1)
접수 : 2002년 3월 30일, 수정 : 2002년 5월 15일, 승인 : 2002년 5월 20일 책임저자 : 민우성, 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
Tel : 02)3779- 1446, Fax : 02)780- 1283, E- ma il : chsctc @catholic.ac.kr
중증 재생불량성빈혈 환자에서 강화된 전처치 요법과 고용량조혈모세포이식(1995～2000)
가톨릭대학교 의과대학 조혈모세포이식센터
박치영 민우성 신호진 김유진 박윤희 김희제 이 석 민창기 김동욱・ 이종욱 박종원 김춘추
Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Using Intensified Conditioning Regimen and High dose Stem Cells in Severe Aplastic Anemia
Chi Young Pa rk, M. D. , Woo S ung Min , M.D. , Ho J in S hin , M. D. , Yoo J in Kim, M.D.
Yoon He e Pa rk, M. D. , He e J e Kim , M. D. , Se ok Lee , M. D. , Cha ng Ki Min , M. D.
Dong Wook Kim, M.D. , J ong Wook Le e , M. D. , J ong Won Pa rk, M. D. a nd Chun Choo Kim, M.D.
Catholic H em op oietic S tem Cell Transp lantation Center, The Catholic Univers ity of K orea, S eoul, K orea
B ac k g roun d : Graft rejection as we ll as graft ve rs us host diseas e is the ma in ca use of fa ilure afte r a lloge ne ic he mato poietic ste m ce ll trans- pla ntation (HSCT) in patie nt with seve re a plastic a ne mia . Graft rejection is as soc iated with multi- ple tra nsfus io ns before tra ns pla nt . We added proca rbazine (PCB) to the cyc lophos pha mide (CY) a nd a ntithymocyte glo bulin (ATG) c ond i- tioning reg ime n to ove rco me rejectio n s ince a syne rgistic immunuos uppres s ive effect betwee n a lkylating age nts a nd ATG had bee n re ported . In heavily tra ns fused patie nts , G- CSF primed bone ma rrow＋T c e ll de pleted pe riphe ra l blood ste m ce ll was used as the s ource of ste m ce lls . He re we re port the o utcome in seve re a plastic ane mia patie nts rece iving t he inte ns ified pretra ns plant condit ioning a nd high dose ste m ce lls to ove rcome g raft rejection in thes e hig h ris k patie nts .
Me tho d s :Betwe e n J a nua ry 1995 a nd De- c e mbe r 2000, a mo ng 113 patie nts with s eve re a plastic a ne mia who unde rwe nt a lloge ne ic - HSCT afte r c onditioning with CY＋ATG＋PCB, 90 pat ie nts we re e nro lled a nd d ivided into three gro ups . Thirty e ight patie nts who rec e ive d a s ma ll a mo ut of tra nsfus ion we re t ra ns pla nted with bo ne ma rrow ste m ce lls a lo ne (gro up 1).
In heavily tra ns fuse d patie nts , 32 patie nts tra ns pla nte d with bone ma rrow ste m ce lls a lo ne
(group 2), a nd 20 patie nts tra ns pla nted wit h hig h dose ste m c e lls (group 3). We eva luated the effect and outc ome of a high dose ste m ce ll tra ns pla ntation, ret ros pective ly.
Re s ult s : The med ia n age of a ll patie nts was 29 yea rs (ra nge 16 to 50) and media n follow up duration was 30 mo nths (ra nge 1 to 80). Male to fe ma le rat io was 6 1 : 52 . Six- year estimated ove ra ll s urvival of a ll patie nts was 88.4%. Sixtee n patie nts (14.1%) expe rie nced in graft rejectio n. A s ignifica nt stat istica l s ig- nifica ncy was obs e rved with res ult that the lowest reject ion inc ide nce (5%) was s ee n in group 3, co mpa red with 28.2% in g ro up 2 (P=
0.02) and 13. 1% in g ro up 1. The inc ide nce of ac ute a nd c hronic g raft ve rs us host d is ease among patie nts with s usta ined e ngraftme nt was res pect ive ly 9.4%, 15.6% in g ro up 2 , and 20%, 20% in group 3 (P=0.4 , P=0.78). Six- ye a r e s timate d ove ra ll s urviva l was 78% in group 2, a nd 90% in g ro up 3 (P=0.24).
Conc lu s ion : Thes e res ults s uggest that alloge ne ic - HSCT with hig h dose ste m c e lls is an effect ive treatme nt to ove rcome graft re- jection in heavily transfus ed seve re a plastic ane mia patie nts (Ko rean J He matol 2002;37:
106 ～113)
Ke y W ords : Seve re a plastic a ne mia , Re- jection, High dos e ste m ce ll tra ns pla ntat ion
106
서 론
중증 재생불량성빈혈 환자에서 동종조혈모세포이식 후 발생되는 주요 합병증에는 감염, 이식편대숙주병 (graft versus h ost disease) 및 거부반응이 있다.1, 2) 최근 Cyclo- sporine A (CSA) 와 methotrexate (MTX) 의 병합요법으로 급성 이식편대숙주병의 발생률 및 중증도가 감소하였고,3 ,
4) cycloph osphadmide (CY) 와 antithymocyte globulin (ATG) 전처치의 도입으로 거부반응 또한 감소되어 이식을 받은 중증 재생불량성빈혈 환자의 장기 생존율이 향상되었 다.5) 그러나, 이식 전 대량수혈을 받은 경우는 여전히 이 식 후 거부반응 고위험군에 해당된다. 이런 환자들에서 면 역억제능력이 보다 강화된 전처치 요법과 고용량조혈모세 포이식을 시행함으로 거부반응을 극복할 수 있을 것으로 생각하였다. 이에 1995년 1월부터 2000년 12월까지 가톨릭 조혈모세포이식센터에서 중증 재생불량성빈혈로 진단받은 환자 중에서 procarbazine (PCB)이 포함된 전처치 요법으 로 동종 조혈모세포이식을 받은 환자를 대상으로 후향적 분석을 하였으며, 이식 전 대량수혈로 거부반응 고위험군 인 중증 재생불량성빈혈 환자에서 강화된 전처치요법과 고 용량조혈모세포이식 후 성적을 분석하여 향후 치료 지표로 삼고자 한다.
대상 및 방법
1 . 대 상
1995년 1월부터 2000년 12월까지 가톨릭 조혈모세포이 식센터에서 동종조혈모세포이식을 시행받은 113명의 중증 재생불량성빈혈 환자를 대상으로 후향적으로 분석하였다.
전체 환자의 중앙 연령은 29세 (16～50세)였으며, 남자가 61명, 여자가 52명이고 중앙추적 기간은 30개월 (1～80개 월)이었다. 이식 전 면역조절요법을 받은 환자는 43명이고 진단부터 이식까지 기간의 중앙치는 16개월 (1～216개월) 이었다. 이식 전 적혈구와 혈소판을 포함해서 40단위 이상 수혈을 받은 환자 58명은 대량수혈군으로 분류하였다. 이 식 후 발생되는 거부반응에 대한 수혈의 영향과 이를 극복 하기 위한 고용량조혈모세포이식의 효과를 정확히 평가하 기 위해서 113명의 환자 중 90명의 환자를 세 군으로 나누 어 분석하였다. 40단위 미만의 수혈을 받은 환자 중 골수만 으로 이식을 받은 군을 1군 (N=38) , 40단위 이상의 수혈을 받은 환자 중 골수만으로 이식을 받은 군을 2군 (N= 32) , 40단위 이상의 수혈을 받은 환자 중 G- CSF 가동화 골수와
T -세포 제거 말초혈액 조혈모세포 (이하 고용량조혈모세 포)로 이식을 받은 군을 3군 (N=20)으로 구별하여 분석하 였다 (Table 1) .
제외된 23명은 공여자와 환자의 몸무게 차이로 G- CSF 가동화 골수를 사용했거나 (N=19) , 가족간 수혈이나 이식 전 감염 (N=4)으로 40단위 미만의 수혈의 경우에 고용량조 혈모세포이식을 시행한 경우였다.
2 . 이식 전처치 및 이식편대숙주병의 예방
이식 전처치로 모든 환자에서 CY, ATG와 PCB를 사용하 였다. CY는 50mg/ kg의 용량을 이식일 (D＋0)을 기준으로 D- 5일부터 D- 2일까지 4일간 정주하였으며, ATG는 D- 7 일, D- 5일, D-3일에 1. 25mg/ kg (rabbit type, Pasteur merieux, France) 를 정주하였고, PCB는 6. 25mg/ kg를 하루 2번씩 6일간 (D-8일부터 D-3일) 경구투여하였다 (Fig. 1) . 출혈성방광염 예방을 위해 CY투여기간 동안 충분
T a b le 1 . C h a ra ct e ris t ic s o f 9 0 p a t ie nt s
Characteristics Group 1 Group 2 Group 3 Number
Sex M F Sex match
high risk (F M) low risk (others) Age (median, range),
years
Median time to HSCT, months
ABO type mismatch match Transfusion amount
(RBC＋Platelets)
<40u (small) 40u (multiple) Previous IST
yes no
Duration of follow up, months
38
20 18
8 30 26 (16～45)
5 (1～204)
17 21
38
6 32 26 (10～62)
32
17 15
6 26 27 (16～48)
32 (3～216)
11 21
32
20 12 42 (2～80)
20
12 8
3 17 31 (20～44)
66 (15～132)
8 12
20
14 6 29 (5～59) Ninety patients were divided into three groups. Thirty eight patients who are received a small amout of transfusion were transplanted with bone marrow stem cells alone (group 1). In heavily transfused patients, 32 patients transplanted with bone marrow stem cells alone (group 2), and 20 patients transplanted with high dose stem cells (group 3).
Abbreviations : HSCT, hematopoietic stem cell transplantation; IST, immunosuppressivetherapy
한 수액공급과 함께 2-mercaptoethane sulfonate (mesna) 를 투여하였다. 이식편대숙주병 예방을 위해서 CSA는 D- 1 일부터 5mg/ kg/ day의 용량으로 정주하였고, MTX는 D＋
1, ＋3, ＋6 그리고 ＋11일에 10mg/ m2를 정주하였다.
3 . 조혈모세포이식
89명의 환자는 공여자의 골수만을 주입하였으며, 24명 의 환자에서는 고용량조혈모세포를 주입하였다. 고용량조 혈모세포이식을 위해 공여자에게 G- CSF (10ug/ kg/ day) 를 D- 5일부터 D- 1일까지 5일간 피하주사 후 5일 (D- 1일) 과 6일째 (D＋0일)에 말초혈액 조혈모세포를 채집, 이식편 대숙주병을 줄이기 위해 CliniMACS (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach , Germany) 를 이용해 T-세포를 제거 한 가동화 말초혈액 조혈모세포를 주입하였으며, 그후 D＋
2일에 골수를 주입하였다 (Fig. 1) .
4 . 보조요법
수혈에 의한 감작 현상을 감소시키기 위해 1989년부터 수혈시 백혈구 필터를 사용하였으며, 1990년부터는 백혈구 필터와 방사선조사를 같이 시행하였다.
전처치 시작 전 공기 여과시설을 갖춘 병실 (laminar air flow and HEPA-filtration) 에 입원하여 멸균식과 선택적 장 내무균화를 위한 경구 항생제 및 항진균제 그리고 항바이
러스제를 투여 받았다. 이식과정에서 감염에 의한 발열로 항생제를 투여하게 되는 경우에 경구 항생제의 사용을 중 단하였으며, 항생제 등의 사용은 본 센터의 표준지침에 근 거하였다.
조혈모세포의 빠른 생착을 돕기 위해 말초혈액 조혈모세 포주입 후 7일째부터 3일 연속 말초혈액 절대호중구수가
> 1. 0×109/ L가 될 때까지 G- CSF (5ug/ kg/ day) 를 피하 주사하였다.
5 . 통계분석
통계분석은 SPSS (10. 0판)프로그램을 이용하여 2001년 11월 1일에 분석하였다. 생존율과 거부반응 및 만성 이식 편대숙주병의 발생률은 Kaplan- Meier법에 의하여 구하였 고 log-rank test로 비교하였다. 이에 영향을 미치는 인자 는 Cox proportional hazards model (stepwise regres- sion) 을 이용하여, 단변량 분석에서 P<0. 10인 인자만을 포함시켜 다변량 분석을 시행하였고, 급성 이식편대숙주병 의 발생률은 Fischer ' s exact test로 비교하였으며 유의수 준은 P<0. 05로 정하였다.
결 과
1 . 골수생착
조혈모세포이식 후 말초혈액 절대호중구수가 0. 5×
109/ L 이상으로 회복된 시기의 중앙치는 13일 (10～49일) 이었으며, 혈소판 수혈없이 혈소판수가 20, 000×109/ L이 상으로 회복된 시기의 중앙치는 19일 (10～150일)이었다
(Table 2) .
2 . 거부반응
거부반응은 이식 후 공여자세포의 혈액학적 회복의 증거 가 없는 일차 생착부전과, 초기 생착 후에 공여자 키메리즘 이 사라지고 범혈구감소증을 보이는 이차 생착부전으로 나 눌수 있다. 일차 생착부전의 평가는 이식 후 21일째 골수검 사와 말초혈액검사로 하였으며, 생착이 된 환자들은 말초 혈액검사, 골수검사, 혈액형검사와 variable number of tandem repeat (VNTR)검사 등을 시행하였다. 일차 생착 부전 1명, 이차 생착부전 15명으로 16명의 환자 (14. 1%) 에서 거부반응이 발생하였다. 거부반응이 확진된 시기는 이식일을 기준으로 중앙치는 148일 (21～358일)이었다. 9 명에서 추가 공여자 조혈모세포이식을 받았으며 8명은 현 Fig . 1. Schedule of high dos e ste m ce ll tra ns pla ntation. The
conditioning regime n cons ists of CY, ATG a nd PCB. In the high dos e ste m ce ll tra ns pla ntation, BM mononucle a r ce lls we re infus ed following CD34＋ e nriched PBSC tra ns pla n- tation. G- CS F was administe re d to donors by s ubcuta neous injection a nd continued for 5 days . Two le uka phe res es we re pe rforme d on days 5 a nd 6 of G- CS F administration. The PBSC pre pa rations we re de pleted of T- lymphocytes us ing a n immuno- a bs orption biotin- avidin column (CliniMACS sys- te m, Milte nyi Biotec, Be rgis ch Gladbach, Ge rma ny). Abbre- viations : CY, cyclophos pha mide ; ATG, a ntithymocyte glo- buline PCB, proca rbazine ; BM, bone ma rrow; PBSC, pe ri- phe ra l blood ste m ce ll.
재까지 정상 혈액소견을 보이며 혼합키메리즘현상내지는 완전공여자키메리즘현상을 보이고 있다. 나머지 한명은 추 가 공여자 조혈모세포이식 후에도 생착이 되지 않아 5개월 째 뇌출혈로 사망하였고, 추가 공여자 조혈모세포이식을
받지 않은 환자 중 5명이 거부반응과 관련되어 감염과 출혈 로 사망하였으며, 2명은 범혈구감소증 상태로 수혈 등의 보조요법에 의존하고 있다. 1군, 2군과 3군 각각의 거부반 응률은 13. 1%, 28. 2%, 5%였다. 즉, 2군의 거부반응률 Fig . 2 . Cumulative incide nce of (A) graft reje ction a nd (B) chronic GVHD. Nine of the
32 (28.2%) patie nts (group 2) rejecte d the ir graft : in contrast, 1 of the 20 (5%) patie nts (group 3) ha d graft rejection (P=0.02). Chronic GVHD was se e n in 20% of group 3 a nd 15.6% of group 2 (P=0.78).
Group 2 : He avily tra nsfus ed patie nts with BM a lone tra ns pla ntation
Group 3 : He avily tra nsfus ed patie nts with high dos e ste m ce ll tra ns pla ntation Abbreviation : GVHD, graft ve rs us host dis eas e
T a b le 2 . Re s u lt s o f a llo g e n e ic h e ma t o p o ie t ic s t e m c e ll t ra n s p la nt a t io n in s e v e re a p la s t ic a ne m ia p a t ie nt s
Results Total (N=113) Group 1 (N=38) Group 2 (N=32) Group 3 (N=20)
Cell count, range MNC (×108/kg) CD34＋ (×106/kg) CD3＋ (×106/kg) Engraftment, days, range
ANC 500/mm2 Platelet 20,000/mm2 Rejection, %
Median time to rejection, days Acute GVHD (grade II- IV), % Chronic GVHD, %
limited extensive Death, %
graft rejection interstitial pneurmonitis chronic GVHD
immune hemolytic anemia sepsis
1.4 (0.7～11.7) 5.5 (1.1～49.6) 62.2 (25～330)
13 (10～49) 19 (10～150) 16 (14.1%) 148 (21～358)
16 (14.7%) 13 (12.4%) 8 (7.6%) 5 (4.8%) 11 (9.7%)
4 3 1 1 2
1.25 (0.7～5) 5.0 (1.1～23.8) 56 (35～186)
14 (11～21) 20.5 (11～34) 5 (13.1%) 182 (90～358)
2 (5.3%) 2 (5.3%) 2 (5.3%) 0 1 (2.6%) 1
1.23 (0.8～2.1) 3.1 (1.7～5.2) 64 (37～100)
15 (11～49) 22 (15～150)
9 (28.2%) 118 (21～241)
3 (9.4%) 5 (15.6%) 3 (9.4%) 2 (6.2%) 6 (18.8%) 2 2
1 1
4.8 (1.9～11.7) 9.2 (5.5～19)
90 (62.3～330)
12 (10～15) 16 (10～30)
1 (5%) 264
4 (20%) 4 (20%) 2 (10%) 2 (10%) 2 (10%)
1 1
Abbreviations : MNC, mononuclear cell; ANC, absolute neutrophil count; GVHD, graft versus host disease
은 28. 2%로, 1군의 13. 1%에 비해 거부반응률이 증가하 는 경향을 보였고 (P=0. 06) , 반면 3군의 거부반응률은 5%
로 2 군보다 현저하게 낮았으며, P=0. 02로 통계학적으로 유의성이 있었다 (Fig. 2A) .
3 . 이식편대숙주병
이식 후 100일 이내에 거부반응이 없었던 109명의 환자 중, Thomas 등6)의 기준에 따라 치료를 필요로 하는 2도 이상의 급성 이식편대숙주병이 16명 (14. 7%)에서 발생하 였다. 3군의 2도 이상의 급성 이식편대숙주병 발생률이 20%, 2 군은 9. 4%로 P=0. 4로 통계학적 유의성은 없었 다. 100일이상 생존하고 거부반응이 없었던 105명의 환자 중, Sullivan 등7)의 기준에 따라 만성 이식편대숙주병은 13 명 (12. 4%)에서 발생하였고 이중 제한성 질환이 8명, 전신 성 질환이 5명이었다. 3군의 만성 이식편대숙주병 발생률 이 20%로, 2군의 15. 6%에 비해 높았으나, P=0. 78로 통 계학적 유의성은 없었다 (Fig. 2B) .
4 . 생존율 및 사망원인
전체환자의 중앙 추적기간 30개월 (1～80개월)후 6년 추 정 생존률 88. 4%로 (Fig. 3) , 11명 (9. 7%)이 사망하였다.
거부반응 5명, 간질성폐렴 2명, 패혈증 2명, 만성 이식편
대숙주병과 자가면역성 용혈성빈혈이 각각 1명이었다. 단 변량 분석에서 장기생존에 영향을 미치는 예후인자는 급성 과 만성 이식편대숙주병, 거부반응이었다. 이들 인자의 다 변량 분석에서 만성 이식편대숙주병과 거부반응이 유의하 게 생존율에 영향을 미치는 예후인자였다 (Table 3) . 3 군 의 6년 추정 생존율은 90%로 2 군의 78%에 비해서 높았 으나 통계학적 유의성은 없었다 (P=0. 24) .
고 찰
1970년 초 Th omas 등8)에 의해 중증 재생불량성빈혈 환 자에서 동종조혈모세포이식이 처음으로 성공한 이후 동종 조혈모세포이식의 성적은 괄목할만한 향상을 보였다.
International Bone Marr ow Transplant Registry의 보고1) 에 따르면 5년 생존율이 1976～1980년 48%, 1988～1992 년 66%로 향상되었다. 국내에서도 1984년 중증 재생불량 성빈혈 환자에서 처음으로 동종조혈모세포이식이 성공한 이후 1984년부터 1992년까지 시행된 55례의 중증 재생불량 성빈혈 환자의 동종조혈모세포이식의 5년 생존율이 80±
4%였다.9) 이러한 장기 생존율의 향상에는 여러가지 요인 이 작용한 것으로 생각된다. 첫째, CY에 ATG를 추가한 강 화된 전처치요법으로 거부반응의 감소와 더불어 생존율의 향상10 ) 둘째, CSA나 MTX단독보다 CSA와 MTX병합요법 에 의한 이식편대숙주병 예방에 따른 급성 이식편대숙주병 의 발생률 및 중증도의 감소3 , 4) 셋째, 새로운 항생제와 항 진균제의 도입과 수혈시 동종감작을 예방하는데 기여한 혈 액성분의 처리 등과 같은 보조요법의 발전 등1)이다.
1970～1976년 이식 전처치로 CY단독 사용과 이식편대숙주 병 예방을 위해 MTX 또는 CSA단독을 사용했을 경우 거부 반응은 35% 생존율은 42%인 반면, 1982～1996년 이식 전처치와 이식편대숙주병 예방으로 각각 CY＋ATG, CSA
＋MTX를 사용했을 경우 거부반응은 9%, 생존율은 74%
를 보였다.1 1)
이식 전 대량 수혈을 받는 경우 동종의 조직적합항원에 감작되어 거부반응이 증가하게 되므로 조혈모세포이식 전 수혈을 받지 않는 것이 이상적이겠으나 중증 재생불량성빈 Fig . 3 . Preva le nce of graft rejection a nd Ka pla n- Me ie r
e stimate s of s urviva l in 113 patie nts with seve re a pla stic a ne mia re ce iving a lloge ne ic he matopoietic ste m ce ll tra ns- pla nts .
Ta b le 3 . Mu lt iv a ria t e a n a lys e s o f p ot e nt ia l v a r i- a b le s in re la t io n t o o v e ra ll s u rv iv a l
Risk factor RR (95%Cl) P value
Acute GVHD Graft rejection Chronic GVHD
5.55 (0.729～42.322) 9.49 (1.706～52.836) 5.45 (1.301～22.852)
0.102 0.024* 0.011* Abbreviations : RR, relative risk; GVHD, graft versus host disease
혈 환자에게는 현실적으로 어려운 일이다. Storb 등12 , 13)에 의해서 이식 전 수혈이 이식 후 거부반응에 영향을 준다는 사실이 동물실험과 임상 연구를 통해서 증명되었다. 어느 정도의 수혈량이 거부반응에 영향을 미치는가에 대한 정확 한 보고는 없지만 CY단독 전처치 후 이식을 시행받은 경우 적혈구와 혈소판을 포함해서 40단위 이상의 수혈을 받은 경우가 거부반응의 고위험군임을 시사해주고 있다.14) 저자 들은 40단위 이상을 수혈한 군을 거부반응 고위험군 (대량 수혈군)으로 분류하였으며, 이식 전 적혈구와 혈소판을 포 함해서 40단위 이상 대량 수혈을 받은 환자가 58명 (54%) 이었으며, 이중에는 가족간 수혈을 받은 환자뿐아니라, 대 량 수혈로 인한 장기기능부전환자도 있었다. 이런 환자에 서 이식 후 발생하는 거부반응을 줄이기 위한 여러가지 방 법이 시도되었다. 첫째, 방사선조사를 전처치요법으로 사 용하는 방법이다.15 , 16) CY전처치에 방사선조사를 추가하여 거부반응은 감소하는 경향을 보였으나 간질성폐렴과 이식 편대숙주병 및 2차성 암 등17)의 발생이 증가하고, 장기 생 존환자에서 성장과 발달 및 생식기능이상이 문제가 되었 다.18) 반면 1994년 Storb 등5)이 CY단독으로 전처치 후 생 착부전이 발생한 중증 재생불량성빈혈 환자에서 이차 조혈 모세포이식의 전처치로 CY＋ATG를 사용함으로써 성공적 인 생착이 이루어지고 생존율도 향상되었다고 하였으며 중 증 재생불량성빈혈 환자에서 동종조혈모세포이식의 전처치 로 CY＋ATG가 널리 이용되었다. 그 후 이식 후 거부반응 이 감소하고 이로 인한 장기 생존율의 향상이 보고되었고 강화된 전처치로 인한 장단기 합병증 등은 증가하지 않았 다고 보고하였다.10 , 19)
둘째, 주입되는 조혈모세포 양을 증가시킴으로 거부반응 을 극복하고자 말초혈액 조혈모세포를 추가주입하는 방법 이다.13 , 20 , 2 1)
그러나 공여자의 말초혈액 조혈모세포를 추 가주입하는 경우 거부반응은 감소하였지만 다량 주입된 공 여자의 T -세포에 의해 만성 이식편대숙주병의 발생률이 증 가되어 생존율에 변화가 없었다.2 2)
저자들은 만성 이식편대숙주병의 발생률을 증가시키지 않으면서 거부반응을 극복하기 위해서 G-CSF (10μg/
kg/ day)를 5일 연속 피하로 주사한 후 5일과 6일째에 말초 혈액 조혈모세포를 채집하여 CliniMACS를 통해 T -세포를 제거한 후 주입하였으며 48시간 후 골수를 주입하였다. 거 부반응을 극복하기 위해서 고용량조혈모세포이식을 시행한 경우 대량수혈군 (3군)의 5%에서만 거부반응이 발생되었 다. 고용량조혈모세포를 투여한 군에서 CD3＋ 세포가 9. 0×107/ kg로 골수만 투여한 군의 6. 4×107/ kg보다 많은 양이 들어갔으며, 만성 이식편대숙주병도 각각 20%와 15. 6%로 고용량조혈모세포를 투여한 군에서 좀 더 발생률
이 높았지만 유의성은 없었다 (P=0. 78) . 그리고 장기 생존 율면에서도 거부반응의 고위험군에서 고용량조혈모세포를 사용했던 군에서는 6년 추정 생존율이 90%로 골수만을 사 용했던 군의 78%에 비해 거부반응의 고위험군에서 고용량 조혈모세포이식의 경우 성적이 좋았으나, 유의성은 없었다 (P=0. 24) . 이는 거부반응이 발생했던 환자에서 추가적 조 혈모세포주입으로 성공적인 생착이 이루어졌기 때문으로 생각된다.
거부반응을 극복하기 위한 다른 방법으로 전처치의 강화 를 들 수 있으며, CY와 ATG를 사용한 군에서 CY만 사용 했던 군에 비해서 거부반응 발생률도 낮고 생존률도 향상 되었다.5) 국외연구의 이식 전 평균 수혈량은 약 30단위이 고, 진단부터 이식까지의 기간은 평균 2. 4개월이었다.5) 그 러나 국내의 경우는 이식 전 수혈을 받는 횟수가 많고, 진 단부터 이식까지의 기간이 긴 경우가 많다.2 3) 본 연구의 경 우 평균 수혈량은 약 80단위였으며, 진단부터 이식까지의 기간은 평균 16개월이었다. 이식 전 수혈량이 많고 진단부 터 이식까지의 기간이 긴 경우 거부 반응이 증가하게 된다.
그러므로 이런 환자에서 거부반응을 감소시키고, 생존률을 향상시키기 위해서는 보다 강화된 전처치요법이 필요하다.
이에 CY와 같은 알킬화제제나 ATG와 병행투여시 면역억 제 상승효과를 보인다고 보고2 4)된 PCB를 추가하였으며 약 물관련 독성을 줄이기 위해서 ATG와 PCB의 용량을 조절 하였다.2 3) 3등급 이상의 전처치관련 중증 독성은 소수에서 만 관찰되었고 이로 인한 사망은 없었으며, 이 기간에 이식 을 받은 환자 중 한명에서만 3년 후에 갑상선 암으로 수술 을 시행받고, 현재까지 특별한 문제없이 생활하고 있다.
치료성적도 대량 수혈자가 많고 진단부터 이식까지의 기간 이 길었음에도 불구하고 6년 추정 생존률이 88. 4%로 CY＋ATG전처치의 경우 60～90%의 최근 국내외 보고
1, 1 1, 19 , 2 5)
와 비슷하거나 향상되었다.
그러므로 수혈량이 많고, 진단부터 이식까지의 기간이 긴 거부반응의 고위험군 중증 재생불량성빈혈 환자에서는 거부반응을 줄이고 생존율의 향상을 위해서 보다 강화된 전처치요법 및 고용량조혈모세포이식을 시행함이 바람직할 것으로 생각한다.
요 약
배 경 : 이식편대숙주병과 함께 거부반응은 동종조혈모 세포이식을 받은 중증 재생불량성빈혈 환자에서 이식실패 의 원인이다. 이중 거부반응은 이식 전 대량수혈과 이식까 지의 기간이 긴 경우와 관련이 있다. 저자들은 ATG, 알킬 화제제와 병용투여시 면역억제상승효과가 있다고 보고된
PCB를 CY＋ATG전처치요법에 추가하였고, 대량수혈을 받은 환자들은 고용량조혈모세포이식을 시행하였다. 거부 반응 고위험군에서 거부반응을 극복하기 위해 강화된 전처 치요법과 고용량조혈모세포이식을 받은 중증 재생불량성빈 혈 환자에서 그 성적을 분석하였다.
방 법 : 1995년 1월부터 2000년 12월까지 가톨릭 조혈모 세포이식센터에서 동종조혈모세포이식을 시행받은 113명 의 중증 재생불량성빈혈 환자를 대상으로 후향적으로 분석 하였으며, G- CSF가동화 골수만을 사용하거나 소량수혈에 도 고용량조혈모세포이식을 시행한 23명을 제외하고 90명 을 세 군으로 나누어서 분석하였다. 소량수혈을 받은 환자 중 골수만을 주입한 군을 1군 (N=38) , 대량수혈을 받은 환 자 중 골수만을 주입한 군을 2군 (N=32) , 고용량조혈모세 포를 이식한 군을 3군 (N=20)으로 분류하였다.
결 과 : 전체 환자의 중앙연령은 29세 (16～50세)였고, 남녀비는 61대 52였다. 중앙 추적 기간은 30개월 (1～80개 월)이고, 6년 추정 생존율은 88. 4%였다. 16명 (14%)에 서 거부반응이 발생하였으며, 3군에서 5%로 2군의 28. 2
%에 비해 유의하게 낮았으며 (P=0. 02) , 생착된 환자에서 급성과 만성 이식편대숙주병은 3군과 2군에서 각각 20%, 20%와 9. 4%, 15. 6%이었으며 (P=0. 4, P=0. 78) , 6년 추 정 생존율은 각각 90%, 78%이었다 (P=0. 24) .
결 론 : 중증 재생불량성빈혈 환자에서 이식전 대량수혈 로 거부반응 고위험군인 경우, 고용량조혈모세포이식이 거 부반응을 줄일 수 있는 효과적인 치료법으로 생각된다.
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