대한소화기학회지 1999;34:698 - 703
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서 론
만성 C형 간염은 자연적으로 염증이 호전되거나 바이러스가 소멸되는 경우는 거의 없으며, 20내지 30％에서 간경변으로 진행되는데 일부 보고에 의하 면 수혈 후 C형 간염 환자의 연간 간경변 발생률은 8%에 이르며,1 20％ 정도에서 간암이 발생하고2 아
접수: 1998년 9월 17일, 승인: 1999년 3월 22일 연락처: 정호석, 330-100, 충남 천안시 봉명동 23-20번지
순천향대학교 천안병원 내과
Tel: (0417) 570-2966, Fax: (0417) 574-5762
시아지역에서 치료받지 않은 대상성 간경변 환자의 5년간 누적 간암 발생률은 25％에 이른다.3 만성 C 형 간염 환자에서 바이러스의 증식을 지속적으로 억 제시켜 간경변과 간암을 예방하고자 하는 여러 치료 가 시도되었는데 그 중 인터페론은 항바이러스작용, 세포증식억제작용 및 면역조절작용을 갖는 일련의 단백질로 인공적으로 합성이 가능하여 만성 C형 간 염 치료에 많이 이용되고 있다. 최근 인터페론 치료 가 증가하고 인터페론 용량과 기간도 증가됨에 따라 부작용에 대한 보고도 증가하고 있다.4 인터페론의 부작용의 빈도와 중증도는 대부분 인테페론 용량과 투여 기간과 연관되어 있다고 알려져 있으며 전신쇠
만성 C형 간염 환자에서 인터페론 치료 후 발생한 간질성 폐렴 1예
순천향대학교 천안병원 내과학교실
정호석・오종용・전 진・서문정・문승혁*
김홍수・박상흠・정일권・이문호・김선주
A Ca s e o f In t e rs t i t i a l P n e u m o n i t i s a ft e r In t e r fe r o n Th e r a p y fo r Ch r o n i c H e p a t i t i s C
Ho Suc k J e ong, M.D., J on g Yon g Oh, M.D., J in J e on, M.D., Moon J e on g Se o, M.D., S e u n g H y u k Mo o n , M.D.*, H o n g S o o Ki m , M.D., S a n g H e u m P a rk , M.D.,
Il Kw u n Ch u n g , M.D., Mo o n H o Le e , M.D. a n d S e on J o o Ki m , M.D.
Department of Gastroenterology, Respiratory section of Internal medicine*, Soon Chun Hyang University, Chun An Hospital, Chunan, Korea
Interferon has been effective in treatment of viral hepatitis. However, side effects have been reported and they are related to dosage and frequency of administration. The common side effects are flu-like symptoms such as general myalgia, fever, arthralgia, headache, leukopenia and thrombocytopenia.
Interstitial pneumonitis after interferon therapy are reported rarely and those are related to high dosage and long term therapy. We report a rare case of interstitial pneumonitis developed shortly after low dose interferon therapy with a review of the literatures. (Kor J Gastroenterol 1999;34:698 - 703)
Key Words: Interferon, Hepatitis C, Interstitial pneumonitis
정호석 외 9인. 만성 C형 간염 환자에서 인터페론 치료 후 발생한 간질성 폐렴 1예 699
약, 발열, 관절통, 두통과 같은 flu-like 증세, 백혈구 감소증, 그리고 혈소판 감소증 등의 소견이 인터페 론의 비교적 흔한 부작용이다.5 최근에는 만성 C형 간염 환자에서 인터페론 치료시 알레르기성 면역반 응에 의한 간질성 폐렴과 bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP)의 발생이 드문 부작 용으로 보고되고 있다.6-8 저자 등은 C형 간염 환자 에게 저용량의 인터페론 치료 시작 후 하루만에 발 생하여 flu-like 증상과 감별이 필요하였던 간질성 폐렴을 경험하였기에 문헌 고찰과 더불어 보고하며, 지금까지 국내에서는 1예가 보고된 바 있다.9
증 례
64세 여자 환자가 내원 15일 전부터 발생한 만성 피로감을 주소로 내원하였다. 환자는 과거력에서 1985년에 만성 간염 진단 받은 후 1988년 간조직생 검을 시행하여 만성 지속성 간염으로 진단받았으며, 간염바이러스검사에서 C형 간염 항체 양성이었다.
환자는 당뇨나 고혈압, 폐결핵 등의 병력은 없었으 며 가족력에서 특이 소견 없었다. 계통적 문진에서 복부 불쾌감과 오심을 호소하였고 열이나 기침, 가 래 등은 없었다. 내원 당시 혈압은 120/80 mmHg, 체 온은 섭씨 36.8도, 맥박 85회/분이었으며, 급성 병색 소견을 보였으나 공막에 황달은 없었으며 심잡음은 들리지 않았고 호흡음은 깨끗하였으며 간이나 비장 은 촉지되지 않았다.
입원 당시 검사실 소견에서 백혈구 4900/mm3, 혈 색소 11.2 g/dL, 헤마토크리트 32.2％, 혈소판 204,000/
mm3, 적혈구 침강속도 5 mm/hr이었고, 전해질검사 상 Na＋ 141.4 mEq/L, K＋ 4.66 mEq/L, Cl－103.5 mEq/L, 칼슘 9.3 mg/dL, 인 4.6 mg/dL이었으며, 일 반화학검사에서 total protein/albumin 7.2/4.2 g/dL, total bilirubin 0.4 mg/dL, AST/ALT 101/142 IU/L, alkaline phosphatase 46 IU/L, total cholesterol 197 mg/dL, LDH 273 IU/L, BUN/Cr 18.6/0.7 mg/dL, prothrombin time 97.2％ (INR 1.02)였으며, 종양표 지자검사에서 AFP는 12 ng/ml 이하, CEA 5 ng/ml 이하를 보였다. 간염 바이러스검사에서 HBsAg/
anti-HBs 음성/음성, anti-HBc 음성, anti-HCV 양성,
HCV RNA titer 4.2×103 copies/ml, 자가항체검사에 서 항핵항체 양성, 항평활근항체 양성, 항미토콘드 리아항체 음성, 항과립체항체 양성이었다. 환자는 인터페론(Recombinant Interferon alpha-2b) 1백만 단 위를 피하 주사 후 하루 만에 고열과 오한 전신근육 통을 호소하여 인터페론의 흔한 조기 부작용인 감 기 증세로 생각하고 acetaminophen 300 mg을 6시간 마다 투여하였으나 임상증세의 호전이 없었다. 환자 는 인터페론 치료 2일 째부터 가벼운 기침과 경도의 호흡곤란을 호소하여 시행된 단순 흉부방사선 사진 에서 전 폐야를 침범하는 간질성 폐렴 소견을 보였 으며(Fig. 1A), 동맥혈가스검사에서 경도의 저산소 증을 보였고, 일반혈액검사에서는 혈색소 11.0 g/dL, 헤마토크리트 31.0％, 혈소판 105,000/mm3이었고,
Fig. 1. Chest radiograph and HRCT after 1 week of interferon therapy. (A) Chest radiograph shows diffuse ground-glass opacification in the right lung and reticulonodular shadows in the left lung., (B) HRCT scan shows patchy areas of ground-glass opacity in both lungs.
700 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 34, No. 5, 1999
백혈구치가 3300/mm3(림프구 26％, 단핵구 16％, 중 성구 51％, 호산구 2％, 호염기구 2％)로 감소된 소 견을 보였다. 원내 감염에 의한 폐렴을 의심하여 항 생제를 투여하였으나 고열과 호흡 곤란은 더욱 심 해졌고, 추적 단순 흉부방사선 사진에서도 폐렴이 악화된 소견을 보여 더 이상의 인터페론 투여를 중 지하고, 고해상 흉부 전산화단층촬영 및 기관지 폐 포세척과 경기관지 폐생검을 시행하였다. 고해상 흉 부 전산화단층촬영 소견에서 양측 폐야 전반에 간 유리 음영을 보였고(Fig. 2A), 기관지 폐포세척액에 서는 전체 세포수가 11×106/mm3이었으며, 이 중 림프구 63％(정상: 7-12％), 대식세포 31％(정상: 8 5％ 이상)로 림프구가 증가되어 있었고, 경기관지 폐생검은 폐포 중격의 비후와 만성 염증세포가 산 재된 소견을 보여 인터페론에 의한 급성 간질성 폐 렴으로 생각하였다. 그래서 인터페론을 중단하고 스 테로이드(prednisolone 50 mg/day PO)를 사용하기 시작하였으며, 스테로이드 치료 당일 오후부터 급격 한 임상증세의 호전을 보였다(Fig. 3). 추적검사한 단순 흉부방사선 사진(Fig. 2A)에서 스테로이드 치 료 2일 후부터 조금씩 호전되는 소견을 보였고, 스 테로이드 치료 14일 후 추적검사한 고해상 흉부 전 산화단층촬영 소견(Fig. 2B)에서 상당한 호전을 보 Fig. 2. Follow-up chest radiograph and HRCT obtained
14 days later and after 10 days of steroid therapy. On chest radiograph (A) and HRCT (B), ground-glass opaci- ties of both lungs disappeared.
Fig. 3. Time course of body temperature according to steroid therapy in the patient with interferon 1×106 U. Body temperature declined gradually after withdrawal of interferon injection and prednisolone administration. Temp, temperature.
Jeong, et al. A Case of Interstitial Pneumonitis after Interferon Therapy for Chronic Hepatitis C 701
여 퇴원 후 현재 외래에서 추적관찰 중이다.
고 찰
알파 인터페론은 만성 C형 간염의 치료에 널리 이용되고 있으며, 일반적인 투여 방법은 주 3회 3백 만 단위를 최소한 6개월 이상 피하 주사하는 방법이 권장되고 있다. 그러나 인터페론을 만성 C형 간염 환자에게 투여시 지속반응률이 15％에 지나지 않아 인터페론 투여 용량과 기간을 증가시켜 인터페론의 치료반응을 향상시키기 위한 여러 시도가 있었다.
실제로 인터페론 투여 기간을 1-2년으로 연장하면 지속반응률은 25％로 향상되는 것으로 알려져 있 다.10 이렇게 투여 기간이 장기화되고 용량이 증가됨 에 따라 인터페론의 다양한 부작용이 보고되고 있 다. 만성 C형 간염 환자에서 인터페론 치료의 부작 용은 첫째, 경도에서 중등도의 부작용으로 흔히 발 생하고 대부분의 환자에서 인터페론 용량을 감소시 킬 필요가 없는 경우, 둘째, 경도에서 중등도의 부작 용으로 10％ 미만의 환자에서 드물게 발생하고 경우 에 따라 인터페론 용량을 감소시킬 필요가 있는 경 우, 셋째, 심각한 부작용으로 생명을 위협하는 경우, 넷째, 인터페론을 중지해도 회복이 불가능한 비가역 적인 부작용 등 크게 네 가지로 분류할 수 있다.11
이중 간질성 폐렴은 만성 C형 간염 환자에서 인 터페론 치료시 심각한 부작용으로 알려져 있으며, 대부분이 일본에서 보고되었다. 일본에서 만성 C형 간염으로 인터페론 치료를 받는 환자 중 0.1-0.3％에 서 간질성 폐렴이 보고되는데 이 중 2/3 이상이 "Sho- Sai-Koto"라는 한약제를 인터페론과 병용 투여시 발 생하였으며,5,6,11 북미, 유럽, 스칸디나비아 등에서는 한약제와 관계없이 인터페론 단독 사용에 의한 간질 성 폐렴이 발생된 예를 보고하였다. "Sho-Sai-Koto"
는 간세포를 보호하고 arachidonic acid, leukotriene B4의 생성을 감소시키고, 말초단핵구에서 인터페론 의 생성을 촉진시킨다고 알려져 있는 한약제로 일본 에서는 간염 치료에 광범위하게 사용되고 있는데,
"Sho-Sai-Koto"라는 한약제 속에 포함된 scutellariae radix라는 성분이 간질성 폐렴을 유발한다고 추정되 며,12 인터페론과 Sho-Sai-Koto과의 병합요법에 의해
간질성 폐렴의 빈도는 증가한다고 한다.13 임상적으 로 인터페론 치료시 부작용으로 발생된 간질성 폐 렴은 인터페론 치료 8주 내지 12주 이후에 기침 및 호흡 곤란, 발열 등의 증상을 나타내고, 고용량의 인 터페론 투여시 발생한다고 알려져 있다. 간질성 폐 렴의 단순 흉부방사선 사진 소견은 하부 폐야의 양 측에 미만성 망상성 침윤을 보이며, 폐기능검사 소 견은 폐활량이 감소되고 노력성 호기량은 정상 소 견을 보이는 제한성 양상을 보인다. 본 증례에서는 일반적인 인터페론에 의한 간질성 폐렴이 고용량 혹은 장기간의 인터페론 투여 후 발생한 지금까지 의 증례 보고와는 달리 100만 단위라는 저용량의 인터페론으로 사용 수 시간만에 발열반응을 보여 조기 부작용인 flu-like 증상으로 오인되었으며, 그 후 기침과 호흡 장애를 보여 시행한 단순 흉부방사 선 사진에서 양쪽 폐야에 미만성 침윤이 관찰되어 폐렴과의 감별 진단이 필요하였다. 본 질환의 발생 병인에 있어 인터페론 투여 용량 및 사용 기간 등에 대한 몇 몇 보고들이 있는데 본 증례와 같은 저용량 이면서 1일의 투여만으로도 발생한 것은 특이체질 적 급성 알레르기반응으로 생각되어 병인에 대한 더 많은 고찰이 필요하였다. 폐 병변의 병리학적 소 견은 혼합된 단핵세포의 침윤과 경도의 섬유화를 보이며, 기관지 폐포세척액검사에서는 정상 혹은 전 체 세포 숫자가 약간 증가된 소견을 보인다고 알려 져 있으나, 지금까지 영국 문헌에 알려진 6예의 인 터페론에 의한 간질성 폐렴에서 기관지 폐포세척액 에서 림프구의 증가와 더불어 CD8+/CD4+ 비율이 증가됨을 보고하였다.14-16 본 증례에서는 경기관지 폐생검 결과 폐포중격의 비후와 만성 염증세포가 산재되어 있는 비특이적 소견이었으나, 기관지 폐포 세척액에서 림프구가 증가되어 있어 간질성 폐렴을 의심할 수 있었다.
만성 C형 간염 환자에서 자가면역 항체는 임상적 인 의의 없이 많은 예에서 발견되며,17 C형 간염 바 이러스는 자가면역성 질환을 유발한다고 알려져 있 다. 만성 C형 간염 환자에서 자가항체의 발현은 인 터페론 치료반응에 영향을 주지 않는다고 보고하고 있으나, 아직 그 의의는 잘 알려져 있지 않다. 인터 페론은 면역조절작용을 가지고 있으며, 만성 C형 간
702 대한소화기학회지 : 제 34 권 제 5 호 1999
염 환자에서 인터페론 투여시 기존의 자가면역 성 향을 증가시켜 자가면역질환이 발생된다고 한다.18 본 예에서는 인터페론 치료 전 실시한 자가항체검 사에서 항핵항체 양성, 항평활근항체 양성을 보여 인터페론에 의해 환자의 내재된 자가면역 성향이 증가되어 간질성 폐렴이 발생될 가능성도 있기에 추후 많은 증례에서 연구가 필요하다고 생각된다.
인테페론 부작용에 의한 간질성 폐렴으로 사망한 보고도 있으나 대부분에서는 인터페론을 중지하고 부신피질호르몬의 사용으로 치료가 가능하다고 알 려져 있다. 본 증례에서도 즉각적인 인테페론 치료 의 중지와 스테로이드 사용으로 임상적, 방사선과적 인 호전을 보였다. 인터페론 치료 후 발생한 간질성 폐렴은 모두 1-2개월 간의 스테로이드 치료에 잘 반 응하며, 간질성 폐렴의 발생기전으로 약제의 독성보 다는 알레르기성 면역반응과의 관련이 제시되기도 하였다.6 간질성 폐렴의 병인론에 대한 실험실적 근 거로 양성 말초 약물 림프구 자극검사(positive peri- pheral drug lymphocyte stimulation test)가 이용될 수 도 있음을 보였으며, 상승된 혈청 용해성 Interlukin- 2 수용체(sIL-2R)가 임상적인 경과와 관련되는 것으 로 보아 인터페론 치료 중 sIL-2R의 혈중 농도를 측 정함으로써 간질성 폐렴의 활성도를 평가할 수도 있 다고 보고했다.6
만성 C형 간염의 치료제로 인터페론은 널리 사용 되고 있으며, 따라서 인테페론 사용시 발생할 수 있 는 부작용을 잘 아는 것은 임상의에게 꼭 필요하다.
본 증례에서 보듯이 만성 C형 간염 환자에서 인터페 론 사용 후 발열 등의 부작용이 발생했을 경우 flu- like 증상, 면역기능 저하에 의한 감염, 알레르기 과 민성, 인터페론에 의한 BOOP 등과 인터페론에 의한 간질성 폐렴의 감별이 매우 중요하며 일단 인터페론 부작용에 의한 간질성 폐렴이 의심되는 경우에는 즉 시 인터페론 사용을 중지하고 부신피질호르몬 치료 가 필요할 것으로 생각된다.
색인단어: 인터페론, C형 간염, 간질성 폐렴
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