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1)
서 론
약제에 대한 강한 내성 및 높은 빈도의 불량한 유전자 이상의 동반을 특징으로 하는 성인 급성림프구성백혈병에
접수 : 2002년 12월 28일, 수정 : 2003년 4월 9일 승인 : 2003년 4월 11일
책임저자 : 이 석, 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실 Tel : 02)3779-1043, 1915, Fax : 02)780-3132, 1283 E-mail : [email protected]
서 동종조혈모세포이식은 특히 재발위험도가 높은 경우 우선적인 관해 후 치료방침으로 고려되고 있다.1) 하지만 이들 중 상당수에서는 미세잔류백혈병으로 인하여 골수재 발이 발생하며,2) 특히 급성림프구성백혈병에서는 골수와 더불어 중추신경계 및 고환에서의 재발이 종종 발생한 다.3∼5) 드물게는 골수재발소견 없이 골수외 부위에 국한 되어 백혈병세포가 검출되는 경우가 보고되고 있는데 이
동종골수이식 후 고립성슬관절재발이 발생한 급성림프구성백혈병 환자에서 공여자림프구주입술의 효과
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실1, 조혈모세포이식센터2, 임상병리학교실3
김주상1․이 석1, 2․김유진1, 2․임지향3․김명신3․김민수1․이승우1․박윤희1, 2 김희제1, 2․김동욱1, 2․이종욱1, 2․민우성1, 2․강창석3․김춘추1, 2
Effect of Donor Lymphocyte Infusion for a Patient with Isolated Knee Joint Relapse of Acute Lymphoblastic Leukemia
after Allogeneic Bone Marrow Transplantation
Jusang Kim, M.D.1, Seok Lee, M.D.1, 2, Yoo-Jin Kim, M.D.1, 2, Jihyang Lim, M.D.3, Myungshin Kim, M.D.3, Min-Soo Kim, M.D.1, Seung-Woo Lee, M.D.1, Yoon-Hee Park, M.D.1, 2, Hee-Je Kim, M.D.1, 2, Dong-Wook Kim, M.D.1, 2,
Jong-Wook Lee, M.D.1, 2, Woo-Sung Min, M.D.1, 2, Chang Suk Kang, M.D.3 and Chun-Choo Kim, M.D.1, 2
Department of Internal Medicine1, Catholic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Center2, Department of Clinical Pathology3,
The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea
Isolated extramedullary relapse of acute lymphoblastic leukemia (ALL) after allogeneic bone marrow transplantation (BMT) in the absence of marrow involvement is a rare event, and the mechanisms underlying the selective involvement of extramedullary sites remain undefined.
These might be due to relapse in sanctuary sites where the leukemic cells are resistant to preparative regimen, or a stronger graft-versus-leukemia effect in the marrow as compared with peripheral tissues. We report an adult ALL patient who experienced isolated extramedullary relapse in the right pretibial soft tissue and knee joint 42 months after allogeneic BMT. He was treated with localized radiotherapy followed by systemic chemotherapy and donor lympho- cyte infusion. After treatment, he is currently well with no evidence of leukemia recurrence for 12 months. (Korean J Hematol 2003;38:131∼135)
Key Words : Isolated extramedullary relapse, Knee joint, Acute lymphoblastic leukemia, Allo- geneic bone marrow transplantation, Donor lymphocyte infusion
를 고립성골수외재발(isolated extramedullary relapse)로 정의하고 있다.6∼8)
저자들은 급성림프구성백혈병으로 진단받고 동종골수이 식 시행 후 42개월째 골수재발 없이 우측 경골근위부와 슬 관절에서 고립성골수외재발이 발생하여 병변부위 방사선조 사와 더불어 항암화학요법 및 공여자림프구주입술(donor lymphocyte infusion, 이하 DLI) 시행 후 12개월째 무병생 존 중인 1례를 경험하였기에 보고하는 바이다.
증 례
환 자 : 강○○, 남자, 42세 주 소 : 우측 하지 유통성 종괴
과거력 : 1997년 10월 급성림프구성백혈병(염색체검사 : 46,XY,add (4)(q35)[9]/46,XY[5])으로 진단받고 관해유 도요법 및 공고요법 시행 후 1998년 4월 일차관해상태에서 조 직적합항원이 일치하는 형제(여동생, 35세)로부터 동종골수 이식술을 시행받았다. 이식 당시 전처치요법으로 cyclo- phosphamide (100mg/kg), melphalan (100mg/m2), thiotepa (500mg/m2)를 사용하였으며, 이식편대숙주병 예 방 목적으로 cyclosporin과 methotrexate 병용요법을 시행하 였다. 이식 후 28일째 시행한 혈액검사 및 골수검사상 성공
적인 공여자세포의 생착이 확인되었으며, 이후 외래에서 시행한 정기적인 추적관찰 중 이식편대숙주병 혹은 백혈병 의 재발소견은 없었다.
현병력 : 동종골수이식 후 42개월 동안 지속적인 완전관 해 상태가 유지되었으나 내원 1개월 전부터 우측 하지 유통 성 종괴가 발생하여 2001년 10월 내원하였다.
신체검사소견 : 내원 당시 혈압 120/70mmHg, 맥박 80 회/분, 체온 36.4℃였고, 전신상태는 양호하였으며, 우측 경골근위부에 유통성 종괴가 촉지된 것 외에는 특이소견은 없었다.
혈액검사소견 : 말초혈액검사상 혈색소 13.2g/dL, 백혈 구 5,900/µL, 혈소판 256,000/µL이었으며, 혈청생화학검 사 및 혈액응고검사는 정상범주였다.
골수검사소견 : 형태학적 소견상 세포충실도는 30%였고 지속적인 완전관해상태를 보였으며, 염색체검사 및 Y-mi- crosatellite를 이용한 RFLP (restriction fragment length polymorphism) 검사상에서도 46,XX[20] 및 100% 공여 자 chimerism 소견이었다.
방사선소견 : 단순방사선검사상 우측 경골근위부의 연조 직 종괴가 관찰되었으며, 자기공명영상검사상 3.3×5.4×
6.5 cm 크기의 종괴가 확인되었다(Fig. 1).
병리소견 : 병변의 조직검사상 백혈병세포가 연조직과 근육층에 침범된 소견이 관찰되었다(Fig. 2A).
치료 및 경과 : 병변 부위를 중심으로 국소적인 방사선조 사(2,000cGy) 시행 후 임상양상 호전되어 퇴원하였으나 우측 슬관절 부종 및 통증이 발생하여 2001년 12월 재입원 하였다. 입원 후 시행한 슬관절액흡입검사상 백혈병세포가 확인되어 반복적인 고립성골수외재발로 진단하였으며 (Fig. 2B), 골수재발로의 이행을 방지하기 위해 항암화학 요법(cytarabine＋idarubicin) 및 DLI (5.0×107 CD3＋
cells/kg)를 시행하였다. 치료 후 환자는 제반 임상양상 호 전되어 퇴원하였으며, 현재 DLI 시행 후 12개월째 질환의 재발 및 합병증 없이 무병상태로 외래에서 추적관찰 중이 다.
고 찰
동종골수이식 후 고립성골수외재발과 관련된 위험인자 에 대해서는 드문 발생빈도 때문에 현재까지 명확히 정립 된 보고는 없으며, 일부 보고에 의하면 ① t(8;21), inv (16), 11q23 translocation과 같은 염색체이상이 동반된 경 우, ② 백혈병세포에서 세포유착인자(CD56, CD15) 혹은 T-세포표지자가 발현된 경우, ③ 급성골수성백혈병 중 형 태학적 소견이 M4 혹은 M5에 해당된 경우, ④ 광범위한 Fig. 1. Magnetic resonance imaging shows a 3.3×5.4×6.5
cm sized mass in the right pretibial soft tissue.
만성이식편대숙주병이 발생한 경우, ⑤ 이식일로부터 재발 일까지 상당기간 경과된 경우 등이 가능한 위험인자로 제 시되었다.9∼11) 하지만 이들 보고에서 기저질환 및 이식전 질환상태 등과 같은 대상환자의 특성이 다양하였으며, 상 기 위험인자가 없는 경우에서도 이식 후 고립성골수외재발 이 발생된 경우가 보고되고 있다.6∼8) 본 증례에서도 진단 시 골수검사상 형태학적으로 급성림프구성백혈병에 부합되 었기 때문에 림프구계항원에 대한 면역표현형검사만 시행 되었고 골수구계항원 및 세포유착인자 발현 유무에 대한 확인이 불가능하였지만, 이식일로부터 재발일까지의 기간 이 42개월 경과되었던 점을 제외하고는 진단시 특이한 염 색체이상 혹은 이식 후 만성이식편대숙주병이 동반되지 않 았다. 따라서 동종골수이식 후 발생하는 고립성골수외재발 과 관련된 위험인자 및 기전에 관해서는 추후 지속적인 연 구가 필요하다.
급성림프구성백혈병에서 이식 후 발생하는 고립성골수 외재발의 기전에 대해서는 주된 호발부위가 중추신경계와 고환과 같은 방어벽(barrier)이 존재하는 장기인 점으로 볼 때 전처치요법에 대한 피난처(sanctuary site)가 존재함을 우선 생각할 수 있으며,4, 5) 한편으로는 말초조직내에는 골 수에 비해 이식편대백혈병효과를 일으킬 수 있는 세포분획 혹은 이들의 기능을 활성화시킬 수 있는 적절한 미세환경 이 존재하지 않을 가능성이 제시되고 있다.12∼14) 본 증례는 동종골수이식 후 골수재발이 없었음에도 불구하고 우측 경 골근위부와 슬관절에서 고립성골수외재발이 발생하였던 바, 골수에서는 공여자세포에 의한 이식편대백혈병효과가 장기간 유지되었던 반면 말초조직, 즉 병변부위에서의 이 식편대백혈병효과는 시간이 경과되면서 소실되었기 때문에 발생하였을 것으로 유추해 볼 수 있다.
이식 후 발생한 고립성골수외재발의 표준치료방침은 현 재까지 정립되지 않고 있다. 그간의 보고에 의하면 국소적 인 방사선조사에 의해서도 장기간 관해유지가 가능한 경우 도 있었으나 대부분의 경우에서는 1년 이내에 골수재발이 동반되어 전신질환으로 이행되기 때문에 항암화학요법과 DLI 및 경우에 따라서는 이차조혈모세포이식을 필요로 하 게 된다.13, 15∼17) 이들 중 항암화학요법과 더불어 DLI의 시 행이 가장 보편적으로 시행되고 있으며, DLI에 의한 백혈 병세포의 제거 기전에 관해서는 공여자의 T-세포 및 자연 살해세포에 의한 직접적인 백혈병세포 제거 효과 혹은 이 들 세포로부터 분비되는 cytokine에 의한 간접적인 항백혈 병효과 가능성이 제시되고 있다.12, 18, 19)
현재까지의 보고 에 의하면 동종골수이식 후 재발한 백혈병에서 DLI를 시행 할 경우 급성림프구성백혈병에서는 만성골수성백혈병과 비 교시 상대적으로 저조한 치료반응을 보이며,16, 17) 이는 DLI의 효과가 백혈병세포의 증식속도 및 백혈병세포특이 항원 발현 유무에 의해 결정됨을 알 수 있다. 따라서 급성 림프구성백혈병에서 이식 후 재발시 보다 충분한 DLI 효과 를 기대하기 위해서는 DLI 시행 전 항암화학요법 등을 통 하여 백혈병세포수를 최소화시킨 후 DLI를 시행함이 바람 직하다. 본 증례에서도 우측 경골근위부의 종괴에 대한 방 사선조사를 시행했음에도 불구하고 다시 인접부위인 슬관 절액에서 백혈병세포가 검출됨으로써 국소적인 방사선조사 의 역할이 제한적이었음을 확인할 수 있었으며, 골수검사 상 지속적인 형태학적 완전관해가 유지되고 있었으나 골수 재발, 즉 전신질환으로의 이행 가능성을 차단하고 항백혈 병효과를 높이기 위해 항암화학요법과 더불어 DLI를 시행 하였다. 치료 후 환자의 제반증상이 소실되었으며 고립성 골수외재발시 항암화학요법 및 DLI에 대한 치료반응이 이 식일로부터 재발일까지의 기간이 길수록 보다 우수하다는 Fig. 2. Recurrent isolated extramedullary relapses in right
proximal tibia and knee joint 42 months after allogeneic bone marrow transplantation. (A) Granulocytic sarcoma involving soft tissue and muscle around proximal portion of right tibia (H&E stain, ×400). (B) Cytopathologic study of fluid from right knee joint shows numerous leukemic cells (Wright stain, ×1,000).
A
B
보고에 근거할 때,6) 본 환자의 경우 이식 후 42개월째 고 립성골수외재발이 발생하였던 바 임상경과가 양호할 것으 로 기대된다.
결론적으로 급성림프구성백혈병에서 동종골수이식 후 고립성골수외재발이 드물게는 말초조직 어느 부위에서나 발생이 가능하기 때문에 이에 대한 신중한 경과관찰이 필 요하며, 향후 보다 많은 예를 대상으로 병인 규명 및 적절 한 치료법의 확립에 대한 연구가 시행되어야 할 것이다.
요 약
급성림프구성백혈병에서 동종골수이식 후 드물게 발생 하는 고립성골수외재발의 기전에 대해서는 아직까지 규명 되지 않았지만 전처치요법에 대한 피난처가 존재함을 우선 생각할 수 있으며, 또는 말초조직에 비해 골수에서 이식편 대백혈병효과가 보다 강하게 작용할 가능성이 제시되고 있 다. 저자들은 급성림프구성백혈병으로 진단받고 동종골수 이식 시행 후 42개월째 골수재발 없이 우측 경골근위부와 슬관절에서 고립성골수외재발이 발생하여 해당부위 방사선 조사와 더불어 항암화학요법 및 DLI 시행 후 12개월째 무 병생존 중인 1례를 경험하였기에 보고하는 바이다.
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