대한혈액학회지 : 제 37 권 제 2 호 2002년 □ 증 례 □
1)
서 론
중추성요붕증은 특발성으로 오는 경우가 대부분이며 그 외에 뇌종양, 뇌좌상 후 변화, 수술 후 합병증 등에 의해 생긴다고 알려져 있다.1) 이중에서 뇌종양에 의한 것 중 유방암과 방광암과 같은 고형암 전이에 의한 중추 성요붕증이 대부분이다.2, 3) 기전으로는 백혈병세포의 직
접수 : 2002년 4월 4일, 수정 : 2002년 5월 2일, 승인 : 2002년 5월 14일
책임저자 : 김인호, 인하대학교병원 혈액종양내과 Tel : 032)890- 2582, Fax : 032)890- 2585 E- ma il : ikim@inha .ac.kr
접적 침투가 가장 흔한 원인이며 이외에도 출혈, 혈전증, 감염으로 야기될 수 있다.4) 저자들은 급성골수성백혈병 의 뇌전이로 인해 합병된 중추성요붕증 환자에서 백혈병 의 완전관해 후 데스모프레신의 보충없이 요붕증이 완치 된 드문 증례를 경험하였기에 보고하는 바이다.
증 례
환 자 : 이 , 남자, 31세 주 소 : 전신무력감과 다음, 다뇨
현병력 : 환자는 내원 6개월 전부터 소화불량, 쉽게 피 로함을 느꼈고 내원 1개월 전부터 상기 증상의 악화와 함
중추성요붕증으로 발현한 불응성백혈병 환자에서 비골수파괴 동종조혈모세포이식
인하대학교 의과대학 내과학교실
김영신・김인호・박현민・이문희・김철수
Nonmyeloablative Stem Cell Transplantation in a Patient with Refractory Acute Myeolgeous Leukemia with Central Diabetes Insipidus
Young S hin Kim, M. D. , Inho Kim , M. D. , Hyun Min Pa rk, M. D.
Moon He e Le e , M. D. a nd Chul Soo Kim , M. D.
D ep artm en t of I nt ernal M ed icin e, I nha Un iv ers ity , Colleg e of M ed icin e, I nchon, K or ea
A 3 1- yea r- o ld ma n pre se nte d fatigue , poly- d ips ia a nd po lyuria . He was d ia gnos ed a s ac ute mye loge no us le uke mia (AML) FAB- M1, a nd a wate r de privatio n test co nfirmed ce ntra l d ia bete s ins ipid us (DI). A s e lla magnet ic res o- na nce imag ing s howed the thic ke ning of pitui- ta ry sta lk with co nt ra st e nha nce me nt s uggest- ing le uke mic infiltratio n. He was t re ated with re miss io n ind uct io n c he mothe ra py inc luding cytos ine a ra binos ide a nd ida rubic in, a nd co n- c urre nt intrathec a l methotrexate , cytos ine a ra- binos ide a nd hyd roc ortiso ne . But he wa s not ac hieved a re mis s io n. Re induction c he mothe ra- py was a ls o fa ile d to induc e re mis s io n. He unde rwe nt a non- mye loa blative a lloge ne ic he
matopoietic ste m ce ll tra ns pla ntat io n (NST) from HLA o ne a ntige n mis matc hed s ibling do- no r for refracto ry AML. Afte r tra ns pla ntation, he had no evide nce of le uke mia a nd DI, He s howed co mplete c onve rs io n of dono r c hi- me ris m. By day 7 afte r NST, des mopre ss in (DDAVP) was no longe r req uire d a nd a fol- low- up at 9 mo nt hs he has no evide nc e of re la pse . We re port a ra re cas e recove red fro m dia betes ins ipid us as soc iate d with a c ute mye- loge nous le uke mia afte r NST in Kore a . (Ko - re an J He m ato l 2002 ;37 :143 ～146)
K e y W o rd s : Dia betes ins ipid us (DI), Ac ute mye logo us le uke mia (AML), Non- mye loa bla- tive ste m c e ll tra ns pla ntat io n (NST)
143
144 김영신 외 4인 : 중추성요붕증으로 발현한 불응성백혈병 환자에서 비골수파괴 동종조혈모세포이식
께 하루 8L 이상의 다뇨증이 발생하여 타병원에 입원하여 요붕증과 백혈구증가증의 소견을 보여 전원되었다.
과거력 , 가족력 : 특이사항은 없다.
신체검사 및 검사실 소견 : 혈압은 120/ 80mmHg, 체온 은 36. 7℃, 맥박 84회/ 분, 호흡수 22회/ 분이었다. 환자는 급성병색을 보였으며 의식은 명료하였다. 결막은 창백하였 고 혀는 탈수 소견을 보였으나 공막 황달은 없었다. 흉부진 찰상 호흡음은 정상이었고 심잡음은 없었다.
복부진찰상 장음은 감소되어 있었고 간비종대는 없었다.
일반혈액검사에서 백혈구 18, 900/ μL (호중구 6%, 림 프구 41%, 골수아구 59%) , 혈색소 10. 5g/ dL, 헤마토크 리트 34. 1%, 혈소판 558, 000/ μL였다. 말초혈액도말검사 에서 적혈구는 정구성 정색소성 빈혈을 보였으며 백혈구는 전반적인 수적증가와 함께 골수아구가 59%였다.
혈청생화학검사에서 칼슘 9. 9mg/ dL, 인 5. 0mg/ dL, 콜레스테롤 140mg/ dL, BUN 6mg/ dL, 크레아티닌은 0. 9 mg/ dL, AST/ AST 23/ 7IU/ L, LDH 1, 561IU/ L이었고 전 해질검사는 정상이었다. 혈장삼투압은 301mOs/ kg이었고 뇨삼투압은 101mOsm/ kg으로 현저히 저하되었다. 수분박 탈검사 (water deprivation test)에서 수분박탈 후 3시간 연 속 소변삼투압의 증가는 거의 없었으며 데스모프레신 (DDVAP) 2μg 투여 후 현저한 뇨삼투압의 증가를 보여 완 전중추성요붕증으로 진단하였다 (Fig. 1) .
골수도말검사에서 대부분의 세포가 골수아구로 대치되 었으며 (77%) 적혈구계나 거핵구의 수는 심하게 감소되어
있어 급성골수성백혈병 FAB 분류 M1으로 진단되었다. 골 수생검에서 세포충실도는 100%이고 대부분이 백혈병세포 였다. 골수염색체검사에서 45, XY, -7, t (3 ;3) (q21;q26)의 소견을 보였다. 뇌 자기공명촬영의 T2 강조영상에서 뇌하 수체줄기 (pituitary stalk)의 두터워진 소견과 조영증강이 보여 백혈병세포의 침윤을 시사하였다 (Fig. 2A) 뇌척수액 검사에서 백혈병세포는 보이지 않았다.
임상 경과 : 진단 후 cytarabine (100mg/ m2/ days 1- 7) 과 idarubicine (12mg/ m2/ days 1- 3) 으로 관해유도화학요 법을 시행하였고 methotrexate, cytarabine, hydrocor- tison의 3제복합요법으로 척수강 내 항함화학요법을 시행 하였다. 1차 관해유도 후 23일째 시행한 골수검사에서 백 혈병세포가 49%로 지속되어 cytarabine (200mg/ m2/ days 1- 7) 과 idarubicin (12mg/ m2/ days 1- 3)로 재관해유도를 시행하였다. 2차 관해유도시 지속적인 심한 백혈구 감소증 과 발열로 vancomycin, imipenem, amphotericin B를 3주 간 투여하였으나 호전을 보이지 않았으며 재관해유도를 시 행한 후 27일째 시행한 골수검사에서 백혈병세포가 10%로 완전관해에 도달하지 못하여 항암제에 일차적으로 반응하 지 않는 불응성백혈병으로 판단하였다.
골수이식을 위해 환자의 형제간 HLA검사를 시행하였으 나 일치하는 공여자가 없었고 지속되는 백혈구 감소증, 발 열 등으로 통상적인 골수이식으로는 이식관련 사망률이 높 으리라 판단하여 A유전자좌가 일치하지 않은 환자의 형으 로부터 골수를 제공받아 fludarabine (30mg/ m2/ days 1- 5) 과 melphalan (90mg/ m2/ days 1- 2)으로 전처치 후 비골수 파괴 조혈모세포이식 (non-myeloablative allogeneic he- matopoietic stem cell transplant) 을 환자와 보호자의 동의 하에 시행하였다.
이식 후 면역억제제로는 cyclosporin과 methotrexate를 사용하였다. 환자는 입원하여 요붕증으로 진단된 후부터 지속적으로 데스모프레신 2μg을 하루에 1회 피하주사하여 조절했고 이식 후 7일째 되는 날 부터 데스모프레신의 투여 없이도 요붕증의 증세가 없어 이후 중단하였다. 이식 후 한 달 째 시행한 골수검사에서 VNTR (Variable Number Of Tandem Repeats) 이 100% 공여자 키메리즘을 보였고 염 색체검사에서도 정상이었다. 이식 30일째 하루 200cGy씩 10일간 총 2, 000cGy의 전뇌 방사선치료를 시행하였다. 이 식 후 77일째 급성이식편대숙주반응은 발생하지 않아 cy- closporine 투여를 중단하였다. 이식 91일째 골수검사에서 골수아구는 2. 5%로 지속적인 관해상태를 보였고 VNTR에 서도 공여자의 키메리즘으로 완전 전환이 지속되었다. 이 식 후 130일째부터 환자의 양측 손바닥에 가려움증과 수포 를 보여 시행한 조직검사상 이식편대숙주반응을 보여 프레
Basal 1hr 2hr 3hr 4hr
sOsm* uOsm† B wt‡
298 73 62.3
313 127 62.2
317 138 61.8
312 184 61.2
317 521 61.4
Fig . 1. Wate r de privation test (*sOs m=se rum os mola rity,
†uOs m=urin os mola rity,‡B wt (kg)=body we ight).
대한혈액학회지 : 제37 권 제2 호 2002년 145
드니솔론를 투여받았고 증세가 호전되어 이식 후 175일째 프레드니솔론의 투여를 중단하였다. 진단 후 5개월이 지난 후에 다시 시행한 sella MRI상에서 high posterior signal의 소실을 보여 정상 뇌하수체의 소견을 보였다 (Fig. 2B) . 이 식 후 180일째 시행한 마지막 골수검사에서도 지속적인 관 해상태이며 VNTR도 100% 공여자 키메리즘을 유지하였 다. 골수이식 후 9개월이 지난 현재 요붕증의 증세나 백혈 병의 재발 없이 환자는 외래추적 관찰 중이다.
고 찰
중추성요붕증의 원인으로 백혈병세포의 시상하부와 뇌
하수체의 침윤에 의한 예는 매우 드물어 5, 778명의 백혈병 과 림프종 환자에서 0. 6%에서만 발견되었다고 하며 대부 분 부검 후의 우연한 발견이었고 중추성요붕증이 발현된 경우는 극히 드물다.4) 국내에서는 신찬수 등이 보고한 급 성골수성백혈병 (M6)에 합병된 중추성요붕증의 1례를 보 고한 바 있으나 환자는 관해유도시 폐렴으로 사망하여 백 혈병의 관해유도가 요붕증에 미치는 영향을 알 수 없다.5) 백혈병전이에 의한 중추성요붕증 기전으로 1971년 Miller 등에 의해 시행된 부검에서 뇌하수체후엽의 전이가 일차적 으로 발생 후 시상하부와 줄기는 후에 전이됨을 시사하였 다.6) 이번 증례는 골수도말상 급성골수성백혈병 FAB 분류 M1으로 진단되었고 임상적, 혈액검사 소견상 중추성요붕 증에 합당한 소견이었으며 자기공명영상촬영상 출혈이나 경색보다는 뇌하수체 줄기에 백혈병세포의 침윤을 시사하 는 소견이었는데, 영상검사상 흔히 이상소견을 보이지 않 는 경우도 있다.7)
중추성요붕증의 치료는 기저질환의 치료가 우선이 되나 데스모프레신의 투여로 증상이 호전된다. 투여방법으로 정 맥주사, 피하주사, 경구, 비강내 흡입 등으로 이루어질 수 있다. 그러나 만성적인 호르몬을 보충해야 하는 문제가 생 기고 드물게 내성이 생겨 치료가 어려워지는 경우를 보고 하고 있다.8) 이번 증례는 두 번의 관해유도화학요법 기간 중 계속되는 고열 등의 증상이 나타나는 만성감염 상태였 고 수반된 요붕증으로 인해 보조지지 치료에 어려움을 겪 었던 환자로 통상적인 동종조혈모세포이식에 높은 이식관 련 사망률이 예상되어 비골수파괴 조혈모세포이식을 하기 로 결정하였다. 이식 후 100% 공여자 키메리즘으로 변환 하면서 무병상태로 전환되었는데 이식 7일째부터 요붕증 증상이 사라지면서 데스모프레신을 끊을 수 있었다. 최근 원발성중추신경림프종에서 비골수파괴 동종조혈모세포이 식 후 추적기간 30개월 현재 무병상태인 예가 보고되었으 며9) 가능한 기전으로 뇌실질에서도 계속적인 T림프구와 단 핵구의 말초혈액과의 교통이 이루어진다는 사실을 볼 때
10 , 1 1)
이식된 조혈모세포로부터 기원한 세포의 교통을 통해 이식편대종양반응이 일어날 수 있다.
중추성요붕증으로 발현한 급성골수성백혈병의 예후는 나빠, 성인에서 통상적인 항암치료 후에 호전된 1례와12) 조혈모세포이식 후에 호전된 1례를13) 문헌 검색 결과 찾아 볼 수 있었다. 항암제 치료나 방사선 치료 후 관해가 와서 장기 생존하였으나 요붕증의 호전은 보이지 않는 경우도 보고되었는데14) 이는 백혈병세포의 침윤 후의 비가역적인 변화가 시상하부핵에서 일어났으리라 생각된다. 이번 증례 에서는 급성골수성백혈병의 관해유도의 효과로 중추성요붕 증이 소실되었다. 또한 MRI에서도 뇌하수체줄기의 조영증 Fig . 2 . MRI of s e lla s hows thicke ning of pituita ry sta lk con-
trast e nha nce me nt s uggesting of le uke mic ce ll infiltration before treatme nt (A). Afte r tre atme nt, it s hows norma l pitui- ta ry sta lk finding (B).
14 6 김영신 외 4인 : 중추성요붕증으로 발현한 불응성백혈병 환자에서 비골수파괴 동종조혈모세포이식
강이 소실되어 치료가 되었음을 시사하였다. 저자들은 중 추성요붕증으로 발현한 백혈병 환자를 치료한 후 요붕증 증상의 소멸과 함께 무병상태가 지속되는 드문 경험을 하 였고 급성백혈병의 치료로 중추성요붕증이 호전되었다.
요 약
31세 남자 환자가 피로감, 다음, 다뇨를 주소로 입원하 였고 검사 후 환자는 급성골수성백혈병 FAB 분류 M1으로 진단되었고 수분박탈검사 (water deprivation test)에서 중 추성요붕증으로 확진되었다. 뇌자기공명촬영에서 뇌하수 체줄기의 두터워진 소견으로 백혈병세포의 침윤을 시사하 였다. 환자는 cytosine arabinoside, idarubicin의 관해유도 항암치료와 methotrexate, cytosine arabinoside, hydro- cortisone의 3제 요법으로 척수강내 항암화학요법을 받았 으나 관해가 되지 않아 재관해유도를 시행하였으나 역시 실패하여 비파괴조혈모세포이식 (NST)을 시행하였다. 이 식 후 관해에 도달하였고 요붕증의 증세도 없어졌고 완전 히 공여자 키메리즘으로 전환되었다. 골수이식 후 7일째 부터 요붕증의 증세가 사라져 데스모프레신 (DDAVP)을 끊 었고 이식 후 9개월이 지난 현재 재발되지 않았다. 저자들 은 중추성요붕증으로 발현된 급성백혈병 FAB 분류 M1 환 자에서 NST 후 치료된 드문 임상경험을 하였기에 보고하 는 바이다.
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