1)
접수 : 2002년 5월 2일, 수정 : 2002년 5월 9일, 승인 : 2002년 5월 18일 책임저자 : 이 석, 가톨릭대학교 의과대학 조혈모세포이식센터
Te l : 02)3779- 1043, 19 15, Fax : 02)780- 1283, E- ma il : [email protected]
동종조혈모세포이식시 전처치제로 투여한
In t r a v en ou s B u s u lf an 의 안정성 및 약동학적 특성
가톨릭대학교 의과대학 조혈모세포이식센터1,
조선대학교 의과대학 내과학교실2, 부산대학교 의과대학 내과학교실3
박윤희1・이 석1・김유진1・이동건1・박치영2・신호진3 김희제1・민창기1・김동욱1・이종욱1・민우성1・김춘추1
Safety and Pharmacokinetics of Intravenous Busulfan as Conditioning prior to Allogeneic Stem Cell Transplantation
Yoon- He e Pa rk, M.D.1, Se ok Le e , M.D.1, Yoo- J in Kim, M. D.1, Dong- Gun Le e , M.D.1 Chi- Young Pa rk, M.D.2, Ho- J in S hin , M.D.3, He e- J e Kim, M.D.1, Cha ng- Ki Min , M. D.1 Dong- Wook Kim, M.D.1, J ong- Wook Le e , M. D.1, Woo- S ung Min , M. D.1 a nd Chun- Choo Kim, M.D.1
Catholic H ematop oietic S tem Cell T ransp lantation Center1, Colleg e of M edicine, The Catholic Univers ity of K orea, S eoul, K orea
D ep artm ent of I nternal M edicine2, Colleg e of M edicine, Chos un Univers ity, K wangj u, K orea and D epartm ent of I nternal M edicine3, Colleg e of M edicine, B usan N ational Univers ity, B usan, K orea
B ac k g roun d : The unpredicta ble intestina l a bs orpt io n a nd bioava ila bility of o ra l bus ulfa n (BU) has limite d the drug 's us e in high- dos e pretra ns pla nt co nd itioning the ra py. To ove r- c ome t hes e proble ms , seve ra l tria ls fo r the eva luation of pha rmac okinetic s a nd c linica l use fulnes s of a n intrave nous BU (IVBU) fo rmu- latio n have be e n re porte d . He re we pres e nt c linica l a nd pha rma co kinetic data o n patie nts rec e iving IVBU as a co mpo ne nt of co nd it io ning reg ime ns for a lloge ne ic ste m ce ll tra ns pla nta- tion (SCT) in our ce nte r.
Me th ods : A tota l of 6 adult patie nts we re e nte red onto this study. All patie nts we re tre ated with IVBU (0.8mg/ kg eve ry 6 hours × 8~ 16)- co nta ining co nditio ning re gime n fo llow- e d by HLA- ide nt ic a l a lloge ne ic SCT. We a ls o inve stigated the pha rmaco kinetics of IVBU us ing hig h- pe rfo rma nc e liq uid c hro matog ra phy in two c as es .
Re s ult s : All patie nts ac hieve d s uc ces s ful e ng raftme nt . No pat ie nt expe rie nce d he patic
ve no- occ lus ive d is eas e or ne urolog ic toxic ity.
Five of 6 pat ie nts still a live in co mplete re- mis s ion have bee n fo llowe d fo r 8~ 12 months afte r SCT. The mea s ure d maximum c onc e ntra- tio n for t he first dos e was 1,175ng/ mL a nd 95 1ng/ mL, a nd the ha lf- life wa s 2 .25h a nd 3.09h, res pective ly. The a rea unde r the plas- ma co nce ntration- t ime c urve wa s 4,596ng・h/
mL a nd 3 ,067ng・h/ mL, res pe ctive ly. The re was no s ig nific a nt d iffe re nce betwe e n the first a nd last dose pha rmac okinet ic pa ra mete rs .
Con c lu s i on : We s uggest that IVBU s ho uld be c ons ide red as a ppro priate re place me nt fo r ora l BU in pretra ns pla nt c ond itioning the ra py prior to SCT in Korea . Furthe r stud ies with s iz- a ble pat ie nts a re needed to de fine the role of IVBU in SCT s etting . (Ko re an J He m ato l 2002 ;3 7 :127 ～133)
K e y W o r ds : Intrave no us bus ulfa n, Pha r- mac okinetic s , Alloge ne ic ste m ce ll tra ns- pla ntation
127
서 론
조혈모세포이식시 전처치 목적으로 전신방사선조사 (total body irradiation, 이하 TBI)와 더불어 고용량 busulfan (BU) 을 근간으로 cycloph osphamide (CY) 등과 같은 항암제와의 병용투여를 이용한 전처치요법이 흔히 사 용되어 왔으며, 그 임상적 유용성에 대한 많은 연구가 진행 되어 왔다.1～ 5) 하지만 그간 국내에서 사용되어 왔던 BU은 경구로만 투여가 가능하였으며, 투여 후 약동학적 특성을 area under the plasma concentration-time curve (AUC) 와 최고혈장농도 (maximum plasma concentration, 이하
Cm a x) 등의 지표에 근거하여 분석해 보면, 환자의 연령, 기
저질환, 간기능, 위 pH 및 다른 약제와의 상호작용 등에 의해 현저한 환자내 가변성 (intrapatient variability) 및 환 자간 가변성 (interpatient variability)이 있음이 문제점으로 지적되어 왔다.6～ 10 ) 일부 연구 결과 BU 경구투여 후 AUC 가 높게 유지된 경우에서는 BU과 연관된 중증 부작용, 즉 간정맥폐쇄증 및 중추신경계 독성 등의 위험도가 증가되는 반면, AUC가 낮은 경우에서는 충분한 전처치효과가 유도 되지 않아 이식 후 생착실패 및 기저질환의 재발에 영향을 줄 수 있다.6 , 1 1～ 14)
이는 BU을 보다 효과적으로 투여하기 위해서는 BU의 AUC를 적정수준으로 유지함과 동시에 생 체이용률 (bioavailability)을 개선시킬 수 있는 방법의 모색 이 필요함을 의미한다.
최근 임상에 도입되기 시작한 정맥주사용 BU (intra- venous BU, 이하 IVBU) 은 약동학적 분석 결과 기존의 경 구용 BU이 갖고 있는 제한요소를 극복할 수 있으며, 이를 이용한 임상적 유용성 또한 보고되기 시작하고 있다.15～ 20 ) 조만간 국내에서도 IVBU의 유용성에 관한 임상연구가 가 능할 것으로 전망되는 바, 저자들은 IVBU을 근간으로 한 전처치요법 후 동종조혈모세포이식을 시행받은 국내 환자 에 대한 임상경험을 소개하고, 일부환자에서 측정한 IVBU 의 약동학적 특성에 관한 자료를 제시하고자 하였다.
대상 및 방법
1 . 대상 환자
본 연구는 2001년 3월 이후 가톨릭의대 조혈모세포이식 센터에서 IVBU을 포함한 전처치요법 시행 후 조직적합항 원이 일치하는 공여자로부터 동종조혈모세포이식을 시행받 은 총 6례의 환자를 대상으로 하였다. 대상 환자의 중앙연 령은 29세 (19～48세)였으며, 기저질환별로는 급성골수성 백혈병 4례, 만성골수성백혈병 1례, 그리고 발작성야간혈 색소뇨증과 중증재생불량성빈혈이 병발된 경우가 1례 있었 다. 이들 환자 중 급성골수성백혈병 4례는 이식 전 질환상 태가 재발한 경우였으며, 발작성야간혈색소뇨증과 중증재 생불량성빈혈이 병발된 1례는 이식 전 수혈요구량이 많았 던 (>40 units) 고위험군이었다. 모든 환자에서 전처치 목 적으로 IVBU ( Busulfex, Kirin, Japan) 0. 8mg/ kg/ 회 용량을 매 6시간 간격으로 총 12～16회 2시간 정주하였으 며, 투여기간동안 간질 예방목적으로 phenytoin을 예방적 으로 투여하였다. 모든 환자의 이식편대숙주병의 예방 (cyclosporin＋meth otrexate) 과 항바이러스제제, 면역글 로불린 및 과립구촉진인자의 투여는 기존의 조혈모세포이 식방법과 동일하게 시행하였다. 전체 대상환자의 진단시 임상적 특성은 Table 1과 같다. IVBU과 연관된 독성은 National Cancer Institute의 기준에 근거하여 평가하였 다.2 1)
2 . 약동학적 분석
IVBU 투여에 따른 약동학적 특성을 분석하고자 일부 환 자 (Cases 1, 2)에서 첫번째 및 마지막 BU 투여시 각각 투 여 직전 및 투여 후 30분, 60분, 90분, 120분, 240분 및 360분째 혈액 (5mL) 을 채취한 후 혈장을 분리한 다음, Blanz 등2 2)의 방법에 근거하여 각 시간대별 혈장 내 BU 농
T a b le 1 . C lin ic a l c ha ra c t e ris t ic s o f p a t ie nt s t re a t e d w it h int ra v e n o us b us u lf a n
Case Age (year) Sex Weight (kg) Diagnosis Pre-transplant status Graft type
1 28 M 65 AML Relapsed BM
2 30 F 49 PNH＋SAA Multiple transfused BM
3 20 M 65 AML Relapsed BM
4 19 M 78 AML Relapsed BM
5 39 F 53 AML Relapsed BM
6 48 M 68 CML Chronic phase BM＋PBSC
Abbreviations : M, male; F, female; AML, acute myelogenous leukemia; PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria; SAA, severe aplastic anemia; CML, chronic myelogenous leukemia; BM, bone marrow; PBSC, peripheral blood stem cell
도를 high -performance liquid chromatography를 이용하 여 분석하였다. IVBU의 AUC는 linear trapezoid rule에 의 해 산정하였으며, 혈장으로부터 IVBU의 제거율 (clear- ance) 은 투여용량을 AUC로 나누어 계산하였다.
결 과
1 . 임상경과 및 독성
전처치요법으로는 각 환자의 기저질환 특성 및 이식 전 질환상태에 근거하여 3례에서는 IVBU (0. 8mg/ kg/ 회×8 회) ＋TBI (1, 200cGy)를 투여하였고, IVBU (0. 8mg/ kg/
회×16회) ＋CY (60mg/ kg/ 일×2일) , IVBU (0. 8mg/ kg/
회×12회) ＋melphalan (100mg/ m2/ 일×1일) ＋thiotepa (250mg/ m2/ 일×2일) 및 IVBU (0. 8mg/ kg/ 회×8회) ＋ fludarabine (30mg/ m2/ 일×6일) 을 이용한 전처치요법이 각각 1례에서 시행되었다. IVBU와 연관된 비혈액학적 독 성으로는 grade III 이상의 오심・구토 및 구내염이 각각 2 례, 4례에서 동반되었으나 모두 가역적이었으며, 다른 중 증 독성, 특히 IVBU에 의한 간정맥폐쇄증 혹은 신경계독 성은 관찰되지 않았다 (Table 2) . 모든 환자에서 이식 후 성공적인 이식편생착이 중합효소연쇄반응으로 확인되었으 며, 이들에서의 절대호중구수 (> 500/ μL) 및 혈소판수 (> 20, 000/ μL) 가 회복된 시기의 중앙값은 각각 14일 (8～
19일) , 19일 (12～28일) 이었다. 총 6례 중 5례는 현재까지 기저질환의 재발 없이 이식 후 8～12개월째 무병상태로 외 래에서 경과관찰 중이며, 이식 후 2개월째 급성이식편대숙 주병 (grade III)과 동반된 폐렴으로 사망한 경우가 1례 있 었다 (Table 3) .
2 . 약동학적 특성
대상 환자 중 2례 (Case 1, 2)에서 약동학적 분석을 시행 하였다. IVBU 투여 후 측정된 Cm a x, 평균혈장농도 (Mean conc) , AUC, 반감기 (t1/ 2) 및 제거율은 Table 4와 같다.
첫번째 IVBU 투여 후 측정한 Cm a x는 1, 175ng/ mL, 951 ng/ mL였고, 반감기는 2. 25h, 3. 09h였으며, AUC는 4, 596ng・h/ mL, 3, 067ng・h/ mL였다. IVBU 마지막 용 량 투여 후 측정한 AUC는 첫번째 투여시와 유사한 양상을
T a b le 3 . T ra ns p la nt o ut c o me s
Case Transplant type Conditioning ANC>500/μL Platelet>20,000/μL Current status (DFS); Cause of death
1 Unrelated IVBU＋Mel＋Thio 15 28 Died (2 month);pneumonia
2 Sibling IVBU＋CY 10 12 Alive (12＋months)
3 Sibling IVBU＋TBI 18 19 Alive (10＋months)
4 Sibling IVBU＋TBI 19 19 Alive (9＋months)
5 Sibling IVBU＋TBI 13 16 Alive (9＋months)
6 Sibling IVBU＋Fludarabine 8 －* Alive (8＋months)
*Never dropped below 20,000/μL
Abbreviations : IVBU, intravenous busulfan; Mel, melphalan; Thio, thiotepa; CY, cyclophosphamide; TBI, total body irradiation; ANC, absolute neutrophil count; DFS, disease- free survival
T a b le 2 . No n- he ma t o lo g ic t ox ic it ie s a ft e r t re a t me nt w it h int ra v e n o u s b u s u lf a n
Parameter Grade 0 Grade I Grade II Grade III Grade IV
Nausea/Vomiting 1 1 3 1 0
Mucositis 1 1 1 3 0
Liver toxicity (except hepatic VOD) 1 4 1 0 0
Hepatic VOD 6 0 0 0 0
Neurologic toxicity 6 0 0 0 0
Abbreviation : VOD, veno- occlusive disease
Ta b le 4 . P h a rma c o kine t ic p a ra m e t e rs a ft e r t re a t- me nt of f irs t d o s e int ra v e no u s b u s u lf a n
Cm a x
(ng/mL)
Mean conc (ng/mL)
AUC
(ng・h/mL) t1/2 (h) CL (mL/min/kg)
Case 1 1,175 649 4,596 3.09 113
Case 2 951 329 3,067 2.25 236
Abbreviations : Cma x, maximum plasma concentration; Mean conc, mean plasma concentration; AUC, area under the plasma concentration- time curve; t1/2, half- life; CL, clearance
보였다 (Fig. 1) .
고 찰
지난 수년간 조혈모세포이식을 시행하기 위한 경구용 BU을 근간으로 한 전처치요법이 특히 급・만성골수성백혈 병에서 TBI를 근간으로 한 전처치요법을 대체할 수 있음이 보고되었으며,1～ 5) 1994년 Clift 등3)은 만성골수성백혈병- 만성기 환자를 대상으로 TBI＋CY 투여군과 BU＋CY 투여 군간의 전향적-무작위비교임상연구를 시행한 결과, BU＋
CY 전처치요법이 환자순응도, 생존율 및 재발률에 있어서 TBI＋CY에 비해 보다 효과적임을 제시한 바 있다. 하지만 BU을 경구로 투여할 경우 1) BU 투여시 유발되는 오심 및 구토증세로 인하여 정확한 장에서의 흡수정도 및 분포용적
(distribution volume) 을 예측하기가 어렵고, 2) 동일 환자 인 경우에서도 투여시간대별 생체이용률이 2～3배 정도의 변화가 관찰되며, 3) 환자 개인별 BU의 흡수 및 제거율의 가변성 또한 심하여 적절한 용량 및 투여간격을 결정하기 가 어려운 문제점이 있다.6～ 10 ) 이와 같은 경구용 BU의 환 자내 혹은 환자간 가변성은 특히 성인에 비해 소아에서 현 저한 바, 소아 및 성인을 대상으로 경구용 BU의 약동학적 특성에 관한 그간의 연구결과를 보면, 소아에서 성인에 비 해 상대적으로 BU의 분포용적 및 제거율이 증가함으로써 환자마다의 가변성이 약 3배정도 크고, 이는 궁극적으로 동일용량의 BU 투여에 따른 중증 독성 및 이식 후 생착실 패의 발생빈도가 소아에서 상대적으로 높게 보고되는 원인 임을 알 수 있다.6～ 10 , 2 3～ 2 5)
이러한 경구용 BU의 제한요소를 극복하기 위해 최근 IVBU이 개발되어 이를 이용한 약동학적 분석 및 임상연구 가 활발히 시행되고 있다.15～ 20 ) Schuler 등15)은 IVBU (1회-투여용량, 0. 5～0. 6mg/ kg) 을 11례의 성인 악성혈액 질환 환자를 대상으로 투여하면서 약동학적 지표를 기존의 경구용 BU과 비교・분석한 결과, IVBU이 경구용 BU에 비해 생체이용률을 개선시킬 수 있음을 보고하였다 (IVBU 과 비교시 경구용 BU의 생체이용률은 70%) . IVBU의 약 동학적 분석은 Andersson 등19)에 의해서도 연구되었는데, 이들은 15례의 성인 악성혈액질환 환자를 대상으로 제1상 임상연구를 시행하여 IVBU이 기존의 경구용 BU에 비해 생체이용률이 우수하고, 적절한 IVBU 1회-투여용량은 0. 8mg/ kg이며, 간정맥폐쇄증과 같은 중증 독성을 감소시 키기 위해 AUC가 1, 500μmol・min/ L를 초과하지 않도록 투여용량이 조절되어야 할 필요성이 있음을 제시하였다.
이상의 연구결과를 근간으로 IVBU이 포함된 전처치요법의 유용성에 관한 제1/ 2상 임상연구가 본격적으로 시행되기 시작하였으며, 최근 Andersson 등20 )에 의한 최초의 제2상 연구결과가 보고되었다. 이들은 총 61례의 악성혈액질환 고위험군을 대상으로 IVBU (0. 8mg/ kg/ 회×16회) ＋CY (60mg/ kg×2일) 전처치 후 동종조혈모세포이식을 시행한 결과, 생착률 100%, 중증간정맥폐쇄증 3. 3%, 이식 후 100일째 사망률 9. 8%, 2년 - 생존율 67% 및 2년-무병생 존율 42%의 우수한 성적과 더불어 86%의 환자에서 AUC 가 800～1, 500μmol・min/ L 범위로 IVBU 투여기간동안 일정하게 유지됨을 보고하였다. 이상의 연구결과를 보면 경구용 BU에 비해 IVBU은 AUC 및 생체이용률을 보다 일 정하게 유지할 수 있는 재현성 (reproducibility)을 갖고 있 음을 알 수 있다.
본 연구에서는 Andersson 등19 , 20 )의 보고에 근거하여 IVBU의 1회-투여용량을 0. 8 mg/ kg으로 정하여 6시간 간 Fig . 1. Intrave nous bus ulfa n plas ma conce ntrations of 2 pa-
tie nts re ce iving the dose of 0.8mg/kg bus ulfa n as a 2h infu- s ion. The me as ured maximum conce ntration for the first dos e was 1,175ng/mL a nd 95 1ng/mL, a nd the ha lf- life was 2.25h a nd 3.09h, res pe ctive ly. The a re a unde r the plas ma conce ntrationtime curve was 4,596ng・h/mL a nd 3,067ng・
h/mL, re s pective ly. The re wa s no s ignifica nt diffe re nce betwe e n the first a nd last dos e pha rmacokinetic pa ra mete rs . (A) first dose ; (B) fina l dose .
격으로 총 8～16회 각 환자의 이식 전 특성에 근거하여 투 여하였다. 대상 환자 6례 모두에서 IVBU에 의한 중증 독 성없이 성공적인 이식편의 생착이 확인되었으며, 특히 BU 의 대표적인 비혈액학적 독성인 중증간정맥폐쇄증 혹은 신 경계독성은 단 1례에서도 관찰되지 않았다. 이들 중 5례는 비록 추적관찰기간이 짧기는 하지만 현재까지 8～12개월째 기저질환의 재발 없이 무병상태로 생존하고 있다. 다만 1 례 (Case 1)에서 이식 후 2개월째 사망하였는데, 이는 급성 골수성백혈병으로 진단받고 자가조혈모세포이식 시행 후 3 년째 재발하여 구제항암화학요법 후 조직적합항원이 일치 하는 비혈연공여자의 골수를 이용한 동종조혈모세포이식을 시행한 경우로, 사망원인은 IVBU와 직접적인 연관성이 없 는 급성이식편대숙주병과 동반된 폐렴이었다. 또한 본 연 구에서 일부 환자를 대상으로 측정한 약동학적 지표는 기 존의 보고15～ 20 )와 큰 차이가 없었으며, 첫번째 용량과 마지 막 용량 투여시 각각 측정한 IVBU의 혈장농도 또한 유사한 양상을 보였다. 비록 소수의 환자를 대상으로 한 임상경험 이기는 하지만 IVBU이 갖고 있는 약동학적 장점 및 임상적 유용성이 국내 환자에서도 긍정적으로 적용될 수 있으리라 생각된다.
결론적으로 본 연구의 의의는 한국인에서도 IVBU이 기 존의 경구용 BU을 대체할 수 있고 조혈모세포이식을 위한 효과적인 전처치제로써의 가능성이 있음을 제시함에 있다.
추후 국내에서 IVBU의 장기적인 임상적 유용성 및 약동학 적 특성을 규명하기 위해서는 IVBU의 공급이 본격적으로 시작될 경우 보다 많은 환자를 대상으로 동일한 치료원칙 하에 다기관-임상연구가 시행되어야 할 것이다. 또한 현재 까지 IVBU의 투여용량 및 투여간격 등에 있어서 확실히 정 립된 바는 없기 때문에 약동학적 분석을 통한 한국인에서 의 가장 적절한 투여방법에 대한 검토가 병행되어야 할 것 으로 사료된다.
요 약
배 경 : 조혈모세포이식시 경구용 busulfan (BU)을 전처 치제로 사용함에 있어서 장내 흡수정도를 예측하기 어렵고 생체이용률의 가변성이 심하다는 제한요소가 있다. 이를 극복하기 위해 정맥주사용 BU (IVBU)의 약동학적 분석 및 임상적 유용성에 관한 연구가 시행되고 있다. 저자 들은 IVBU을 근간으로 한 전처치요법 후 본원에서 동종조혈모 세포이식을 시행받은 환자의 임상경험 및 IVBU의 약동학 적 분석자료를 제시하고자 하였다.
대상 및 방법 : 본 연구의 대상환자는 총 6례였다. 모든 환자에서 IVBU (0. 8mg/ kg/ 회×8～16회)을 포함한 전처
치요법 시행 후 조직적합항원-일치 동종조혈모세포이식이 시행되었다. 일부 2례에서는 IVBU의 약동학적 특성을 high - performance liquid chr omatography를 이용하여 분 석하였다.
결 과 : 모든 환자에서 이식 후 성공적인 생착이 확인되 었고, IVBU와 연관된 간정맥폐쇄증 혹은 신경계독성은 관 찰되지 않았으며, 이들 중 5례는 현재까지 기저질환의 재 발 없이 이식 후 8～12개월째 무병상태로 생존 중이다. 2 례에서 측정한 약동학적 분석상 첫번째 IVBU 투여 후 측정
한 Cm a x는 각각 1, 175ng/ mL, 951ng/ mL였고, 반감기는
2. 25h, 3. 09h였으며, AUC는 4, 596ng・h/ mL, 3, 067 ng・h/ mL였다. IVBU 마지막 용량 투여 후 측정한 AUC 는 첫번째 투여시와 유사한 양상을 보였다.
결 론 : IVBU은 한국인에서도 조혈모세포이식을 위한 전 처치요법을 시행함에 있어서 기존의 경구용 BU을 효과적 으로 대체할 수 있을 것으로 생각되며, 이를 규명하기 위해 서는 추후 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 시행되어 야 할 것이다.
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