<p>Growth Patterns in Patients with Acute Leukemia after Allogeneic Stem Cell Transplantation</p>

동종조혈모세포이식을 받은 소아백혈병 환자의 성장경향의 분석

최희원¹ㆍ이수현²ㆍ유건희²ㆍ성기웅²ㆍ구홍회²

1

동아대학교의료원 소아청소년과,

성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 소아과학교실

Growth Patterns in Patients with Acute Leukemia after Allogeneic Stem Cell Transplantation

Hee Won Chueh, M.D.

, Soo Hyun Lee, M.D.

, Keon Hee Yoo, M.D.

, Ki Woong Sung, M.D.

and Hong Hoe Koo, M.D.

Department of Pediatrics,

Dong-A University School of Medicine, Busan,

2

Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea

Background: Growth of the children who received allogeneic stem cell transplantation (allo-SCT) is known to be impaired. We analyzed the patterns of growth in long-term survivors of acute leukemia who are disease free more than 5 years after allo-SCT.

Methods: Heights and weights of 55 patients with acute leukemia who received allo-SCT between January 1999 and December 2005 in Samsung Medical Center, and who are alive without disease, were assessed. Heights and weights of the patients’ parents were assessed to compare with the patients’ growth.

Results: 24 patients with acute lymphoblastic leukemia, 5 patients with acute bipheno- typic leukemia, and 26 patients with acute myeloid leukemia have been followed up during 97 months (63-176 months). All patients had decreased final height Z-score and weight Z-score (height, male, −1.273 (−2.383-1.53), female −0.871 (−2.398-0.827), weight, −0.976 (−4.532-2.706) and −0.949 (−3.695-1.856), respectively). Final height of 23 patients aged over 18 was 165.0 cm (157.1-174.9) in male, and 156.9 cm (149.2-165.1) in female patients. Final height was decreased compared to their mid-pa- rental height (male, 171.0 cm (167.5-178.0 cm), P=0.003, female, 160.0 cm (156.0-161.0 cm), P=0.460). Total body irradiation (TBI) and age at diagnosis was the risk factor for decreased final height. But others didn’t affect to adult height. Nineteen (34.5%) patients have been treated for various endocrine problem, and 12 (21.8%) had other complications.

Conclusion: Patients with acute leukemia treated with allo-SCT had decrease in final growth, and had many other medical problems. Further efforts to evaluate and manage these problems are desperately needed.

pISSN 2233-5250 / eISSN 2233-4580 Clin Pediatr Hematol Oncol 2011;18:19∼26

Received on April 4, 2011 Accepted on April 19, 2011

책임저자: 구 홍 회 서울시 강남구 일원동 50

삼성서울병원 소아청소년과, 135-710 Tel: 02-3410-3524

Fax: 02-3410-0043 E-mail: [email protected]

Key Words: Leukemia, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Growth

서 론

급성 백혈병은 소아 암 중에서 가장 흔한 암으로 최근 치료

기술의 발달로 국내에서도 평균 70% 이상의 환자가 완치되어

생존하고 있다[1]. 그러나 소아시기에 받게 되는 급성 백혈병

치료는 여러 장기 후유증을 가져올 수 있는 것으로 알려져

있는데, 특히 두부 방사선조사나 전신 방사선조사를 받은 환

자들에서 최종 성인 키의 손실이 있으며[2-5] 사춘기 이상을 비롯한 내분비계 이상이 발생할 확률이 높은 것으로 보고되었 다[2,6,7]. 특히 조혈모세포이식과 관련되어 성장을 저해하는 것으로 알려진 요인들로는 질환 자체, 이식 전 사용된 화학요 법과 방사선 치료, 이식에 사용되는 전처치요법과 면역억제제 등이 알려졌다[8-10]. 특히 여아보다 남아인 경우, 나이가 어린 경우, 전처치요법으로 전신 방사선조사를 받았을 때 최종 성 인 키가 감소할 위험이 크다고 한다[4,11,12].

국내에서도 몇몇 연구에서 소아시기에 항암화학요법 및 조 혈모세포이식을 받았던 환자들의 성장에 장애가 있고[11,13], 내분비 및 성선기능이 손상되었다는 보고가 있었다[14-16]. 그 러나 이들 연구는 대상 환자들의 질병이 다양하게 섞여 있거 나 치료가 다른 경우가 많아 각각의 치료들이 미치는 영향을 구체적으로 평가하기엔 어려운 점이 있었다. 따라서 본 연구 에서는 대상 환자들을 급성 백혈병 환자로 한정하여 이들 중 항암치료 및 동종조혈모세포이식을 받았던 경우 성장 상태가 어떠하며, 질병 및 치료 과정의 어떠한 요소들이 성장에 특히 더 영향을 미치는지 조사해 보고자 한다.

대상 및 방법

1) 대상

1999년에서 2005년 사이에 삼성서울병원에서 급성 백혈병 으로 진단받고 항암치료 후 동종조혈모세포이식을 받고 생존 한 환자 95명 중 이식 후 최소 5년 이상 지난 55명의 환자를 대상으로 하였다. 대상 환자들의 원인 질환으로 급성 림프구 성 백혈병 24명(43.6%), 급성 이중표현형 백혈병 5명(9.1%) 급성 골수성 백혈병 26명(47.3%)이 있었다. 이 환자들의 키, 몸무게 및 기타 질병 상황 등에 관하여 의무기록을 후향적으 로 분석하였다.

2) 방법

(1) 성장: 대상 환자들의 진단 시, 동종조혈모세포이식 당시, 이식 후 1년 단위로 최종 내원일까지의 키 및 몸무게를 조사 하여 한국 소아 성장 표준 치를 이용하여 키, 몸무게, 체질량 지수(Body mass index, BMI)의 Z-score를 구하였다. 진단 당 시의 키, 몸무게, BMI 지수의 Z-score 값에서 최종 추적 시기 의 키, 몸무게, BMI 지수의 Z-score 값을 각각 뺀 수치를 Δ값 으로 정의하였으며, 이식 후 성장의 정도를 키, 몸무게, BMI 값과 키, 몸무게, BMI Z-score, 그리고 키, 몸무게, BMI의 Z-score Δ값을 토대로 분석하였다.

대상 환자들 중 연구 시점에 성장이 끝난 만 18세 이상의

환자는 총 23명이었으며, 이들의 최종 성인 키 및 몸무게, BMI 및 그 Z-score를 구하였다. 또한, 그들 부모의 키 및 몸무 게를 조사하여 중간부모 키(mid-parental height)를 계산하여 실제 환자의 최종 성인 키와 비교하였다.

(2) 성장 외 다른 내분비적 또는 만성 질환: 환자들의 의무기 록을 후향적으로 조사함으로써 환자들의 치료 과정과 결과, 주요 합병증을 조사하였다. 또한, 환자가 함께 앓고 있는 다른 만성 질환 상태 및 치료력, 결과를 조사하였다.

3) 통계

환자의 이식 전 키, 중간부모 키와 이식 후 최종 성인 키의 비교는 Wilcoxon signed rank 검정을 하였고, 변수에 따른 두 군의 평균치의 비교는 Mann-Whitney U 검정을 하였다.

각 변수와의 상관관계는 로지스틱 회귀분석으로 검정하였다.

통계적 유의 수준은 P＜0.05인 경우로 하였다.

결 과

1) 대상 환자의 특성

전체 환자는 55명으로, 추적관찰기간의 정중 값은 97개월 (63-176개월)이었다. 환자들의 진단 당시 정중 연령은 6.4세 (1개월-15.8세)였으며, 이식할 당시 정중 연령은 7.6세(6개월- 16세)였다. 4명의 환자(7.3%)가 원인질환이 재발하여 2번 동 종 조혈모세포이식을 받았다. 동종조혈모세포이식의 전처치 요법에 전신 방사선조사가 포함된 경우는 전체 59건 중 23건 (38.9%)이었으며, 전체 55명 중 24명(43.6%)이었다. 두부 방 사선조사를 받은 군은 12명(21.8%)이었으며, 이 중 7명이 전 신 방사선조사와 두부 방사선조사를 함께 받았다. 이들이 받 은 두부 방사선조사양은 400-3,000 cGy까지 다양하였는데, 20 Gy 이상의 두부 방사선조사를 받은 환자는 모두 4명 (7.3%)이었다. 환자들의 기본 특성은 Table 1과 같다.

2) 성장

모든 환자의 진단받은 시점에서부터 이식 시점 및 이식 후 1년 단위로 시점마다 키와 몸무게를 조사하였으며, 이는 Z-score로 환산하여 분석하였는데, 각 조사시기의 키 및 몸무 게의 Z-score정중 값은 점차 떨어지는 추세를 보였다(Fig. 1).

전체 환자들의 최종 추적시점의 키의 Z-score 정중 값은 남자는

−1.273 (−2.383-1.53), 여자는 −0.871 (−2.398-0.827)였으

며, 몸무게의 Z-score 정중 값은 남자는 −0.976 (−4.532-

2.706), 여자는 −0.949 (−3.695-1.856)로 떨어져 있었고, 남

녀의 BMI 지수의 Z-score 정중 값은 각각 −0.323 (−5.180-

Table 2. Median values of height, weight, and BMI and Z-scores of the patients at diagnosis and at last visit Height

Z-score at diagnosis

Height Z-score at

final visit P

Weight Z-score at diagnosis

Weight Z-score at final visit

P

BMI Z-score at diagnosis

BMI Z-score at

final visit P

Male Female

0.052 (−1.24-3.288)

−0.049 (−1.473-2.374)

−1.273 (−2.383-1.513)

−0.872 (−2.398-0.895)

0.001 0.001

−0.012 (−1.198-3.289)

−0.122 (−1.893-1.208)

−0.976 (−3.895-2.706)

−0.949 (−3.695-1.856)

0.001 0.003

−0.594 (−1.611-1.481)

−0.629 (−2.220-0.932)

−0.323 (−5.180-2.647)

−0.734 (−2.429-2.251)

0.933 0.917 Table 1. Patient characteristics

Characteristics Total

Male：Female Diagnosis ALL ABL AML

Age of diagnosis (range) Age of allo-SCT (range) Times of allo-SCT 1

≥2

Duration after diagnosis (range) Duration after allo-SCT (range) Type of stem cell transplantation Matched sibling BM/PB Matched unrelated BM/PB Umbilical cord blood Haploidentical BM/PB Conditioning regimen TBI-based

Busulfan based Other

Cranial irradiation cGvHD (Extensive)

Systemic high-dose steroid use^a)

55 34：21

24 5 26 6.4 year (0.1-15.8 year)

7.6 year (0.5-16 year)

51 4 97 months (63-176 months)

92.7 months (60.9-146.7 months)

n=59 18 26 12 3 n=59

23 31 5 12 15 13

a)Prednisolone ≥2 mg/kg/d over 1 months.

ALL, acute lymphoblastic leukemia; ABL, acute biphenotypic leukemia; AML, acute myeloblastic leukemia; Allo-SCT, allo- geneic stem cell transplantation; BM, bone marrow; PB, peripheral blood; TBI, total body irradiation; cGVHD, chronic

graft versus host disease. Fig. 1. Trends of height Z-score, weight Z-score after allo-SCT in patients with acute leukemia.

1.020) 및 −0.734 (−3.273-2.245)이었다(Table 2).

이 중 최종 추적 시점에 성장이 끝난 나이인 18세 이상의 환자 는 총 23명 이었으며 이들의 기본임상적 특징들은 전체 환자군 과 유사하였다(Table 3). 이들의 최종 성인 키의 정중 값은 남자

는 165.0 cm (157.1-174.9 cm), 여자는 156.9 cm (149.2-165.1 cm), Z-score 정중 값은 남자는 −1.649 (−2.956-0.242), 여자 는 −0.621(−3.837-0.892)로 남자가 특히 작은 편에 속했다.

중간부모 키와 비교해볼 때 중간부모 키의 정중 값은 남자는 171.0 cm (168.0-178.0 cm), 여자는 160.0 cm (156.0- 161.0 cm)으로 남자에서 유의하게 중간부모 키보다 작았다(각각 P =0.003, P=0.460, Table 4).

18세 이상인 환자들의 최종 몸무게의 정중값은 남자는 54.1 kg (39.6-104.7 kg), 여자는 50.9 kg (35.0-54.0 kg)이었 으며, 몸무게의 최종 Z-score의 정중 값은 각각 −1.430 (−3.895-2.706), −0.759 (−2.398-0.846)로 역시 평균보다 적은 편이었다.

18세 이상인 환자들의 BMI 지수의 정중 값은 20.5

(13.8-33.2), Z-score는 −1.005 (−5.180-2.647)로 상대적으

로 장애가 덜한 것으로 보인다. 그러나 전체 환자 중 BMI 지

수가 18 이하인 환자가 6명(26.1%)이었으며, 이 중 2명(8.7%)

이 BMI 지수 15 이하로 심한 저체중이었다. 3명의 환자가

BMI 지수가 25가 넘는 비만환자가 있었는데, 이들은 부모 중

한 명 이상이 BMI 지수 25 이상의 비만이었다. 부모 중 한

명 이상이 BMI 지수가 25 이상으로 비만인 환자는 총 9명이

었는데, 이 중 3명(33.3%)이 비만이었고, 이들의 정중 BMI 지

Table 3. Characteristic of the patients older than 18 year at the study period

Characteristics Total

Male：Female Diagnosis ALL ABL AML

Age of diagnosis (range) Age of allo-SCT (range) Times of allo-SCT 1

≥2

Duration after diagnosis (range) Duration after allo-SCT (range) TBI-based conditioning Cranial irradiation TBI+cranial irradiation cGvHD, extensive

23 15：8 7 (30.4%) 3 (13.0%) 13 (56.5%) 11.8 year (3.5-15.75 year)

12.7 year (3.67-16 year)

22 (95.7%) 1 (4.3%) 97 months (63-176 months)

96.4 months (60.4-146.7 months)

10 (43.5%) 8 (34.8%) 6 (26.1%) 7 (30.4%) ALL, acute lymphoblastic leukemia; ABL, acute biphenotypic leukemia; AML, acute myeloblastic leukemia; Allo-SCT, allogeneic stem cell transplantation; BM, bone marrow; PB, peripheral blood; TBI, total body irradiation; cGVHD, chronic graft versus host disease.

Table 4. Height, Mid-parental height, weight, and BMI and their Z-scoresof the patients older than 18 years at the study period Height at

diagnosis (cm)

Final height (cm)

MPH (cm)

Height Z-score at diagnosis

Final height Z-score

MPH Z-score Male

Female

151.15 (137-173)

153.5 (108.3-163.2)

165.0 (157.1-174.9)

156.95 (149.2-165.1)

171.0 (167.5-178)

160.0 (156.0-161.0)

−0.981 (−1.832-1.769)

−0.107 (−0.491-2.374)

−1.649 (−2.956-0.242)

−0.620 (−3.837-0.892)

−1.42 (−1.134-0.822)

−0.15 (−0.953-0.053) Weight at

diagnosis (kg)

Final weight (kg)

Weight Z-score at diagnosis

Final weight Z-score

BMI at diagnosis

Final BMI

BMI Z–score at diagnosis

Final BMI Z- score Male

Female

36.78 (25.05-58.3)

42 (16.15-54.45)

54.1 (39.6-1.047)

50.9 (35-56)

−0.562 (−1.198-0.863)

−0.481 (−1.893-0.773)

−1.430 (−3.895-2.706)

-0.759 (−2.398-0.826)

16.23 (14.84-21.98)

16.31 (13.08-21.78)

21.2 (13.8-33.2)

20.2 (15.7-22.2)

−0.629 (−1.611-1.342)

−0.629 (−2.220-0.564)

−0.212 (−5.180-2.647)

−0.433 (−2.429-0.418) MPH, mid-parental height; BMI, body mass index.

수는 21.6 (17.3-33.2), 평균 Z-score 값은 −0.059 (−22.161- 2.388)로 나머지 환자들과 비교하여 높았다(각각 P =0.031, P =0.016).

결론적으로 최종 추적 시점에서 18세가 지난 환자들의 최

종 성인 키와 최종 성인 키 Z-score 값은 일반 인구집단과, 그리고 중간부모키와 비교해볼 때 작은 편이다. 최종 몸무게 와 최종 몸무게 Z-score도 비슷한 추세였다. 또한 이들 중 최 종 성인 키 Z score가 −2.0 이하인 수가 5명(21.7%), 최종 몸무게가 −2.0 이하인 수가 6명(26.1%)이나 되었다.

3) 성장에 영향을 줄 수 있는 인자 비교

성장에 영향을 줄 수 있는 여러 인자에 대하여 상관관계를 분석하였는데, 여기에는 진단명, 성별등 기본적인 임상 사항 과 기존 연구에서 성장에 영향을 줄 수 있다고 밝혀졌던 여러 인자들인 진단 및 치료시 나이, 이식 당시의 나이, 전처치 요 법, 특히 전신 방사선조사를 받았는지 여부, 만성 이식편대 숙주반응 여부 및 이식편대 숙주반응을 조절하기 위해 고용량 스테로이드 치료를 받았는지 등의 사항을 변수로 분석하였다.

그 결과, 8세 이하에 진단받은 경우(키, P=0.038, 몸무게, P=0.030, BMI, P=0.006) 성장이 미진한 것으로 나타났다. 그 러나 이미 알려진 성장 저해 인자인 전신 방사선조사, 만성 이식편대 숙주반응은 크게 관계가 없는 것으로 나타났다 (Table 5). 두부 방사선조사에 대하여 분석해보면, 20 Gy 이 상의 두부 방사선조사는 최종 성인키 성장에 영향을 주지 않 았으나, 두부 방사선조사양과 상관없이 전신 방사선 조사와 두부 방사선 조사를 함께 받은 경우에는 최종 키 Z-score와 진단시 키의 Z-score의 차이에서 유의하게 작은 것으로 나타 났다(P =0.004, Table 5).

그러나, 최종 추적시점에서 만 18세가 넘은 환자 23명에서

따로 성장에 영향을 주는 인자들에 대하여 상관관계 분석을

해 보았을 때, 진단명, 진단 시 및 이식 시 나이는 큰 영향을

주지 못하였고, 전신 방사선조사를 받은 군이 전신 방사선조

Table 5. Analysis of risk factors for affecting final height & weight Z-score and Δ-height & Δ-weight Z-scores Clinical Factors Final height

Z-score^a) P ∆height

Z-score^b) P Final weight

Z-score^c) P ∆Weight

Z-score^d) P Sex

Age at diagnosis Age at allo-SCT Diagnosis

Relapse

Cranial irradiation Cranial irradiation TBI＋Cranial irradiation Conditioning regimen Extensive cGVHD Systemic

steroid use^e)

Male Female

＜8

≥8 yr

＜8 yr

≥8 yr ALL AML ABL No relapse Relapse No Yes

＜20 Gy

≥20 Gy No Yes TBI-based No No Yes No Yes

−1.09

−0.91

−1.10

−0.83

−1.05

−0.98

−1.487

−0.873

−1.348

−0.94

−1.61

−0.98

−1.17

−1.230

−1.751

−1.067

−1.873

−0.88

−1.19

−1.04

−0.97

−1.15

−0.88

0.666 0.038*

0.154 0.055

0.056 0.532 0.307 0.126 0.079 0.204 0.482

−1.34

−1.01

−1.26

−1.01

−1.36

−0.99 1.711 0.811 1.536

−1.12

−2.06

−1.11

−1.42 1.394 1.876 1.318 1.825

−0.83

−1.68

−1.19

−1.14

−1.11

−1.25

0.125 0.987 0.095 0.111

0.004*

0.250 0.658 0.004*

0.001*

0.364 0.776

−1.05

−1.21

−1.24

−0.49

−1.22

−0.95

−1.366

−0.876

−0.369

−1.10

−1.20

−1.01

−1.48

−0.964

−1.575

−0.872

−2.411

−0.90

−1.38

−1.06

−1.23

−1.10

−1.13

0.904 0.030*

0.166 0.364

0.254 0.338 0.079 0.105 0.160 0.462 0.115

−1.05

−1.00

−1.36

−1.27

−1.25

−0.68 1.633

−0.765 1.911

−0.99

−1.52

−0.94

−1.31 1.015 1.454 0.908 1.984

−0.71

−1.74

−0.96

−1.19

−0.98

−1.49

0.300 0.006 0.062 0.678

0.340 0.398 0.645 0.062 0.022*

0.427 0.355

a)Median of the values, ^b)∆Height Z-score: Height Z-score at final visit – height Z-score at diagnosis, ^c)Median of the values, ^d)∆ Weight Z-score: Weight Z-score at final visit – weight Z-score at diagnosis, ^e)Prednisolone≥2 mg/kg/d over 1 months. *P＜0.05.

allo-SCT, allogeneic stem cell transplantation; RT, radiation therapy; cGVHD, chronic graft versus host disease; TBI, total body irradiation.

사를 받지 않은 군에 비하여 키가 작게 나왔다(Z-score, − 1.784 (−2.398-0.846) vs. −1.279 (−2.956-0.827), P=0.011, 중간부모 키-환자 최종 키, 6.7 cm (−5.1-13 cm) vs. 3.0 cm (−4-13.4 cm), P =0.019, 중간부모 키 Z-score - 환자 최종 키 Z-score, 1.243 (0.991-2.471) vs. 0.544 (−0.774-2.452), Table 6). 전신 방사선조사와 두부 방사선 조사를 함께 받았 던 환자가 그렇지 않았던 환자들에 비해 최종 키 Z-score에서 유의하게 작았으나(P =0.034), 중간부모 키와의 차이나 중간 부모 키 Z-score 간의 차이에서는 유의한 차이가 없었다 (P=0.768, P=0.698, Table 6). 그 외의 변수들에 대해서는 통 계적으로 의미가 없었다.

4) 기타 장기 합병증

55명의 환자 19명의 환자(34.5%)가 내분비기능장애로 치료 받고 있었으며, 그 중 성장호르몬결핍증이 7명, 성호르몬결핍 증이 11명, 갑상샘저하증이 8명이 있었다. 추적 시점에 18세 를 넘긴 환자들 23명에서만 따로 조사하였을 때(Table 7), 7명

(30.4%)이 성장호르몬결핍증을, 8명(34.8%)이 갑상샘저하증 을, 11명(47.8%)이 성호르몬결핍증을 앓으면서 치료를 받았 고, 이중 2가지 이상의 내분비계 장애가 있는 경우가 5명 (21.7%)이었다. 한 명(4.3%)의 환자에서 이차 암이 발생하여 치료받았다.

성장호르몬치료를 받은 환자는 모두 8명으로, 환자들의 치 료 시작 당시 나이의 정중 값은 10.67세(6-14.5세)였으며, 시 작 당시 환자들의 키의 Z-score 정중 값은 −1.992 (−2.836-

−0.83)이었고, 이식 후 평균 4.5년(3-8년) 후에 시작하였다.

평균 치료 기간은 29개월(11-42개월)이었다. 최종 추적 시기 에 측정한 키의 Z-score 값은 −1.538 (−2.398-−0.589) 다소 증가하였으나 통계적으로 의미가 없고(P=0.203), 여전히 일 반 인구에 비하여 작은 편이다.

고 찰

본 연구는 급성 백혈병으로 동종조혈모세포이식을 받은 환

Table 6. Analysis of risk factors for affecting final height & difference between MPH and final height in patients older than 18 years at the study period

Risk factors Final height

Z-score^a)

MPH – patients’

final height^a)

MPH Z-score – patients’

final height Z-score^a) Age at diagnosis

Age at allo-SCT Diagnosis TBI

Cranial irradiation (Yes or No) Cranial irradiation (≥20 Gy) TBI＋cranial irradiation Extensive cGVHD Chronic lung GVHD Systemic steroid^b)

0.053 0.513 0.187 0.011*

0.713 0.918 0.034*

0.012*

0.027*

0.526

0.129 0.744 0.268 0.019*

0.346 0.642 0.768 0.239 0.094 0.996

0.415 0.947 0.238 0.041*

0.501 0.556 0.698 0.324 0.076 0.289

a)P-value. ^b)Prednisolone≥2 mg/kg/d over 1 months. *P value＜0.5.

MPH, mid-parental height; allo-SCT, allogeneic stem cell transplantation; TBI, total body irradiation; cGVHD, chronic graft versus host disease; GVHD, graft versus host disease.

Table 7. Documented other late effects of patients

Late complications Total patients Patients age≥18 yr

Number of patients % Number of patients %

Growth hormone deficiency Hypothyroidism

Sex hormone deficiency & Problem of puberty Secondary malignancy

Cardiac complication

Renal complication (Renal tubulopathy) Chronic lung disease

Fatty liver & Obesity Cataract

≥2 complication

7/55 8/55 11/55 1/55 0/55 2/55 5/55 3/55 2/55 5/55

12.7 14.5 20.0 1.8 0 3.6 9.1 5.5 3.6 9.1

2/23 3/23 9/23 0/23 0 1/23 3/23 3/23 0/23 4/23

8.7 13.0 39.1 0 0 4.3 8.7 13.0 0 17.4

자들만을 대상으로 성장에 대한 분석을 한 후향적 연구이다.

이 연구는 여러 가지 한계점이 있는데, 우선 단일기관연구이 다 보니 연구 대상의 환자 수가 적다. 또한, 후향적 연구이므 로 환자들의 Tanner stage 및 골 나이를 비롯한 이식 당시의 사춘기 상태에 대해서는 정보를 얻을 수 없었으므로 사춘기 및 성장에 대한 객관적인 분석을 하는 데 한계가 있다. 위험인 자를 분석할 때에도 사춘기 여부를 알 수 없었기 때문에, 임의 로 여성에서 빠르면 사춘기가 나타나기 시작하는 8세로 나누 어 분석하였다. 실제 외국의 전향적[17] 및 코호트 연구 결과 [9]에 의하면 이식 당시 나이가 성장에 상당한 영향을 끼치는 것으로 보고되고 있고, 실제로 8세 또는 10세를 기준으로 하 여 위험군으로 분류하여 분석한 연구도 많았다[8,12,17]. 앞으 로는 진단 시부터 내분비계 기능을 포함하여 여러 장기기능을 체계적으로 검사하여 좀 더 정확한 결과를 볼 수 있는 전향적

연구가 필요하리라 본다. 마지막으로, 내분비적인 문제 및 기 타 장기 합병증에 대한 검사들이 환자들에게 일률적으로 적용 된 것이 아니라 환자마다 차이가 있어 실제 문제가 존재하나 진단되지 않았던 환자들이 정상인 것으로 간주되었을 가능성 도 있다.

그러나 이 연구의 장점은 환자를 급성 백혈병 환자에서 항

암화학요법 후 동종조혈모세포이식을 받은, 비교적 균질한 환

자군을 대상으로 조사하였고, 이 환자들이 한 명도 빠짐없이

추적관찰이 되었다는 점이다. 또한, 이식 치료 후 5년 이상

지난 환자들만을 대상으로 분석하였고, 정중 추적관찰기간이

8.1년으로 이식 치료 후 2년 이상 경과한 환자들을 대상으로

했던 국내 연구들[5,11,13-16]에 비해 이식 치료 후 경과 기간

이 긴 편에 속해 급성백혈병환자에서 항암화학요법 및 동종조

혈모세포이식을 시행한 후 겪을 수 있는 여러 후기 합병증을

어느 정도 잘 반영한다고 볼 수 있다.

이 연구의 결과로 환자들의 최종 키 및 성인 키는 의미 있 게 감소한 것을 확인할 수 있었으며, 23명의 성장이 끝난 환자 들 중 최종 성인 키 Z-score가 −2.0 이하인 수가 5명(21.7%), 최종 몸무게가 −2.0 이하인 수가 6명(26.1%)이나 되었다. 우 리나라 국민의 표준 인구에서 Z-score가 −2.0 이하인 수가 3% 임을 고려할 때, 상당히 많은 수에서 키와 몸무게 성장 장애를 앓는 것임을 알 수 있다. 또한 이는 기존의 국내 연구 결과와도 비슷한 것이다[16]. BMI는 역시 마찬가지여서, BMI 지수가 18 이하인 환자가 6명(26.1%)이나 되었으며, 이 중 2 명(8.7%)이 15 이하로 심한 저체중으로 일반인구에 비하여 높 은 비율을 차지하고 있다. 3명의 환자가 BMI가 25가 넘는 비 만환자가 있었는데, 이들은 부모 중 한 명 이상이 BMI 25 이 상의 비만으로 유전적 및 가족 영향이 있을 것으로 생각한다.

또한 부모 중 한 명 이상 비만인 환자 9명 중 3명이 비만이었 고, 이 중에는 저체중은 없었다. 따라서, 특별히 유전 및 가족 환경적 문제가 없는 한 전반적으로 치료 후 성장 부전 및 저체 중이 많으며, 이에 대한 관심와 적극적인 관리가 필요한 실정 이다.

전체 환자를 대상으로 성장에 영향을 미치는 변수에 대하여 분석할 때에는 진단 시 나이가 가장 중요한 인자로 나타났으 나, 다른 연구에서 중요한 변수로 나타났었던 전신 방사선조사 나 두경부 방사선조사, 만성 이식편대수주반응, 고용량 스테로 이드치료 등은 영향을 주지 못하는 것으로 드러났다. 이는 앞 서 언급했듯이 대상 환자의 표본수가 적어서 통계학적으로 의 미 없는 것으로 나온 것으로 생각한다. 두부 방사선 조사의 경우 저용량 보다는 20 Gy 이상의 고용량에 노출되었을 때 성장이나 내분비계 영향을 준다고 알려져 있어[10,18] 본 연구 에서는 20 Gy 이상 받은 환자, 그리고 전신 방사선조사와 두부 방사선조사를 동시에 받은 군을 따로 분석해 보았다. 20 Gy 이상의 두부 방사선조사는 성장에 큰 영향을 못 미치는 것으로 나타났으나, 전신 방사선 조사와 두부 방사선 조사를 함께 받 은 경우에는 최종 키 Z-score와 진단 시 키의 Z-score의 차이 에서 유의하게 작은 것으로 나타났다. 이러한 결과는 연구 시 점에 18세 이상인 환자들에서도 비슷하게 나타나, 최종 키 Z-score는 의미있게 작게 나타났다. 비록 중간부모 키와의 관 계를 볼 때에는 크게 이미 없었지만, 이는 환자군 수가 작아서 일관적인 결과가 나오지 않는 것으로 생각되며, 더 많은 수의 환자들을 대상으로 분석해보면 의미있게 나오리라 생각한다.

18세 이상인 환자군만 다시 분석하였을 때에는 진단 시 나 이보다는 전신 방사선조사 여부가 키의 성장에 더 영향을 많 이 주는 것으로 나타났다. 전체 환자군에는 나이가 어린 환자

들이 섞여 있으므로, 전체환자를 분석한 결과 보다는, 비록 환자 수가 적지만 18세 이상인 환자 분석 결과가 더 의미가 있는 것으로 생각한다. 그리고 질병이 재발한 경우가 의미 있 게 성장이 부진한 것으로 나타났었는데, 재발한 환자는 전체 55명 중 4명뿐이었으므로, 통계학적으로 의미가 있다고 보기 어렵다. 따라서 더 많은 수의 환자를 대상으로 하는 대규모 연구를 통해 이러한 위험인자들과 성장과의 관계를 명확히 밝 혀야 할 것이다.

성장 외 다른 장기 후유증들을 살펴보면 내분비장애가 대 부분을 차지하는 것을 알 수 있다. 전체 내분비장애로 치료중 인 환자는 55명 중에 21명(38.2%), 성장이 끝난 환자 23명 중 11명(47.8%)으로 기존의 연구)와 비슷하거나[13,14,18] 적다 [16]. 이 중 성호르몬 장애 및 사춘기 이상은 55명 중 11명 (20%), 23명 중 9명(39.1%)으로 성장완료자 중 여성 8명은 모두 월경 및 사춘기 이상으로 성호르몬 보충치료를 받고 있 었으며, 남자는 1명뿐이었다. 나머지 2명은 18세 미만이었으 며, 모두 여성이었다. 기존의 연구에서도 여성이 이식치료와 이에 따르는 항암화학요법에 더 영향을 많이 받는 것으로 보 고되었으나[4,8,12,16], 남성이 성호르몬에 따른 내분비장애를 인지하지 못하거나 늦게 발견하기 때문이기도 할 것으로 생각 한다. 실제, 2009년 국내 연구[16]를 보아도 동종조혈모세포이 식을 받은 남자 환자의 64.3%에서 성선기능부전이 관찰되었 다. 따라서 본 연구의 대상 환자들 중 남자 환자들은 실제 성 선기능부전이 있는데 발견못하고 지내고 있을 가능성이 있으 며, 이에 대한 추가적인 검진이 필요할 것으로 생각한다.

본 연구에서 성장호르몬 치료를 받은 환자는 전체 8명이었 고, 그 중에서 한 명만이 성장이 끝나고 나머지는 모두 14세 미만이다. 성장 호르몬치료는 이식치료 후 감소한 성인최종 키의 손실에 어느 정도 도움은 되나 표준 키만큼 회복시키지 는 못하는 것으로 알려져 있다[19,20]. 본 연구에서도 성장 호 르몬치료를 받았던 환자들의 최종 키의 Z-score 값은 1.538 (−2.398-−0.589)으로 치료 전 Z-score 값과 비교할 때 큰 차이가 없었으나(P=0.258), 평균 최종 키 Z-score는 일반 인 구군에 비하여 작은 편이다. 그러나 대상 환자들이 아직 성장 이 완료되지 않았다는 점을 고려한다면, 최종 성인 키가 얼마 나 회복될지는 좀 더 추이를 지켜보아야 할 것이다. 아직 성장 호르몬치료의 안정성에 대한 논란은 많지만[21,22], 본 연구에 서는 성장 호르몬치료에 의한 부작용은 없었다. 따라서 성장 호르몬치료에 대해서는 더 많은 수의 환자를 대상으로 장기간 의 세심한 추적관찰이 필요하겠다.

그리고 백내장이나 이차 암, 세뇨관이상과 같은 후기 합병

증을 앓는 환자들도 비록 수는 적지만 있었다. 외국의 연구에

의하면 항암 및 이식 치료 후 발생율이 증가하는 것으로 알려 졌지만[23], 본 연구에서는 워낙 연구 대상 규모가 작아서 이 부작용이 일반 인구와 비교해볼 때 발생율이 높은지 여부를 비교하기는 어렵다. 따라서 앞으로 대규모 연구를 통해서 이 러한 사항의 검증이 필요하다고 생각한다.

급성 백혈병 환자들은 항암화학요법 및 동종조혈모세포이 식 후 결과적으로 키와 몸무게의 성장이 의미 있게 장해를 받았다. 또한, 최종 성인 키와 최종 성인 몸무게도 저하되며 상당수의 환자가 성장 호르몬 결핍증과 같은 내분비적 기능 이상을 겪고 있었다. 또한, 다른 이식치료 후 장기합병증으로 치료받고 있었다.

따라서, 앞으로 더 많은 환자를 대상으로 연구한다면 성장 에 미치는 여러 위험인자를 더 밝혀낼 수 있을 것으로 본다.

또한 급성 백혈병 치료 후 추적 관찰하는 환자를 볼 때, 그 환자들이 겪을 수 있는 후기 합병증 문제들을 조기 발견하고 적절한 치료를 하는 것이 중요하겠다.

참 고 문 헌

1. Park HJ. Long-term follow-up study and long-term care of childhood cancer survivors. Korean J Pediatr 2010;53:465-70.

2. Shalet SM. Endocrine consequences of treatment of malignant disease. Arch Dis Child 1989;64:1635-41.

3. Bhatia S, Constine LS. Late morbidity after successful treat- ment of children with cancer. Cancer J 2009;15:174-80.

4. Nathan PC, Wasilewski-Masker K, Janzen LA. Long-term out- comes in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia.

Hematol Oncol Clin North Am 2009;23:1065-82.

5. Lim YT, Bae SN. Growth pattern in children of acute lympho- blastic leukemia during and after therapy. Korean J Pediatr Hematol Oncol 2000;7:50-6.

6. Chemaitilly W, Sklar CA. Endocrine complications of hema- topoietic stem cell transplantation. Endocrinol Metab Clin North Am 2007;36:983-98.

7. Tauchmanovà L, Selleri C, Rosa GD, et al. High prevalence of endocrine dysfunction in long-term survivors after alloge- neic bone marrow transplantation for hematologic diseases.

Cancer 2002;95:1076-84.

8. Sanders JE. Growth and development after hematopoietic cell transplant in children. Bone Marrow Transplant 2008;41:223-7.

9. Cohen A, Rovelli A, Bakker B, et al. Final height of patients who underwent bone marrow transplantation for hemato- logical disorders during childhood: a study by the Working

Party for Late Effects-EBMT. Blood 1999;93:4109-15.

10. Chow EJ, Friedman DL, Yasui Y, et al. Decreased adult height in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a re- port from the Childhood Cancer Survivor Study. J Pediatr 2007;150:370-5.

11. Lee DH, Lee JY, Kwon YJ, et al. Final adult height of children with normal endocrine function after hematopoietic stem cell transplantation. J Korean Soc Pediatr Endocrinol 2007;12:15-20.

12. Noorda EM, Somers R, van Leeuwen FE, Vulsma T, Behrendt H. Adult height and age at menarche in childhood cancer survivors. Eur J Cancer 2001;37:605-12.

13. Jin HY, Choi JH, Im HJ, Seo JJ, Moon HN, Yoo HW.

Endocrine dysfunction after bone marrow transplantation dur- ing childhood and adolescence. Korean J Pediatr 2010;53:

420-7.

14. Ha KH, Jung MH, Chung NG, et al. Puberty and gonadal func- tion after bone marrow transplantation during childhood. J Korean Soc Pediatr Endocrinol 2006;11:148-54.

15. Jo HH, Kim MR, Kwon DJ, Kim JH, Sung IK, Kim JH. Factors affecting normal pubertal development after bone marrow transplantation in girls. Korean J Obstet Gynecol 2004;47:

320-5.

16. Jung MH, Cho KS, Lee JW, et al. Endocrine complications af- ter hematopoietic stem cell transplantation during childhood and adolescence. J Korean Med Sci 2009;24:1071-7.

17. Sanders JE, Guthrie KA, Hoffmeister PA, Woolfrey AE, Carpenter PA, Appelbaum FR. Final adult height of patients who received hematopoietic cell transplantation in childhood.

Blood 2005;105:1348-54.

18. Stava CJ, Jimenez C, Vassilopoulou-Sellin R. Endocrine seque- lae of cancer and cancer treatments. J Cancer Surviv 2007;1:261-74.

19. Leung W, Rose SR, Zhou Y, et al. Outcomes of growth hor- mone replacement therapy in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2002;20:2959-64.

20. Hong EJ, Han HS. Growth promoting effect of combined go- nadotropin releasing hormone analogue and growth hormone therapy in early pubertal girls with predicted low adult heights. Korean J Pediatr 2007;50:678-85.

21. Bogarin R, Steinbok P. Growth hormone treatment and risk of recurrence or progression of brain tumors in children: a review. Childs Nerv Syst 2009;25:273-9.

22. Ergun-Longmire B, Mertens AC, Mitby P, et al. Growth hor- mone treatment and risk of second neoplasms in the child- hood cancer survivor. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3494-8.

23. Dickerman JD. The late effects of childhood cancer therapy.

Pediatrics 2007;119:554-68.