nt in 7 days . One pa- tie nt wit h CMV d is eas e (CMV inte rstitia l pne u- mo nitis ) s howed pe rs iste nt CMV a ntige ne mia for 3 mo nt hs a nd expired due to restrictive lung dis eas e .
Con c lu s ion : The inc ide nce of CMV a nt i- ge ne mia a nd res ista nce to ga nc ic lovir treat- me nt wa s lowe r tha n the inc ide nce of those re po rted in a lloge ne ic BMT tria ls . Thes e find- ings s ugge st that faste r immune rec onstit ution aga inst CMV afte r a lloge ne ic PBSCT might have a stro nge r role in the preve ntio n of e me rge nc e of CMV a nt ige ne mia a nd ga nc ic- lovir tre atme nt tha n afte r a lloge ne ic BMT.
(Ko re an J He m ato l 2002 ;37 :3 1 ～3 7)
K e y W o rd s : Cyto me ga lovirus , CMV a nt i- ge ne mia , Alloge ne ic PBSCT, Pree mptive the ra py
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염성 합병증 중의 하나이며,1, 2) ganciclovir , foscarnet 등 의 새로운 치료제에도 불구하고 증상이 있는 거대세포바이 러스 감염, 특히 거대세포바이러스 폐렴은 아직도 높은 사 망률을 보인다.3 , 4) 그러므로 동종 조혈모세포이식에서 거 대세포바이러스 감염의 예방 및 조기치료로 질환이 발생되 지 않도록 하는 것이 무엇보다 중요하다. 이를 위해 이식 후 규칙적인 선별검사로 거대세포바이러스 감염을 확인하 고 선제치료 (preemptive treatment)를 시도하는 것이 거대 세포바이러스에 의한 질환의 빈도를 줄일 수 있는 것으로 알려져 있다.5～ 9) 선별검사로는 배양을 통한 거대세포바이 러스 감염의 확인, pp65 matrix protein을 이용한 CMV antigenemia의 증명, 중합효소 연쇄반응을 이용한 CMV DNA 확인 등이 대표적이며, 이 중 CMV antigenemia가 선호되는 것은 바이러스 부하 (viral load)가 혈액 속의 CMV antigenemia와 비례하기 때문에 이를 근거로 한 선 제치료로 조혈모세포이식 후의 항바이러스 치료의 기간과 부작용을 줄일 수 있는 것으로 알려져 있기 때문이다.10 ～ 12)
동종 말초혈액 조혈모세포이식은 1993년 Russell 등13)이 처음 시행한 이후 공여자에게 전신마취를 피할 수 있고 골 수채취에 따르는 부담을 감소시킬 수 있는 장점 외에 기존 의 동종 골수이식에 비해 많은 T 림프구를 함유하여 면역 이 빨리 회복되므로,14 , 15) 최근 조혈모세포이식의 방법으 로 많이 이용되고 있다. 말초혈액 조혈모세포이식 후의 빠 른 면역 회복은 거대세포바이러스 감염의 위험성을 줄여 주며, 또한 선제치료 시 좋은 효과를 가져올 것으로 기대된 다. 최근 Trenschel 등16)이 골수이식에 비해 말초혈액 조 혈모세포이식 후에서 거대세포바이러스 감염에 대한 gan- ciclovir 선제치료 시 내성의 빈도가 낮으며 질환으로 발전 할 위험성이 낮다고 보고하였다.
거대세포바이러스의 치료제인 ganciclovir는 현재 주사 용과 경구용이 개발되어 있는데, 고형장기의 이식 후에서 는 경구용의 효과가 밝혀져 유지요법으로 사용되고 있으나
17) 조혈모세포이식 후에서는 효과가 증명된 바가 없다. 경 구용은 환자의 불편감을 경감시키고 순응도를 높일 수 있 다는 점에서 의의가 있으므로 조혈모세포이식에서도 그 효 과에 대한 연구가 필요하다. 이에 저자들은 본 교실에서 경 험한 동종 말초혈액 조혈모세포이식 후의 CMV antige- nemia의 빈도 및 ganciclovir의 정주에 이은 경구용 선제치 료의 효과를 보고하고자 한다.
대상 및 방법
1 . 대상 환자
경북대학교병원 혈액종양내과에 입원하여 동종 말초혈 액 조혈모세포이식을 시행 받은 환자 중 이식 후 한번이라 도 CMV antigenemia를 측정하여 결과를 확인할 수 있었 던 47명의 환자를 대상으로 하였다.
2 . 방 법
1) 말초혈액 조혈모세포 채집 및 이식
공여자 가동화를 위해 G- CSF (granulocyte-colony sti- mulating factor) 나 GM- CSF (granulocyte/ macr ophage- colony stimulating factor) 단독요법 또는 G- CSF와 GM- CSF의 병합요법으로 5-6일간 피하 주사하였다. 공여 자의 대퇴정맥에 이중도관을 삽입하여 Baxter사의 CS 3000 plus를 이용하여 4 108/ kg 이상의 단핵구 및 4 106/ kg 이상의 CD34+ 세포의 채집을 목표로 하여 4시간 동안 15L 정도의 전혈로 대용량 백혈구분리반출법을 시행 하여 150～200mL를 채집하였다. 채집된 조혈모세포는 혈 구 분석 후에 즉시 환자에게 이식되었고, 채집 목표량에 도 달할 때까지 매일 1회씩 집락촉진인자를 투여하여 백혈구 분리반출법을 지속적으로 시행하였다. 고위험군의 악성 혈 액질환 환자들에서는 이후의 예방적 공여자림프구주입술 (donor lymphocyte infusion, DLI) 을 위해 채집된 일부를 액체질소탱크에 냉동 보관하였다.
2 ) 이식편대숙주질환의 예방
급성 이식편대숙주질환의 예방을 위해서 methotrexate 와 cyclosporine을 사용하였다. Methotrexate는 이식 후 1 일에 15mg/ m2를 사용하였고, 이식 후 3, 6, 11일에 각각 10mg/ m2를 사용하였다. 11일째의 경우 환자가 grade III 이상의 구강점막염이 있는 경우 생략하였다. Cyclosporine 은 이식 전 1일부터 5mg/ kg/ day을 24시간 동안 정주하기 시작하여 이식 후 4일부터 2. 5mg/ kg/ day으로 감량하였 고, 경구 섭취가 만족스러울 때부터는 6mg/ kg/ day를 복 용하였다. 중독한 급성 이식편대숙주질환이 없는 경우에는 이식 후 60일부터 매주 5%씩 감량하여 이식 후 180일까지 사용하였다. 중독한 이식편대숙주질환이 있는 경우에는 cyclosporine을 감량하지 않았고, 필요한 경우 steroid, mycophenolate mofetil 등을 추가하였다.
3 ) 감염에 대한 예방
Fluconazole (100mg)을 전처치 당일부터 이식 후 75일
까지 경구 투여하였으며, ciprofloxacin (250mg, bid)과 r oxithr omycin (150mg, bid) 을 이식 당일부터 생착될 때 까지 경구 투여하였다. Acyclovir (600mg, bid)는 이식 당 일부터 이식 후 120일까지 경구 투여하였고, Pneumo- cystis carinii에 의한 폐렴의 예방을 위하여 trimeth oprim/
sulfameth oxazole (single strength , bid) 을 전처치 당일부 터 이식 전 2일까지와 생착부터 이식 후 180일까지 1주일 에 2일 투여하였다. 모든 혈소판과 농축적혈구는 방사선조 사 후 백혈구 제거용 필터를 사용하여 환자에게 수혈하였 다.
4 ) 거대세포바이러스의 선별검사
거대세포바이러스의 선별검사는 이식 15일 이후 혹은 백혈구 수가 1, 500/ μL 이상일 때부터 매주 CMV-related matrix pr otein pp65 antigenemia로 측정하였고 D＋90일 부터는 2주마다 D＋180일부터는 3주마다 면역억제제를 사 용하지 않을 때까지 측정하였다. CMV antigenemia 검사 는 C10/ C11 monoclonal antibodies를 이용하여 CMV lower matrix pr otein인 pp65를 확인하는 CMV PO 방법으 로 하였으며, 이를 위해 CMV POT M Kit을 사용하였다.
5 ) 거대세포바이러스 감염의 치료
거대세포바이러스 감염의 선제치료는 CMV antige- nemia 검사에서 백혈구 20만개 당 하나라도 pp65 matrix pr otein이 발현되면 입원하여 ganciclovir를 5mg/ kg 용량 으로 하루에 2번 정맥주사로 antigenemia가 없어질 때까지 최소 10일간 투여하였고, 이 후 경구용 ganciclovir 3, 000 mg을 3회 분복하여 2주간 더 투약하였으며 antigenemia가 다시 발생하지 않으면 투약을 중지하였다. 말초혈액 검사 상 백혈구가 1, 500/ μL 이하로 2회 이상 측정되면 투약을 중지하였고, 백혈구가 회복되면 다시 투약하였다.
결 과
1 . 대상환자군의 특성
대상환자 47례의 중앙 연령은 37 (18～58)세이고 남자 가 25명 (53. 2%) , 여자가 22명 (46. 8%)이었다. 46례은 주 요조직적합성이 일치하는 형제가 공여자였고, 1례은 주요 조직적합성이 일치하는 아버지로부터 조혈모세포를 이식 받았다. 전처치로 기존의 고용량 항암제 (busulfan＋cyclo- ph osphamide)를 투여 받은 환자가 32례 (68. 0%) , TBI (total body irradiation) 를 포함하는 regimen이 2례 (4. 3
%) , nonmyeloablative regimen이 13례 (27. 7%) 이었고, 45례 (95. 7%) 에서 이식 전 CMV IgG 향체가 양성이었다.
이식 후 급성 이식편대숙주질환을 확인할 수 있었던 37명
에서 grade II 이상이 발생한 환자는 총 14례 (37. 8%)이었 고, CMV antigenemia가 검출된 군에서 통계적으로 유의 하게 grade II 이상의 급성 이식편대숙주질환 발생률이 높 았다 (P=0. 049) . 만성 이식편대숙주질환은 확인할 수 있었 던 26례 중 16례 (61. 5%)에서 발생하였다. 대상환자의 진 단은 급성골수성백혈병이 22례 (46. 8%) , 급성림프구성백 혈병이 5례 (10. 6%) , 만성골수성백혈병이 4례 (8. 5%) , 재 생불량성빈혈이 7례 (14. 9%) , 골수이형성증이 5례 (10. 6
%) , 그 외 비호즈킨림프종 및 다발성골수종이 4례 (8. 5
%) 이었다. 급성 이식편대숙주질환 외에는 CMV anti- genemia가 검출된 군과 검출되지 않은 군간에 통계적으로
T a b le 1 . P a t ie nt s c ha ra c t e r is t ic s
Characteristic Total (%)
Positive CMV antigenemia
(%)
Negative CMV antigenemia
(%) P value
Number
Median age(years) Range Sex
Male Female Donor
Sibling Parent
Conditioning regimen TBI containing
Conventional(Bu＋Cy) Nonmyeloablative Recipient CMV status
IgG positive IgG negative aGVHD
0- I II- IV cGVHD
－
＋ Disease
AML ALL CML AA MDS Miscellaneous
47 37 18～58
25 (53.2) 22 (46.8)
46 (97.9) 1 ( 2.1)
2 ( 4.3) 32 (68.0) 13 (27.7)
45 (95.7) 2 ( 4.3) 37 (78.8) 23 (62.2) 14 (37.8) 26 (55.3) 10 (38.5) 16 (61.5)
22 (46.8) 5 (10.6) 4 ( 8.5) 7 (14.9) 5 (10.6) 4 ( 8.5)
8 (17) 37 30～54
3 ( 37.5) 5 ( 62.5)
8 (100.0)
6 ( 75.0) 2 ( 25.0)
8
8 3 ( 37.5) 5 ( 62.5)
8 3 ( 37.5) 5 ( 62.5)
6 ( 75.0)
1 ( 12.5) 1 ( 12.5)
39 (73.0) 37 18～58
22 (56.4) 17 (43.6)
38 (97.4) 1 ( 2.6)
2 ( 5.1) 26 (66.7) 11 (28.2)
37 (94.9) 2 ( 5.1)
29 20 (67.0)
9 (31.0) 18 7 (38.9) 11 (61.1)
16 (41.0) 5 (12.8) 3 ( 7.7) 6 (15.4) 5 (12.8) 4 (10.3)
NS
NS
NS
NS
NS
0.049
NS
NS
Abbreviations : TBI, total body irradiation; Bu＋Cy, Bus ulfan＋
cyclophosphamide; aGVHD, acute graft- versus- host- disease;
cGVHD, chronic graft- versus- host- disease; AML, acute myelo- genous leukemia; ALL, acute lymphoblastic leukemia; CML, chronic myelogenous leukemia; AA, aplastic anemia; MDS, myelodysplastic syndrome
유의한 차이가 나는 특성은 없었다 (Table 1) . 이들의 이식 후 추적관찰기간은 20～917 (중앙값, 224)일이었다.
2 . C MV a nt ig e ne mia
47명의 대상환자 중 8례 (17%) 에서 CMV antigenemia 가 백혈구 20만개 당 1～553개 (중앙값, 23) 검출되었고, 처음 검출된 시기는 35～230일 (중앙값 51. 5)이었다.
CMV antigenemia가 검출된 8명에서 남자가 3명, 여자가 5례이었고, 나이는 30～54세 (중앙값, 37) 이었다. 질환별 로는 급성골수성백혈병이 6례으로 가장 많았고, 그 외 재 생불량성빈혈과 만성골수성백혈병이 각각 1례이었다. 급성 이식편대숙주질환은 모두에서 발생하였으며 grade II 이상 이 발생한 환자는 5례이었고, 만성 이식편대숙주질환은 5 명에서 발생하였다 (Table 2) .
3 . C MV a nt ig e ne mia에 대한 선제치료
CMV antegenemia가 발생한 8명 중에서 7명이 증상 없 이 CMV antigenemia만 발생하였는데, 7명 모두에서 주사 용 ganciclovir로 선제치료를 시작한 후 7일만에 재검사한 antigenemia가 음전되었고, 경구용 ganciclovir로 바꾸어 치료하는 동안에 다시 antigenemia가 발생되는 경우는 없었 으며, 이 후 추적관찰 기간동안 질환이 발생하지 않았다. 8 명의 환자 중 ganciclovir 투약으로 백혈구가 감소하여 투약 을 중단한 경우는 2명 (25%)이었다. 한 환자는 ganciclovir 투여 20일 후 백혈구가 2일 연속 1, 300/ μL, 1, 340/ μL이 측정되어 투약을 중단하였고 이 후 백혈구가 회복되었으며, 다른 환자는 투여 10일 후 백혈구가 2일 연속 1, 450/ μL, 1, 380/ μL이 측정되어 투약을 일시 중단하였고, 3일 뒤 백 혈구가 1, 620/ μL으로 회복되어 경구용 ganciclovir로 다시 투약하였다. 이 후 백혈구 감소는 없었다.
4 . 거대세포바이러스에 의한 질환
대상환자 47명 중 거대세포바이러스에 의한 질환인 거대 세포바이러스 폐렴이 1명 (2. 1%)에서 발생하였다. 여자 30세 환자로 급성골수성백혈병 M0으로 진단 후 idarubicin 과 cytarabine으로 관해유도 항암화학요법 시행하여 완전관 해에 도달하였고 주요조직적합성이 일치하는 언니로부터 말초혈액 조혈모세포를 이식 받았다. 이식 전처치로는 bu- sulfan과 cyclophosphamide를 투여하였고 이식 후 grade 2의 급성 이식편대숙주질환 및 만성 이식편대숙주질환이 발생하여 cyclosporine과 steroid로 면역억제 치료를 하였 다. 녹색종으로 재발하여 방사선치료 및 D＋163일째에 공 여자림프구주입술을 시행하였다. D＋230일째 진행하는 마 른 기침과 호흡곤란으로 내원하여 시행한 흉부촬영상 양폐 야에 간질성 폐렴의 소견을 보였고 CMV antigenemia 및 CMV IgM 항체가 양성이었고, 기관지경으로 시행한 폐 조 직검사에서 림프구, 대식구, 및 형질세포의 침윤과 함께 핵내봉입체 (intranuclear inclusion)를 함유하는 거대세포 가 보여 거대세포바이러스에 의한 폐렴에 합당한 결과가 나왔다. 거대세포바이러스에 의한 폐렴으로 진단 후 주사 용 ganciclovir로 15일간 투약하였고 이후 경구용으로 변경 하여 지속적으로 투약하였다. 폐렴은 악화되는 소견은 보 이지 않았지만 추적 검사한 CMV antigenemia 및 CMV IgM 항체는 3달 후에도 양성이었으며, 제한성 폐질환과 기흉으로 인한 호흡부전으로 폐렴 발생 105일만에 사망하 였다.
고 찰
최근 조혈모세포이식의 한 방법으로 집락촉진인자를 이 용한 말초혈액 조혈모세포이식이 많이 이용되고 있는데, 초기에는 골수이식에 비해 더 많은 공여자의 T 림프구를
T a b le 2 . P a t ie nt s w it h p o s it iv e C MV a nt ig e ne m ia
Pt. No. Sex Age Disease Conditionig regimen aGVHD (grade) cGVHD Detection day of CMV antigenemia 1
2 3 4 5 6 7 8
M M F F M F F F
36 48 42 54 33 37 37 30
AML AML AA AML CML AML AML AML
Bu＋Cy Bu＋Cy Cy＋ATG Bu＋Flu＋ATG
Bu＋Cy Bu＋Cy Bu＋Cy Bu＋Cy
2 1 3 1 3 2 1 2
＋
－
＋
－
＋
＋
－
＋
35 42 49 51 52 60 86 230 Abbreviations : See Table 1
함유하고 있으므로 급성 이식편대숙주질환의 빈도 및 중증 도를 증가시켜 거대세포바이러스 감염의 위험성을 높일 것 으로 우려하였다. 하지만 대규모의 코호트 연구에서 말초 혈액 조혈모세포이식이 급성 이식편대숙주질환의 빈도를 증가시키지 않고,18～ 20 ) 또한 빠른 면역의 회복이 증명되었
다.14 , 15) 이런 말초혈액 조혈모세포이식의 빠른 면역의 회
복은 이식 후의 거대세포바이러스 감염 및 질환의 발생에 유리할 것이라 기대되었다.
90년대 후반에 말초혈액 조혈모세포이식 후의 거대세포 바이러스 감염에 대한 두가지 보고가 있었는데, Link 등2 1) 은 심한 거대세포바이러스 감염의 빈도가 낮다고 보고하였 으나, Manteiga 등2 2)의 보고에 의하면 동종 말초혈액 조혈 모세포이식 후의 거대세포바이러스 감염의 위험이 오히려 증가한다고 하였다. 그러나 이 연구에서는 대상환자가 적 고 부분적으로 T 림프구를 제거한 경우가 포함되었기 때문 으로 사료되었다. 본 연구에서도 공여자로부터 채집한 후 어떤 처리도 하지 않은 말초혈액 조혈모세포이식을 시행 받은 47명 중에서 CMV antigenemia의 검출 빈도가 17%
로 나타나 오석중 등2 3)이 97명의 동종 골수이식 환자를 대 상으로 보고한 57%의 발생률에 비해 낮았다. 이는 대규모 비교연구를 통해 확인해야 하겠으나 말초혈액 조혈모세포 이식 후의 빠른 면역의 회복이 거대세포바이러스 감염의 예방에 도움이 될 것으로 생각된다.
동종 조혈모세포이식에서 조혈모세포의 근원 (source) 외에 이식 후 거대세포바이러스의 감염 및 질환의 위험인 자로는 이식 전 환자의 거대세포바이러스 항체 양성, grade II- IV의 급성 이식편대숙주질환, 공여자로서 조직적 합성이 일치하는 타인 및 조직적합성이 일치하지 않는 형 제, 그리고 나이 등으로 알려져 있다.1, 5 , 16 , 2 2)
이식 후 거 대세포바이러스의 감염은 면역억제로 인해 체내에 있던 바 이러스의 재활성화가 가장 중요한 기전이기 때문에 이식 전 거대세포바이러스 항체가 양성인 환자에서 음성인 환자 에 비해 감염 및 질환이 발생될 가능이 높다. 이는 초기의 Seattle 그룹1)에서부터 최근까지의 보고에서도 증명되었 다. 하지만 본 연구에서도 환자의 약 96%에서 이식 전 항 체가 양성이었듯이 대부분이 거대세포바이러스 항체가 양 성인 우리나라에서는 그 의미가 낮다고 할 수 있다. 급성 이식편대숙주질환의 발생은 Trenschel 등16)의 보고에서 거 대세포바이러스에 의한 질환의 중요한 위험인자로 알려졌 고, 본 연구에서도 grade II-IV의 급성 이식편대숙주질환 이 발생한 군에서 의미 있게 CMV antigenemia 양성률이 높았다. 급성 이식편대숙주질환이 거대세포바이러스에 의 한 질환을 유발하는 정확한 기전은 아직 모르지만 거대세 포바이러스에 선택적인 cytotoxic T 림프구가 거대세포바
이러스 감염의 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 생각되 며, 급성 이식편대숙주질환이 생기면 면역억제치료 효과 외에 cytotoxic T 림프구의 성장이 억제되어 거대세포바이 러스의 재활성화가 초래되는 것으로 생각된다. 만성 이식 편대숙주질환의 발생과 거대세포바이러스의 감염과는 아직 까지 연관이 있다는 증거는 없으며 본 연구에서도 의미가 없었다. 본 연구에서는 모두 조직적합성이 일치하는 가족 이 공여자였기에 알 수 없지만, 조직적합성이 일치하는 타 인 및 조직적합성이 일치하지 않는 형제간의 이식은 거대 세포바이러스 감염 및 질환에 중요한 위험인자로 알려져 있다. Takenaka 등2 4)은 타인 이식 후에 거대세포바이러스 의 감염이 증가한다고 보고하면서, 이는 타인 이식 후가 조 직적합성이 일치하는 형제로부터의 이식에 비해 숙주의 면 역성이 떨어지기 때문이라고 주장했다. 초기의 Seattle1) 및 Genoa5) 그룹은 나이가 중요한 예후인자이며, 나이가 많을 수록 거대세포바이러스 감염의 빈도가 증가한다고 보고하 고 있으나 본 연구에서는 의미가 없었다.
조혈모세포 이식 후 배양이나, 중합효소 연쇄반응 또는 antigenemia를 이용하여 거대세포바이러스 감염을 선별검 사하고 감염의 발생 시 ganciclovir로 선제치료하는 것이 거 대세포바이러스에 의한 질환을 효과적으로 예방한다고 알 려져 있다. 하지만 ganciclovir 선제치료로 모두에서 질환 의 발생이 예방되는 것은 아니며, 일부는 선제치료에 내성 을 보여 질환이 발생된다고 보고되고 있다. 동종 골수이식 101명, 동종 말초혈액 조혈모세포이식 57명을 대상으로 ganciclovir 선제치료 시 2주 이상 지속적인 CMV anti- genemia를 보인 빈도가 동종 골수이식에서는 26%이었으 나 동종 말초혈액 조혈모세포이식에서는 7%로 유의하게 낮았고, 거대세포바이러스에 의한 질환의 발생도 골수이식 에서는 11%, 말초혈액 조혈모세포이식에서는 7%로 보고 하였다.16) 본 연구에서도 이식 후 CMV antigenemia가 검 출된 8명 중 ganciclovir 치료로 7명 (87. 5%)에서 an- tigenemia가 음성으로 전환되었고, 1명 (12. 5%)에서만 ganciclovir 치료에도 지속적인 antigenemia를 보인 내성을 나타내어 Trenschel 등16)과 내성 빈도가 비슷하다. 골수이 식에서의 내성 빈도는 26% 정도로 본 연구와 다른 말초혈 액 조혈모세포이식에서 보다 높은데,16) 이는 말초혈액 조 혈모세포이식이 골수이식에 비해 빨리 면역이 회복되고 숙 주의 방어능력이 좀 더 향상되어 이식 후 거대세포바이러 스 감염의 치료 시 내성억제에도 유리하다고 생각된다.
Ganciclovir는 주사제 이외에 경구제가 개발되어 있는 데, 고형장기 이식 후의 거대세포바이러스 치료에는 경구 제의 효과가 증명되어 많이 이용되고 있으나17) 조혈모세포 이식 후에서의 경구용 ganciclovir 효과는 아직 연구 결과가
없다. 본 연구에서 유도 (induction)용으로 주사제를 사용 하고 퇴원 후 유지요법으로 경구제를 사용하여 지속적인 효과를 관찰할 수 있어 조혈모세포이식에서도 경구제가 치 료에 이용될 수 있을 것으로 생각된다. 결론적으로 동종 말 초혈액 조혈모세포이식 후 거대세포바이러스 감염률은 문 헌에서 보고된 동종 골수이식에서 보다 낮았고, gancic- lovir 선제치료로 대부분 항원이 음전되어 질환이 발생하지 않았다. 또한 경구용 ganciclovir를 사용하여도 지속적인 효과를 관찰할 수 있었다. 이와 관련하여 향후 대규모 비교 연구가 필요하다고 생각된다.
요 약
배 경 : 최근 동종 말초혈액 조혈모세포이식은 기존의 동 종 골수이식에 비해 빠른 면역의 회복으로 이식 후 거대세 포바이러스 (cytomegalovirus, CMV)의 감염 및 질환의 위 험성이 낮을 것으로 기대된다. 이에 저자들은 본 교실에서 경험한 동종 말초혈액 조혈모세포이식 후의 거대세포바이 러스의 감염과 치료의 결과를 보고하고자 한다.
방 법 : 경북대학교병원에서 동종 말초혈액 조혈모세포 이식을 시행 받은 47명의 환자를 대상으로 하였다. 거대세 포바이러스 감염의 확인은 백혈구 수가 1, 500/ μL 이상일 때부터 CMV-related matrix protein pp65 antigenemia로 최소한 일주일 간격으로 측정하였다. 거대세포바이러스 감 염의 선제치료는 CMV antigenemia 검사에서 백혈구 20만 개 당 하나라도 pp65 matrix protein이 발현되면 gan- ciclovir를 CMV antigenemia가 없어질 때까지 최소 10일간 주사하였고, 이 후 경구용으로 2주간 더 투약하였다.
결 과 : 환자 47명 중 8명 (17. 0%)이 CMV antigenemia 가 양성이었고, 7명은 증상 없이 CMV antigenemia만 양 성이었고 1명 (2. 1%)은 CMV antigenemia 및 CMV IgM 항체 양성이면서 CMV 폐렴이 발생하였다. 발생시기는 35～230일 (중앙값 51. 5) 이었고, 증상 없이 CMV antige- nemia만 양성인 환자에서 ganciclovir 선제치료로 7명 모두 7일만에 antigenemia가 음전되었고, 이 후 추적관찰 기간 동안 질환이 발생하지 않았다. CMV 폐렴이 발생한 1명은 ganciclovir로 치료하였으나 CMV antigenemia 및 CMV IgM 항체가 3개월 후에도 음전되지 않았으며 후유증인 제 한성 폐질환으로 사망하였다.
결 론 : 동종 말초혈액 조혈모세포이식 후의 거대세포바 이러스 감염률은 문헌에서 보고된 동종 골수이식에서 보다 낮았으며, gancyclovir의 선제치료로 대부분 항원이 음전 되어 질환이 발생하지 않았다. 본 저자들은 문헌에서 보고 된 바와 같이 빠른 면역 회복에 기인한 것으로 추정하며 이
와 관련하여 향후 동종 골수이식과 무작위 연구가 필요하 리라 생각된다.
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