1)
접수 : 2002년 2월 21일, 수정 : 2002년 5월 15일, 승인 : 2002년 5월 20일 책임저자 : 이종욱, 가톨릭의대 의정부성모병원 내과
Te l : 03 1)820- 3583, Fax : 03 1)847- 2719, E- ma il : jwlee @catholic.ac.kr
동종 조혈모세포이식 후 발생한 출혈성방광염의 위험인자
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실 , 가톨릭 조혈모세포이식센터
신호진・이종욱・박치영・박윤희・김유진・이 석 민창기・김희제・김동욱・민우성・김춘추
Risk Factors of Hemorrhagic Cystitis after Allogeneic Stem Cell Transplantation
Ho J in S hin , M.D. , J ong Wook Le e , M. D. , Chi Young Pa rk, M. D. , Yoon He e Pa rk, M.D.
Yoo J in Kim, M.D. , Se ok Le e , M. D. , Cha ng Ki Min , M.D. , He e J e Kim, M.D.
Dong Wook Kim , M. D. , Woo S ung Min , M.D. a nd Chun Choo Kim, M. D.
Catholic H em atop oiet ic S t em Cell T ransp lan tat ion Cen t er, T he Catholic Un iv ers ity of K orea, S eoul, K or ea
B ac k g roun d : He morrhagic cystitis (HC) is o ne of majo r c a us es of morbid ity d uring he- mato po ietic ste m c e ll tra ns pla ntatio n (HSCT), occ urring in 7～52% of tra ns pla nt rec ipie nts . We have a na lyze d the inc ide nc e , ris k facto rs , a nd c omplic ations of ea rly (≤4 wee ks post- tra ns pla nt) a nd late- onset HC (4 wee ks～100 days post- tra ns pla nt).
Me th ods : To investigate the ris k facto rs a nd c omplic ations of HC, we retros pective ly a na lyzed 378 patie nts who unde rwe nt a llo- ge ne ic HSCT in Catholic He matopoietic Ste m Ce ll Tra ns pla ntation Ce nte r betwee n J a nua ry 1998 a nd De ce mbe r 2000 . Urine s pe c ime ns of patie nts with HC we re req ue ste d fo r the de- te ction of virus by polyme ras e c ha in re act io n (PCR) a nd c ult ure .
Re s ult s : HC occ urred in 28 patie nts with a n inc ide nce of 7.4%, a nd 24 a mo ng 28 pa- tie nts (86%) had seve re HC (≥grade II) with urina ry obst ruction a nd re na l fa ilure (n=2). One patie nt with g ra de IV HC d ie d of pne umonia as s oc iated with pe rs iste nt HC. Ea rly a nd late- o ns et HC deve lo pe d at med ia n 9 (2～20) a nd 55 (3 1～100) days post- tra ns pla nt , re s pec- tive ly. Me dia n d uration of HC was 16 (3～153) days . Of 23 eva lua ble pat ie nts for study in
urine , BK virus was detected in 52% by c ulture a nd in 6 1% by PCR, whe re as ade novirus in 18% by PCR. By univa riate a na lys is , dis eas e of a plast ic a ne mia (P=0 .03) a nd no n- us e of radiation in c onditioning re gime n (P=0.003) we re ris k factors fo r e a rly- o ns et HC, while the us e of bus ulfa n in co nditio ning reg ime n (P=
0.02) a nd g rade II- IV ac ute g raft- ve rs us- host dise as e (GVHD) (P=0.0000 1) fo r late- ons et HC. By multiva riate a na lys is , use of bus ulfa n (RR= 16 .62 , P=0 .002) a nd a plastic a ne mia tha n othe r dis eas e (RR=9.6 , P=0 .008) we re unfavor- a ble factor for ea rly- o nset HC, a s only grade II- IV ac ute GVHD (RR=6, P=0 .00 1) for late- ons et HC.
Con c lu s i on : Mo re tha n ha lf of patie nts with HC deve loped afte r a lloge ne ic HSCT we re as soc iated with urina ry exc ret io n of BK virus . Bec a us e of HC is o ne of the importa nt c a us es of morbid ity afte r a lloge ne ic HSCT, s pec ia l atte ntion s ho uld be pa id to atte mpting the preve ntion of HC in pat ie nts with high- ris k for the deve lopme nt of HC. (Ko re a n J He m ato l 2002 ;3 7 :120 ～126)
K e y W o r ds : He morrhagic cystitis , Alloge- ne ic ste m ce ll t ra ns pla ntatio n, Ris k facto rs
120
서 론
출혈성방광염 (hemorrhagic cystitis ; 이하 HC)은 조혈 모세포이식 후 이환율의 주요 원인 중 하나이며, 이식 받은 환자들의 7～68%에서 발생한다.1) HC의 원인으로 이식 초기에는 전처치로 사용되는 cyclophosphamide (Cy) , 이 식 후기에는 흔히 바이러스 감염 (BK 바이러스, 아데노바 이러스 type 11 등) ,2～ 4) 기타 busulfan, 방사선 치료와 관 련되어 있다.5 , 6)
Cy는 조혈모세포이식의 전처치로 흔히 사용된다. 이 약 제는 간에서 acrolein으로 대사되고, 소변으로 배출되어 수 시간 내에 비뇨기계 상피세포의 부종, 염증, 궤양, 출혈 및 괴사를 일으킬 수 있다.7) 조혈모세포이식 후 고용량의 Cy 에 의한 HC 발생을 예방하기 위하여 수액치료와 방광 세 척, 그리고 2-mercaptoethane sulfonate (mesna) 투여 등 과 같은 방법을 사용하지만 HC은 여전히 이식 후 이환율의 증가와 입원 기간 연장의 원인이 되고있다. 또한 이식 후 HC가 만성 이식편대숙주반응 (graft-versus-host disease ; 이하 GVHD)과 관련성이 있다는 보고도 있다.8)
이에 저자들은 동종 조혈모세포이식을 시행받은 성인 환 자를 대상으로 이식 후 HC의 빈도와 위험인자 및 합병증을 분석하여 HC의 발생률을 감소시킬 수 있는 방법을 모색하 고자 본 연구를 시행하였다.
대상 및 방법
1 . 대 상
1998년 1월부터 2000년 12월까지 가톨릭 조혈모세포이 식센터에서 혈액질환으로 동종 조혈모세포이식을 시행받은 378례의 성인 환자를 대상으로 의무기록을 후향적으로 분 석하였다. 남자 214례 (56. 6%) , 여자 164례 (43. 4%)이었 고 대상 환자의 연령 중앙값은 31세 (15～58세)였다.
2 . 방 법
HC은 조혈모세포이식 10일 전 (전처치 시작 시기) 부터 이식 후 100일 이내에 발생하는 육안적 혈뇨나 7일 이상 지 속되는 현미경적 혈뇨로 정의하였다.9) HC의 발생시기에 따라 이식 초기 (early- onset)와 이식 후기 (late- onset)로 나누고, 이식 초기 HC은 이식 후 4주 이내, 그리고 이식 후기 HC은 이식 후 4주부터 100일 이내에 발생하는 것으 로 정의하였다.10 ) 또한 HC가 발생한 환자는 소변 검체로
바이러스 중합효소연쇄반응법 (PCR)1 1)과 배양을 시행하였 다.
HC는 다음과 같은 분류에 따라 중증도를 나누었다.12) 1) grade 0, 혈뇨 없음 ; 2) grade I, 지속되는 현미경적 혈 뇨 ; 3) grade II, 육안적 혈뇨; 4) grade III, 혈종을 동반 한 육안적 혈뇨 ; 5) grade IV, 혈종을 동반한 육안적 혈뇨 와 요로 폐쇄에 이차적인 크레아티닌 상승. 본 연구에서는 grade II 이상의 육안적 혈뇨가 있는 경우를 중증 HC으로 분류하였다.
3 . 통계분석
이식 초기/ 후기 HC의 발생 빈도 및 HC 위험인자의 단 변량 분석 및 비교는 Kaplan- Meier 법 및 log-rank 법을 이용하였다. Cox-regression 법을 이용하여 단변량 분석 에서 P값이 0. 2 미만인 인자만을 포함하여 다변량 분석을 시행하였다. 유의수준은 P값 0. 05 미만으로 정의하였다.
통계분석은 PC용 SPSS 10. 0통계 프로그램을 이용하였다.
결 과
1 . 대상환자군의 특성
총 378례의 환자를 분석하였으며 기저 질환으로는 만성 골수성백혈병이 110례 (29. 1%)로 가장 많았고, 급성골수 성백혈병 90례 (23. 8%) , 중증 재생불량성빈혈 74례 (19. 6
%) , 급성림프구성백혈병 54례 (14. 3%) , 골수이형성증후 군 37례 (9. 8%) , 기타 12례 (3. 2%)의 순이었다. 조혈모세 포이식의 형태는 HLA-일치 형제간 조혈모세포이식이 287 례로 전체 조혈모세포이식의 76%를 차지하였으며, HLA- 일치 비혈연간 조혈모세포이식이 77례 (20%) , HLA-불일 치 혈연간 조혈모세포 이식이 11례 (3%) , 기타 3례 (1%) 이었다 (Table 1) .
2 . HC의 발생 빈도 및 임상 경과
378례의 환자 중 28례 (7. 4%) 에서 HC이 발생하였다 (Fig. 1) . 이 중 11례 (3%) 는 이식 초기, 17례 (4. 6%) 는 이식 후기에 발생하였다. HC 발생시기의 중앙값은 이식 후 36일 (2～100일)이었고 (Fig. 1) , 이식 초기와 이식 후 기 HC 발생시기의 중앙값은 각각 이식 후 9일 (2～20일)과 55일 (31～100일) 이었다. HC가 발생한 환자 중 86% (24 예)에서 grade II 이상의 중증 HC가 발생하였고 그 지속기 간은 3～153일 (중앙값 16일)이었다 (Table 2) .
대부분의 환자는 수액치료 및 생리 식염수 방광 세척만 으로도 호전되었지만 (75%) , 일부 환자에서 생리 식염수 외에 alum, GM- CSF, formalin 방광 세척술이 필요하였 다. Grade IV HC이 있었던 1례의 환자는 방광루조성술까 지 시행하였지만 폐렴 및 폐출혈이 동반되어 HC 발생 후 153일째 사망하였다. 대부분의 환자에서 HC에 의한 합병 증은 없었으며, 2례가 요로 폐색에 의해 이차적으로 급성 신부전이 발생하였으나 투석 치료없이 회복하였다.
3 . HC가 발생한 환자의 소변 바이러스 검사
HC가 발생한 28례 중 23례에서 바이러스검사를 위해 소 변 검체를 대상으로 PCR 및 배양검사를 실시하였다. 소변 PCR 검사와 바이러스 배양검사에서 각각 79%와 52%에서 바이러스가 검출되었다. 소변 PCR 검사에서 BK 바이러스 가 아데노바이러스에 비해 많이 검출되었으며 (61% vs 18%) , 소변 바이러스 배양검사에서는 BK 바이러스만이 검출되었다 (52%) . 또한 이식초기 및 이식후기 HC의 바이 러스 검출률이 소변 PCR 검사에서 각각 73%와 82%, 소 변 배양 검사에서는 각각 50%와 54%로 비슷하게 나타났 다 (Table 3) . 소변 바이러스 검사가 가능했던 23례의 환자 중 이식 초기 1례, 이식 후기 4례의 환자의 소변 PCR 검사 T a b le 1 . P a t ie nt c h a ra c t e r is t ic s
No. of patients 378
Gender Male/Famale Median age (range)
Diagnosis AML ALL CML SAA MDS Others Type of transplant
HLA- identical sibling donor HLA- matched unrelated donor Familial mismatched donor Others
Conditioning regimen TBI＋CY±others CY＋ATG±PCB BU＋TBI±ATG BU＋CY±MPL Others GVHD prophylaxis
CsA＋MTX FK- 506＋MTX CsA None
214/164 31 years (15- 38)
90 54 110 74 37 13
287 77 11 3
217 65 33 21 42
310 63 4 1
Abbreviations : TBI, total body irradiation; CY, cyclophosphamide;
BU, busulfan; MPL, melphalan; PCB, procarbazine; GVHD, graft- versus- host disease; CsA, cyclosporine; MTX, methotrexate.
Fig . 1. Actua ria l proba bility of developing he morrhagic cystitis .
T a b le 3 . F re q u e nc y o f v ira l d e t e c t io n in u rine Early- onset HC
(N=10)
Late onset HC (N=13) Total
N (%) N Frequency
(%) N Frequency
(%) Urine PCR
None Adenovirus BK virus Urine culture
None Adenovirus BK virus
3 1 7
5 0 5
27 9 64
50 0 50
3 4 10
6 0 7
18 24 58
46 0 54
6(21) 5(18) 17(61)
11(48) 0 12(52) Five cases were simultaneously detected in both BK virus and adenovirus by PCR.
T a b le 2 . S e v e r it y o f h e mo rr ha g ic cy s t it is ( N = 2 8 ) Frequency Incidence (%) Grade I
Grade II Grade III Grade IV Total
4 19 2 3 28
14 68 7 11 100
에서 BK 바이러스와 아데노바이러스가 동시에 검출되었 다.
4 . HC 발생의 위험인자 : 단변량 분석
1) 이식 초기
성별, 나이, 이식의 형태 (HLA-일치 형제간 조혈모세포 이식, 비혈연간 조혈모세포이식, HLA-불일치 혈연간 이 식)는 위험인자로서 통계적 유의성이 없었으며, 기저 질환 중 중증 재생불량성빈혈이 다른 질환에 비해 HC의 발생률 이 의의있게 증가하였다 (P=0. 03) (Table 4) .
이식 전처치가 기저 질환과 관련되어 있지만 고용량의 Cy (200mg/ kg) 를 투여 받았던 환자 군에서 그렇지 않았 던 환자 군 (80～120mg/ kg)에 비해 HC의 발생률 (6. 3%
vs 2. 2%) 이 높은 경향을 보였고 (P=0. 08) , 방사선 치료를 받지 않았던 환자 군이 받았던 환자 군에 비해 HC 발생률 (6. 6% vs 1. 2%) 이 의의있게 증가하였다 (P=0. 003) . 그 러나 전처치로 busulfan 혹은 Cy의 투여는 HC의 발생률의 증가와 상관관계가 없었다. 기타 GVHD 예방 약제의 차이 나 grade II 이상의 급성 GVHD, 혈중 CMV 항원 검출 등 은 HC의 발생률을 증가시키지 않았다.
2 ) 이식 후기
이식 전처치 중 busulfan 투여군이 HC의 발생률을 증가 시켰고 (P=0. 02) , Cy의 투여 유무 (P=0. 17)나 용량의 차이 (P=0. 22) , 그리고 방사선 치료 유무 (P=0. 69) 는 이식 후기 HC의 발생률과 관계가 없었다. grade II 이상의 급성 GVHD는 HC의 발생과 밀접한 연관성이 있었으며 (P=
0. 00001) , 기타 성별, 나이, 이식의 종류, 기저 질환, GVHD 예방 약제의 차이, 혈중 CMV 항원 검출 등은 HC 의 발생률과 연관성이 없었다 (Table 4) .
4 . HC의 위험인자 : 다변량 분석
단변량 분석에서 HC 발생과 관련성이 있는 가능한 위험 인자 (P<0. 2)를 Cox regression 법으로 적용시켰을 때, 이 식 초기에는 전처치로 busulfan을 투여했을 경우 (RR=
16. 62, P=0. 002) 와 중증 재생불량성빈혈 환자군 (RR=9. 6, P=0. 008) 에서 HC의 위험요인으로 통계적 유의성이 있었 으며, 이식 후기에는 grade II 이상의 급성 GVHD 만이 HC의 위험요인으로 통계적 유의성이 있었다 (RR=6, P=
0. 001) (Table 5) .
고 찰
HC는 조혈모세포이식 후 비교적 흔한 합병증이며, 약 6. 5～68%에서 발생한다.9) HC가 발생한 환자는 수혈 요 T a b le 4 . Ris k f a c t o rs f o r t h e d e v e lo p me nt o f
h e m o r rh a g ic c ys t it is : Un iv a r ia t e a na lys is
Early- onset HC Late- onset HC Frequency
(%) P value Frequency (%) P value Sex
male female Age (years)
<30
≥30 Transplant type
MRD MUD FMMD Underlying Ds (I)
AML ALL CML SAA MDS Others Underlying Ds (II)
Other disease SAA Use of CY
no yes
CY dosage (/kg) 80～120mg 200mg Use of radiation
no yes
GVHD prophylaxis CsA＋MTX FK506＋MTX Acute GVHD
grade 0～I grade II～IV CMV antigenemia
negative positive Use of busulfan
no yes
4/214 (1.9) 7/164 (4.3)
5/164 (3.0) 6/214 (2.8)
9/287 (3.1) 2/77 (2.6) 0/11 (0)
1/90 (1.1) 1/54 (1.9) 2/110 (1.8) 5/74 (6.8) 1/37 (2.7) 1/13 (7.7)
6/304 (2.0) 5/74 (6.8)
1/70 (1.4) 10/308 (3.2)
7/315 (2.2) 4/63 (6.3)
8/121 (6.6) 3/256 (1.2)
10/310 (3.2) 1/63 (1.6)
6/267 (2.2) 5/105 (4.8)
7/225 (3.1) 4/136 (2.9)
7/301 (2.3) 4/76 (5.3)
0.16
0.88
0.82
0.27
0 .03
0.44
0.08
0.003
0.46
0.14
0.96
0.14
9/210 (4.3) 8/157 (5.1)
8/159 (5.0) 9/208 (4.3)
15/278 (5.4) 1/75 (1.3) 1/11 (9.1)
6/89 (6.7) 2/53 (3.8) 6/108 (5.6) 1/69 (1.5) 2/36 (5.6) 0/11 (0)
5/69 (7.3) 12/298 (4.0)
16/308 (5.2) 1/59 (1.7)
6/113 (5.3) 11/253 (4.4)
16/300 (5.3) 1/62 (1.6)
5/261 (1.9) 12/100 (12)
8/218 (3.7) 9/132 (6.8)
10/294 (3.4) 7/72 (9.7)
0.66
0.75
0.23
0.64
0.17
0.22
0.69
0.24
0 .0000 1
0.21
0 .02 Abbreviations: HC, hemorrhagic cystitis; MRD, matched related donor; MUD, matched unrelated donor; FMMD, familiar mismatched donor; CY, cyclophosphamide.
구량이 증가하고, 방광 세척 등의 치료가 필요하며 장기 입 원을 요하게 된다. HC는 약물, 방사선 치료, 그리고 감염 등에 의해 이차적으로 올 수 있지만, 조혈모세포이식 초기 에는 흔히 Cy과 관련이 있고 이식 후기에는 바이러스 감염 과 관련이 있다.13)
Cy에 의한 HC는 1963년 처음 밝혀졌으며,14 , 15) 이식 초 기 HC는 일차적으로 Cy와 같은 전처치와 관련되어 있 다.4 , 16 , 17)
조혈모세포이식 환자에서 Cy에 의한 HC의 예 방을 위한 방법에는 정맥 수액치료, 방광 세척과 mesna 투 여가 있고, 이것은 Cy와 관련된 HC의 빈도를 감소시킬 수
있다.1, 13) 본 연구에서 Cy는 이식 초기와 후기에서 HC의
발생률을 증가시키지 않았으며, 이는 본 센터에서 Cy를 전 처치로 사용할 때 충분한 수액치료 및 mesna를 예방적으로 투여하였기 때문으로 생각된다. 하지만 고용량의 Cy (200mg/ kg) 를 투여하였을 경우는 그렇지 않았던 군 (80～
120mg/ kg) 에 비해 이식 초기 HC의 발생률이 증가하는 경 향을 보였다 (P=0. 08) . 또한 중증 재생불량성빈혈 환자 (P=0. 03) 와 전처치로 방사선 치료를 받지 않았던 환자 (P=0. 003) 에서 이식 초기 HC의 발생률이 높았는데 이는 대부분의 중증 재생불량성빈혈 환자가 전처치로 방사선 치 료를 받지 않았고, 또한 고용량의 Cy (200mg/ kg)을 투여 받았기 때문으로 생각된다.
Cy와 주로 관련된 이식 초기와는 달리 이식 후기 HC는 BK 바이러스10 )나 아데노바이러스 type 11, 18) 급성 또는 만성 GVHD, 그리고 항암제5 , 6) 등과 관련되어 있다. 본 연구에서 이식 후기 HC의 발생은 전처치로 busulfan의 투 여 (P=0. 02)와 grade II 이상의 급성 GVHD (P=0. 0001)가 HC의 위험요인이었고, 다변량 분석에서는 grade II 이상 의 급성 GVHD만이 위험요인이었다 (P=0. 001) . Ost 등은 125례의 동종 조혈모세포이식 환자 중 20례에서 이식 후기 HC가 발생하였고, HC의 빈도와 급성 GVHD의 grade 사 이에 밀접한 연관성을 보고하였다 (P< 0. 01) .17) 그러나 Ruutu 등은 이식 후기 중증 HC 자체가 만성 GVHD 양상
의 일부일 것이라고 보고하였다.19) 전처치로 busulfan의 투여도 HC의 위험요인으로 보고되고 있다.5 , 6) Busulfan 자체가 epithelial atypia를 일으킨다는 것이 이식 후기 HC 의 기전으로 받아들여지고 있다.20 , 2 1) 또 다른 가설은 busulfan이 비뇨기계 상피세포에 손상을 일으켜 이차적인 바이러스 감염으로 HC가 발생한다2 2)는 것인데 이는 busulfan 투여와 HC의 발생시기 사이에 오랜 기간이 걸린 다는 것으로 설명할 수 있다.
바이러스 중 HC와 관련이 있는 것으로 알려진 것은 poly omavirus와 아데노바이러스 등이다. Poly omavirus는 DNA 바이러스로 BK와 JC 바이러스가 이에 속한다. 몇몇 보고에서 BK 바이러스 뇨증과 HC 간에 연관성이 있다고 제시하고 있다. Arthur 등은 HC가 있는 동안 환자 소변 검 체에서 BK 바이러스가 55% 동정된 반면, HC가 없었던 경우에는 11%에서만 동정되었다고 보고하였다.10 ) 최근에 Bedi 등은 조혈모세포이식 후 BK 바이러스 뇨증이 HC의 빈도를 예측할 수 있을 것으로 생각하였다.12) 반면에 Azzi 등은 조혈모세포이식을 시행받은 환자의 50%에서 BK 바 이러스가 PCR로 검출되었지만, 이 중 24%에서만 HC가 발생했다고 보고하고 있다.2 3) 아데노바이러스도 조혈모세 포이식을 시행받은 환자에서 HC를 일으키는 것으로 밝혀 졌고, 특히 type 11은 소아에서 HC의 원인으로 규명되었 다.2 4) Miyamura 등은 동종 조혈모세포이식 후 HC이 발생 한 12례의 환자 중 8례에서 HC 발생시기에 아데노바이러 스 type 11이 검출된 반면, HC가 없었던 128례 중 단지 2 례에서만 아데노바이러스가 검출되었다고 보고하였다.4) 반면에 Ambinder 등은 조혈모세포이식을 시행받은 환자의 0. 9%에서 아데노바이러스가 양성이었고, 조혈모세포이식 과 관련해서 HC가 발생한 환자 100례 중 4례만이 아데노 바이러스 type 11이 검출되었다고 보고하였다.18) 본 연구 에서는 이식 전・후기를 포함해서 HC가 있었던 환자의 소 변 검체에서 아데노바이러스에 비해 BK 바이러스가 더 많 이 검출되었다. 즉 소변 PCR 검사에서 BK 바이러스가 아 T a b le 5 . R is k f a c t o rs f o r h e mo rr ha g ic cy s t it is : Mu lt iv a ria t e a n a lys is
Early- onset HC Late- onset HC
Risk factors RR (95% CI) P value RR (95% CI) P value
Acute GVHD (II- IV) Busulfan in conditioning CY in conditioning Dosage of CY Radiation in conditioning AA vs other disease
3.45 (0.99～12) 16.62 (2.8～98.31)
9.36 (0.99～88.9) 5.65 (0.47～68.56) 0.51 (0.07～3.99) 9.6 (1.8～51.14)
0.052 0 .002 0.051 0.17 0.52 0 .008
6 (2.09～17.27) 2.37 (0.89～6.3) 1.7 (0.38～7.61) 0.51 (0.05～5.8) 0.72 (0.22～2.35)
0 .00 1 0.08 0.49 0.59 0.59
Abbreviations : RR, relative risk; CI, confidence interval
데노바이러스에 비해 많이 검출되었으며 (61% vs 18%) , 소변 바이러스 배양검사에서는 BK 바이러스만이 검출되었 다 (52%) . 이러한 결과로는 박민정 등의 보고1 1)에서처럼 조혈모세포이식 후 HC를 일으킨 환자에서 BK 바이러스와 HC의 연관성에 대한 가능성은 제시할 수 있지만 바이러스 뇨증의 존재와 임상지표간의 연관성을 발견할 수는 없다.
또한 이식 후기 HC가 주로 BK 바이러스나 아데노바이러스 type 11과 같은 바이러스 감염에 의해서 발생한다는 다른
보고2～ 4 , 12 )와 달리 본 연구에서는 이식 전・후기에 상관없
이 비슷한 비율로 소변 검체에서 바이러스가 검출되었다.
즉 이식 초기 및 후기 HC의 바이러스 검출률이 소변 PCR 검사에서 각각 73%와 82%, 소변 배양 검사에서는 각각 50%와 54 %로 비슷하게 나타났다. 이러한 바이러스 뇨증 이 이식 후기 HC의 발생률을 증가시키는지에 대해서는 향 후 HC가 발생하지 않은 환자에서의 바이러스 뇨증 빈도와 의 전향적 비교 연구가 필요할 것으로 생각된다.
Sencer 등은 동종 조혈모세포이식 환자에서 HC의 발생 률이 증가한다고 보고하였다.9) 일반적으로 동종 조혈모세 포이식에서는 성공적인 생착과 GVHD를 예방하기 위해 더 욱 강력한 전처치와 면역억제제가 필요하므로 자가 조혈모 세포이식에 비해 면역 저하상태가 더 심하다. Kondo 등은 동종 조혈모세포이식에서 이러한 면역억제가 바이러스의 재활성에 의한 이식 후기 HC의 발생률을 높일 것이라고 설 명하고 있다.2 2) 또한 53례의 환자를 대상으로 한 전향적 연 구에서 Arthur 등은 자가 조혈모세포이식에 비해 동종 조 혈모세포이식 후에 HC의 발생률이 증가된다고 보고하였 다.2 5) 이번 연구의 조사 기간 동안 본 센터에서 자가 조혈 모세포이식을 받은 176례 중 단 1례의 환자 (0. 6%)에서만 HC가 발생하였기 때문에 자가 조혈모세포이식 환자를 연 구 대상에 포함시키지 않았으나, 자가 조혈모세포이식에 비해 동종 조혈모세포이식 후 HC가 더 많이 발생하는 것으 로 보여진다.
결론적으로 HC는 이식 후 사망률에는 큰 영향이 없지만 이환율에 영향을 줄 수 있으므로 조혈모세포이식 시 HC에 대한 위험인자를 평가하여 효과적인 예방이 이루어져야한 다. 전처치로 busulfan의 투여, 재생불량성빈혈 환자가 이 식 초기 HC의 위험요인이었고, 이식 후기에는 grade II 이 상의 급성 GVHD와 busulfan의 투여가 HC의 위험요인으 로 작용하였다.
요 약
배 경 : 출혈성방광염 (HC)은 조혈모세포이식 후 이환율 의 주요 원인 중 하나이며, 이식 받은 환자의 7～68%에서
발생한다. HC의 원인으로 이식 초기에는 cyclophospha- mide (Cy) , 이식 후기에는 흔히 바이러스 감염 (BK 바이 러스, 아데노바이러스 type 11 등)이 있고, 기타 busul- fan, 방사선 치료와 관련되어 있다. 저자들은 동종 조혈모 세포이식 후 발생한 HC의 빈도와 위험요인 및 합병증을 분 석하여 HC의 발생률을 감소시킬 수 있는 방법을 모색하고 자 본 연구를 시행하였다.
방 법 : 1998년 1월부터 2000년 12월까지 가톨릭 조혈모 세포이식센터에서 혈액질환으로 동종 조혈모세포이식을 시 행 받은 378례의 성인 환자를 대상으로 의무기록을 후향적 으로 조사하였다. HC의 발생 시기를 이식 초기 (이식 후 4 주 이내)와 이식 후기 (이식 후 4주부터 100일 이내)로 분 류하여 HC 발생의 위험인자를 분석하였다. 조혈모세포이 식 후 HC가 발생한 환자의 소변 검체를 이용하여 중합효소 연쇄반응법 (PCR) 및 배양검사를 시행하였다.
결 과 : 조사 기간 중 28례 (7. 4%)의 환자에서 HC가 발 생하였다. 이 중 24례의 환자가 grade II 이상의 중증 HC 이었고, 2례의 환자에서 요로 폐쇄에 이차적인 급성신부전 이 발생하였다. 이식 초기 및 후기 HC 발생의 중앙 값 시 기는 이식 후 각각 9일 (2～20)과 55일 (31～100)이었고, 지속기간은 중앙값 16일 (3～153)이었다. HC가 발생했던 환자 중 검사가 가능했던 23례에서 소변 PCR 검사와 바이 러스 배양검사를 통해 각각 79%와 52%에서 바이러스가 검출되었다. 소변 PCR 검사에서 BK 바이러스가 아데노바 이러스에 비해 많이 검출되었으며 (61% vs 18%) , 소변 바 이러스 배양검사에서는 BK 바이러스만이 검출되었다 (52
%) . 또한 이식 초기 및 이식 후기 HC의 바이러스 검출률 이 소변 PCR 검사에서 각각 73%와 82%, 소변 배양 검사 에서는 각각 50%와 54%로 비슷하게 나타났다. 이식 초기 HC 발생의 위험인자는 단변량 분석에서 기저 질환 중 중증 재생불량성빈혈 (P=0. 03)과 전처치로 방사선 치료를 받지 않았던 환자 (P=0. 003)이었고, 이식 후기는 전처치로 bu- sulfan 투여 (P=0. 02) 와 grade II 이상의 급성 GVHD가 발 생한 환자 (P=0. 00001)에서 의의있게 증가하였다. 다변량 분석에서는 이식 초기 HC의 위험요인은 전처치로 busul- fan의 투여 (RR=16. 62, P=0. 002) 와 기저 질환 중 재생불량 성빈혈이 (RR=9. 6, P=0. 008) , 이식 후기는 grade II 이상 의 급성 GVHD 만이 의미있게 나타났다 (RR=6, P=
0. 001) .
결 론 : 동종 조혈모세포이식 후 발생한 HC 환자의 과반 수 이상에서 BK 바이러스 뇨증과 관련이 있었다. 조혈모세 포이식 후 HC는 사망률에는 큰 영향이 없지만 이환율에는 영향을 줄 수 있으므로 조혈모세포이식 시 위험인자에 대한 평가를 시행하여 예방에 대한 적극적인 노력이 필요하다.
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