1)
접수 : 2002년 3월 7일, 수정 : 2002년 5월 20일, 승인 : 2002년 5월 20일
책임저자 : 민우성, 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실 Tel : 02)3779- 1446, Fax : 02)780- 1283 E- ma il : chsctc @catholic.ac.kr
서 론
발작성야간혈색뇨증 (paroxysmal nocturnal hemoglo-
발작성야간혈색소뇨증에서의 조혈모세포이식
부산대학교 의과대학 내과학교실1, 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실2, 가톨릭 조혈모세포이식센터
신호진1・김희제2・박치영2・박윤희2・김유진2 이 석2・민창기2・김동욱2・이종욱2・김춘추2・민우성2
Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria
Ho J in S hin , M. D.1, He e J e Kim , M. D.2, Chi Young Pa rk, M.D.2, Yoon He e Pa rk, M. D.2 Yoo J in Kim, M. D.2, Seok Le e , M.D.2, Cha ng Ki Min , M. D.2, Dong Wook Kim, M. D.2
J ong Wook Le e , M.D.2, Chun Choo Kim , M. D.2 a nd Woo S ung Min , M.D.2
D ep artm ent of I nternal M edicine1, Colleg e of M edicine, B usan N ational Univers ity, B usan, K orea D epartm ent of I nternal M edicine2, Colleg e of M edicine, Catholic H em op oietic S tem Cell
T ransp lantation Center, The Catholic Univers ity of K orea, S eoul, K orea
B ac k g roun d : Pa roxys ma l nocturna l he mo- golbinuria (PNH) is a n a cq uire d c lona l he ma- to logica l diso rde r c ha ra cte rized by inte rmitte nt e pisode s of he mo lys is , a pred is pos ition to ve- nous thro mbos is , defective he mo po ie s is , a nd occ as io na lly, tra ns ition to le uke mia . Bec a us e PNH is a ste m ce ll d is o rde r, treatme nt with a n- d roge n o r c orticoste roids may only be a pa llia- tive meas ure , a nd a lloge ne ic he matopoietic ste m ce ll tra ns pla ntatio n (HSCT) is t he only c urative treat me nt . We re po rt he re our expe ri- e nc e of e ight PNH patie nts who unde rwe nt HSCT.
Me th ods : Betwee n Ja nua ry 1997 a nd J uly 200 1, 8 patie nts , aged 16 to 47 (med ia n 27.5), unde rwe nt HSCT fo r PNH at the Catho lic He mo po ietic Ste m Ce ll Tra ns pla ntat io n Ce nte r.
Me dia n time from d iag nos is to HSCT was 60.5 months (ra nge 5- 165 months ). Two d iffe re nt c onditioning regime ns inc lude d bus ulfa n (16mg/
kg ) a nd cyc lo phos pha mide (120mg/ kg) or TBI 1,200c Gy a nd cyc lophos pha mide (120mg/ kg).
Gra ft- ve rs us - host d is eas e (GVHD) preve ntion was cyc los po rine wit h methotrexate (MTX)(N=
6), FK506 with MTX (N= 1) or cyc los porine with
T- ce ll de pletion of donor ma rrow (N= 1).
Re s ult s : Four deaths oc c urre d in t he first post- tra ns pla nt ye a r. Deat hs we re fro m g raft fa ilure (N= 1), pne umo nia (N= 1) a nd ve no- cc lus ive dise as e/ thro mbot ic thro mbocyto pe nic purpura (N=2). Fo ur patie nts (50%) re ma in a live at a me dia n of 26 mo nt hs (ra nge 1- 60 mo nt hs ) a nd 5- yea r pro ba bility of s urviva l wa s 66 .7% afte r HLA- matc hed s ibling HSCT.
Grade I o r II ac ute GVHDs oc c urred in 3 pa- tie nts a nd c hronic GVHD d id not deve lop in 5 patie nts othe r tha n 3 patie nts who d ied within 100 days post- tra ns pla nt .
Con c lu s ion : This study s uggests that HSCT is a n effe ctive the ra pe ut ic optio n for PNH. Furthe r stud ie s a re ne ede d to de c ide the a ppropriate co nd itioning regime ns to ove r- co me tre atme nt- re lated morta lity afte r tra ns- pla ntat io n. (Ko re an J He m ato l 2002 ;37 :114 ～ 119)
K e y W o rd s : Pa roxys ma l nocturna l he mo- g lobinuria , Graft ve rs us host dise ase , He ma- to po ietic ste m c e ll tra ns pla ntation
114
binuria ; 이하 PNH) 은 X-linked PIG-A 유전자의 체세포 돌연변이에 의해 발생하며, 후천적으로 획득된 클론성 질 환이다. 이 유전자는 다양한 단백질들이 세포 표면에 부착 할 수 있게 해주는 glycosylphosphatidylinositol (GPI)의 합성에 관여하는 단백질 (GPI-anchored proteins ; 이하 GPI-AP) 을 암호화한다.1) PNH 환자에서 보체를 조절하는 데 중요한 역할을 하는 GPI-AP 중 일부가 결핍되면 적혈 구가 보체에 민감해져서 혈관내용혈의 원인이 된다.
이 질환의 특징으로는 재발성 야간 악화가 흔히 동반되 는 혈관내용혈, 범혈구감소증과 정맥혈전증이 있다. 드물 게 골수이형성증후군과 백혈병으로 전환될 수도 있다.2 , 3) PNH와 재생불량성빈혈 사이의 밀접한 연관성은 잘 알려져 있다. 재생불량성빈혈 환자의 약 13～57% 정도에서 PNH 클론이 동시에 관찰되며,3～ 6) PNH가 있었던 환자의 15%
에서 조혈모세포가 소실되면서 골수의 세포충실도가 감소 하기도 한다.5) PNH 환자의 골수내 조혈모세포에는 GPI-AP－와 GPI-AP＋ 집단이 있으며, PNH와 재생불량성 빈혈 사이의 관계는 GPI-매개 기전을 통해 조혈모세포가 손상을 받는 환경에서 PNH 세포가 상대적으로 손상을 적 게 받음으로써 설명이 가능하다.1)
PNH의 임상경과는 다양하다. 진단부터 8년 이내에 혈 전증, 범혈구감소증, 골수이형성증후군, 급성백혈병이 각 각 30%, 15%, 5%, 1% 정도 발생하며,7) 10년 생존율은 50～71% 이다.8) 생존율에 영향을 미치는 인자는 혈전증 이나 범혈구감소증의 발생, 골수이형성증후군이나 급성백 혈병의 발생, 55세 이상의 나이, 진단 당시 혈소판감소증 등이 있다.7) PNH 환자의 주요 사망 원인은 혈전증, 감염 과 출혈이다.8) 치료는 코르티코스테로이드, 안드로겐, 적 혈구 수혈, 항응고제 등이 있으며, 특히 혈구감소증이 있 는 경우 cyclosporine이나 anti-lymphocyte globulin (ALG) 을 사용해 볼 수 있다. 하지만 이러한 치료로는 완 치가 될 수 없으며, 현재까지 완치를 기대할 수 있는 유일 한 방법은 조혈모세포이식이다.9)
외국에서는 PNH의 동종 조혈모세포이식이 몇 차례 보 고되고 있으나,10 ～ 15) 국내에서는 한창순 등에 의해서 2례 만 보고되었다.16) 이에 저자들은 가톨릭 조혈모세포이식센 터에서 시행된 PNH의 동종 조혈모세포이식 8례에 대해서 분석 보고하는 바이다.
대상 및 방법
1 . 대상환자 및 골수 공여자
1997년 1월부터 2001년 7월까지 가톨릭 조혈모세포이식
센터에서 PNH로 조혈모세포이식을 시행받았던 8례의 의 무기록을 후향적으로 분석하였다. 총 8례 중 재생불량성빈 혈 3례, 골수이형성증후군이 2례에서 동반되었으며, PNH 만 있었던 경우는 3례이었다. 대상환자의 남녀 비는 1:3이 었으며 중앙 연령은 27. 5세 (16～47세)이었다. 골수 공여 자의 연령은 12세에서 44세까지로 중앙 연령은 33세였으며 조직적합항원 (human leukocyte antigen ; 이하 HLA) 일치 혈연간 골수 공여자가 6례였고, HLA 일치 비혈연간 골수 공여자, HLA 불일치 혈연간 골수 공여자가 각각 1례였다.
환자와 골수 공여자의 성이 일치하는 경우는 5례였고 그렇 지 않은 경우가 3례였다.
환자의 대부분은 조혈모세포이식 전 코르티코스테로이 드나 안드로겐 치료를 받았다. 3례는 조혈모세포이식 전 각각 신장, 간 그리고 장경색증, 심부정맥이나 경정맥혈전 증의 과거력이 있었으며, 또한 2례에서 용혈발증으로 치료 받은 적이 있었다. 진단 당시 일반 혈액 검사상 평균 백혈 구 수 3. 6×109/ L (1. 7～6. 5) , 평균 혈색소 수 7. 6g/ dL (3. 1～10. 9) , 평균 혈소판 수 89. 5×109/ L (18～278) 이었 다. 조혈모세포이식 당시 범혈구감소증이 4례에서 있었고, 백혈구와 혈소판 수는 정상이면서 용혈성빈혈만 있었던 환 자가 1례이었다. 모든 환자에서 GPI-AP 감소나 결손을 보 였다 (평균 과립구 중 CD66b 결핍세포: 78. 7%, 평균 적혈 구 중 CD59 결핍세포 : 51. 3%) (Table 1) .
2 . 방 법
1) PN H 클론세포 검출
Ham 검사 양성이고, GPI-AP에 대한 단클론 항체를 이 용한 유세포 측정기 (FACS Calibur, Becton Dickinson, USA) 검사에서 말초 혈액이나 골수 천자액 과립구 중
T a b le 1 . C h a ra c t e ris t ic s o f p a t ie nt s p r io r t o t ra ns - p la nt a t io n
UPN
Interval Dx- BMT (months)
Hb (g/dL)
WBC (×109/L)
Platelet (×109/L)
% of GR (- ) for CD66
% of RBC (- ) for CD59 396
522 781 903 905 962 1050 1112
109 165 148 5 61 60 13 5
6.4 9 10.7 8.6 6.2 10.6 7.5 9.7
2.1 3.9 3.7 2.5 3.8 6.5 3.9 2.8
50 92 91 56 123 27.8 14.9 19
88 76.8 90 100 85 82 97 22
100 51 60 29 48 33 82 16 Abbreviations : UPN, unique patient number; Dx- BMT, interval in years between diagnosis and bone marrow transplantation; Hb, hemoglobin; GR, granulocyte
CD66b (previously CD67, member of carcinoembryonic antigen) 결핍세포와 적혈구 중 CD59 (membrane inhi- bitor of reactive lysis, MIRL) 결핍세포를 검출하였다.
2 ) 이식 전처치
이식 전처치로 5례에서 busulfan (BU) 4mg/ kg/ 일 4일 간, cyclophosphamide (CY) 60mg/ kg 2일간 (BU/ CY) 투 여했고, 나머지 3례에서는 전신방사선조사 (total body irradiation ; 이하 TBI) 1, 200cGy 3일간, CY 60mg/ kg 2 일간 (TBI/ CY) 투여하였다. BU/ CY를 이식 전처치로 투여 한 경우 전부 HLA 일치 혈연간 이식이었던 반면에, TBI/
CY가 사용된 경우 각각 HLA 일치 혈연간 이식 1례, HLA 일치 비혈연간 이식 1례, HLA 불일치 혈연간 이식 1례이 었다. HLA 불일치 혈연간 이식 1례에서는 T 세포가 제거 된 공여자 조혈모세포를 이식하였다 (Table 2) .
3 ) 이식편대숙주병의 예방
이식편대숙주병의 예방을 위해 HLA 일치 비혈연간 이식 에서 FK506과 methotrexate (MTX)을 사용하였고, HLA 불일치 혈연간 이식에서 T 세포가 제거된 조혈모세포이식 과 함께 cyclosporine (CSA)만 사용하였으며, 나머지 HLA 일치 혈연간 이식에서는 CSA와 MTX를 사용하였다.
MTX는 이식 후 제 1, 3, 6 그리고 11일에 10mg/ m2을 투 여하였고, FK506을 사용하는 경우에는 MTX 용량을 5 mg/ m2으로 감량 투여하였다.
3 . 통계분석
생존분석에서 생존기간은 조혈모세포이식 일부터 사망 일까지로 하였고, 생존기간의 분석은 SPSS 10. 0 통계 프
로그램의 Kaplan-Meier 법을 이용하였다.
결 과
1 . 조혈모세포이식
진단 당시부터 조혈모세포이식 까지의 기간은 5개월에서 165개월로 그 중앙값은 60. 5개월이었다. 각 이식에 사용된 단핵세포 수는 1. 07×108/ kg (0. 026－6. 1×108/ kg) 이었 고, CD34 양성 세포 수는 3. 39×106/ kg (1. 4－6. 8×106/ kg)이었다. 시행한 조혈모세포이식은 HLA 일치 형제간 이 식이 6례로 대부분을 차지하였고 그 외 HLA 일치 비혈연 간 이식 1례, HLA 불일치 혈연간 이식 1례이었다.
2 . 혈액학적 회복
이식 후 초기 생착 실패로 2, 3차 조혈모세포이식을 시 행했지만 결국 폐렴으로 사망했던 1례를 제외한 모든 환자 에서 생착이 되었으며, 조혈모세포이식 후 절대 호중구 수 가 0. 5×109/ L 이상이 되는 날의 중앙값은 18. 5일 (13～23 일)이었다. 이식 후 1개월만에 사망한 1례를 제외한 7례에 서 말초혈액으로 시행한 유세포 측정 검사에서 과립구 중 CD66b 결핍세포 0. 57～6%, 적혈구 중 CD59 결핍세포 4～5. 5%이었다 (Table 3) .
3 . 이식편대숙주병
급성 이식편대숙주병 1도가 1례, 2도가 2례에서 발생하 였고, 이식 후 3개월내에 사망한 3례를 제외한 5례에서는 만성 이식편대숙주병은 발생하지 않았다 (Table 3) . T a b le 2 . C h a ra c t e r is t ic s o f pa t ie nt s t ra n s p la nt e d
f o r P NH
UPN Sex D/R
Age
D/R Diagnosis Conditioning
regimen Donor GVHD prophylaxis 396
522 781 903 905 962 1050 1112
F/F F/M M/M F/M F/F F/F M/F F/F
40/37 43/47 24/25 44/20 22/27 36/36 12/16 29/28
PNH＋MDS PNH＋AA PNH PNH＋MDS PNH＋AA PNH PNH PNH＋AA
TBI＋Cy BuCy TBI＋Cy TBI＋Cy BuCy BuCy BuCy BuCy
MRD MRD MUD FMMD MRD MRD MRD MRD
CsA＋MTX CsA＋MTX FK- 506＋MTX CsA only CsA＋MTX CsA＋MTX CsA＋MTX CsA＋MTX Abbreviations : UPN, unique patient number; TBI, total body irradia- tion; Cy, cyclophosphamide; Bu, busulfan; PNH, paroxysmal noc- turnal hemoglobinuria; MDS, myelodysplasia; AA, aplastic anemia;
MRD, matched related donor; MUD, matched unrelated donor;
FMMD, familial mismatched donor; GVHD, graft- versus- host dis- ease; CsA, cyclosporin; MTX, methotrexate
T a b le 3 . O ut c o me o f b o n e ma rrow t ra n s p la nt s f o r P NH
UPN aGVHD cGVHD % of GR
CD66b (－)
% of RBC CD59 (－)
Survival (months) 396
522 781 903 905 962 1050 1112
(－) 2 2 (－) (－) (－) 1 (－)
(－) ND (－) ND (－) ND (－) (－)
(－) 6 (－) (－) (－) ND 0.57 1
(－) (－) (－) (－) (－) ND 4 5.5
60 3 4 3 22 1 13 8 Abbreviations : UPN, unique patient number; aGVHD, acute graft- versus- host disease; cGVHD, chronic graft- versus- host disease;
ND, not determined; GR, granulocyte
4 . 생존분석 및 사망 원인
추적 기간은 1～60개월로 중앙 추적 기간은 26개월이었 고, 전체 환자의 5년 추정 생존율은 50%였으며, 이식 초 기에 사망한 4례를 제외한 나머지 4례 중 질병의 재발은 발 생하지 않았다. HLA가 일치하는 환자의 형제 자매로부터 동종 조혈모세포이식을 시행받은 6례 중에서는 질병 또는 치료의 합병증으로 2례가 사망 (33. 3%)하여 5년 추정 생존 율은 66. 7%였다 (Fig. 1) . 전체 환자 중 4례 (50%)가 이 식 후 1～4개월에 사망하였으며, 사망 원인으로 1례는 폐 렴, 폐출혈로 이식 후 3개월째 사망하였고, 2례는 폐렴, 간정맥폐쇄성질환과 혈전성혈소판감소자반증으로 각각 1 개월과 4개월째 사망하였다. HLA 불일치 혈연간 이식을 시행했던 나머지 1례는 이식 후 30일째 이식 거부반응으로 T 세포 제거 골수이식 및 HLA 일치 제대혈이식을 시행하 였지만 폐렴으로 88일째 사망하였다.
고 찰
PNH의 임상경과는 만성적이며 중앙 생존기간은 약 10 년 정도 된다. PNH를 완치시킬 수 있는 유일한 방법이 조 혈모세포이식이지만, 아직까지 보고가 많지는 않다. 1992 년 Seattle 그룹에서 PNH 환자 9명 중 8명이 조혈모세포이 식 후 추적기간인 2. 2년까지 생존했다고 보고한 바 있으 며,1 1) International Bone Marr ow Transplant Registry (IBMTR)에서는 HLA 일치 형제간 조혈모세포이식을 시행 받은 48명의 환자 중 장기 생존율이 56%라고 보고했다.14) 또한 European Group for Blood and Marrow Trans-
plantation (EBMT) 의 최근 보고에 의하면 5년 생존율은 52%이었고 이식편대숙주병이 가장 흔한 사망 원인이었 다.17) 본 연구에서는 PNH의 조혈모세포이식 후 5년 추정 생존율이 50%였고, 이 중 HLA 일치 비혈연간 이식과 HLA 불일치 혈연간 이식을 제외한 6례의 HLA 일치 혈연 간 이식 후 5년 추정 생존율은 66. 7%로 비록 분석 가능한 환자 수는 적었지만 IBMTR이나 EBMT 보다 성적이 좋은 경향을 보였다.
이전에 혈전증이 있었던 경우 나쁜 예후인자로 작용했다 는 보고7)처럼 대상환자의 수는 적었지만 본 연구에서도 HLA 일치 혈연간 이식에서 혈전증이 있었던 환자의 사망 률 (1/ 2, 50%)이 그렇지 않았던 환자의 사망률 (1/ 4, 25
%) 보다 높았다. PNH에서 일반적으로 조혈모세포이식으 로 약 50% 가량 완치될 수 있지만 치료에 관련된 사망률 (treatment related mortality ; 이하 TRM) 도 높다. 따라서 PNH 환자에서의 조혈모세포이식 시행여부는 TRM 및 코 르티코스테로이드와 안드로겐과 같은 보존치료의 예후에 따라 결정되어져야 한다. Raiola 등은 PNH 환자에서 혈전 증, 범혈구감소증, 골수이형성증후군이나 급성백혈병의 병 발, 진단시 혈소판감소증과 같은 심각한 예후인자가 있거 나 수혈 요구량이 증가할 때 조혈모세포이식을 하도록 권 고하고 있을 뿐만 아니라 위험 인자가 없거나 수혈 요구량 이 많지 않더라도 조혈모세포이식을 할 수 있다고 주장하 고 있다.17) IBMTR의 보고에 의하면 높은 초기 사망률과 함께 대부분의 사망이 이식 후 1년 이내이다.14) 한편 Raiola 등의 보고에 의하면 조혈모세포이식 후 33례의 생존 자 중 3례에서만 PNH가 재발하였다.17) 본 연구에서도 이 식 후 1개월째 사망한 1례를 제외한 7례에서 모두 이식 후 PNH 클론은 거의 발견되지 않았으며, 이식 후 4개월 내에 Fig . 1. Ove ra ll s urviva l curve of 6 HLA- ide ntica l s ibling (A) a nd 8 a lloge ne ic he matopoietic ste m
ce ll tra ns pla ntations for pa roxys ma l nocturna l he moglobinura (B).
사망한 환자를 제외한 나머지 4례의 환자 중 재발은 없었 다. 이러한 결과를 볼 때 초기 TRM을 줄이면 PNH 환자의 조혈모세포이식 성적을 향상시킬 수 있을 것으로 생각된 다.
비골수제거성 조혈모세포이식은 전처치의 강도를 약화 시켜 부작용을 최소화하고, 일반적으로 55세 이상의 고령 환자나 주요 장기의 기능에 이상이 있는 환자에서 시행된 다.18) 1992년 Kawahara 등은 PNH에서 골수이형성증후군 이나 클론성 염색체 이상이 없이 재생불량성빈혈이 동반된 경우 전처치로 면역억제제만을 사용하고, 골수이형성증후 군이나 다른 PNH와 관련된 합병증이 있는 경우에는 골수 억제가 강한 전처치를 사용하는 것이 좋을 것으로 생각했 지만,19) Suenaga 등은 감염에 따른 용혈의 악화에 의해 이 차적으로 신부전이 있었던 47세 PNH 환자에 비골수제거성 조혈모세포이식을 시행해서 성공적으로 생착이 되었던 증 례를 보고한 바 있다.20 ) 이 때 이식 전처치로 purine analogue인 cladrabine과 busulfan, anti-thymocyte glo- bulin을 사용했고, 환자는 이식 후 6개월까지 용혈 등 재발 의 증거 없이 생존하고 있다.
향후 PNH 환자에서 조혈모세포이식에 대한 적응증의 확립과 비골수제거성 조혈모세포이식 및 다양한 이식 전처 치를 통한 표준 조혈모세포이식 사이의 비교 연구가 진행 되고, 더불어 이식 후 초기 TRM을 감소시킬 수 있다면 PNH 환자에서의 조혈모세포이식이 적극적으로 시행될 수 있을 것으로 생각된다.
요 약
배 경 : 발작성야간혈색뇨증은 조혈모세포의 후천적으로 획득된 클론성 질환이다. 치료는 코르티코스테로이드, 안 드로겐 등이 있고, 특히 혈구감소증이 있는 경우 cyclo- sporine이나 anti-lymph ocyte globulin을 사용해 볼 수 있 다. 하지만 이러한 치료로는 완치가 될 수 없으며, 현재까 지 완치를 시킬 수 있는 유일한 방법은 조혈모세포이식이 다. 이에 저자들은 가톨릭 조혈모세포이식 센터에서 시행 된 PNH의 동종 조혈모세포이식 8례에 대해서 분석 보고하 는 바이다.
방 법 : 1997년 1월부터 2001년 7월까지 가톨릭 조혈모 세포이식센터에서 PNH로 조혈모세포이식을 시행받았던 8 례의 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 중앙 연령은 27. 5세 (16～47세) 이었고, 진단부터 조혈모세포이식까지 기간의 중앙값은 60. 5개월 (5～165개월)이었다. 이식 전처 치는 busulfan (16mg/ kg)과 cyclophosphamide (120mg/
kg)이나 TBI 1, 200cGy와 cyclophosphamide (120mg/
kg)을 사용했고, 이식편대숙주병의 예방을 위해 7례에서 cyclosporine±meth otrexate, 1례에서 FK506과 metho- trexate를 사용하였다.
결 과 : 전체 환자 중 4례가 이식 후 1년 이내에 사망하였 으며, 사망 원인으로 이식실패와 폐렴으로 각각 1례가 사 망하였고, 2례는 간정맥폐쇄성질환과 혈전성혈소판감소자 반증으로 각각 1개월과 4개월째 사망하였다. 추적 기간은 1～60개월로 중앙 추적 기간은 26개월이었고, 4례가 생존 하여 전체 환자의 5년 추정 생존율은 50%였으며, HLA가 일치하는 환자의 형제 자매로부터 동종 조혈모세포이식을 시행받은 6례 중에서는 질병 또는 치료의 합병증으로 2례 가 사망하여 5년 추정 생존율은 66. 7%였다. 1～2도 급성 이식편대숙주병이 3례에서 발생했고, 이식 후 100일 이내 에 사망한 3례를 제외한 5례에서는 만성 이식편대숙주병 은 발생하지 않았다
결 론 : 동종 조혈모세포이식이 PNH환자에 있어서 효과 적인 치료법으로 생각되지만 향후 전처치요법 등에 대한 많은 연구를 통해 이식 초기 치료에 관련된 사망률을 감소 시킬 수 있어야 할 것으로 생각된다.
참 고 문 헌
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