- 286 -
병원약사회지(2013), 제 30 권 제 4 호 J
J.. KKoorr.. SSoocc.. HHeeaalltthh--SSyysstt.. PPhhaarrmm..,, Vol. 30, No. 4, 286 ~ 289 (2013)
서론
신생아 패혈증(Neonatal sepsis)은 생후 1개월 미 만의 신생아에서 혈액의 미생물 감염으로 인해 나타 나는 전신 반응을 일컫는다. 신생아는 호중구의 기 능이 미성숙하고 면역글로불린의 수가 적어 국소 감 염이 전신감염으로 발전되기 쉬우며, 특히 재태연령 37주 미만의 미숙아에서 발생 위험성이 더욱 높아 이환 및 사망에 주요한 원인이 된다.
신생아 패혈증의 발생빈도는 1,000명당 6-9건 정 도이며, 특히 출생체중 1.5 kg 미만의 극소 저체중 아 (very low birth weight infant, VLBWI)의 약 25%에서 발생한다. 위험요인으로는 미숙아, 저체 중, 남아, 산모의 조기 양막 파수, 산모의 요로감염 및 융모양막염 등이 있다. 항균제 치료에도 불구하 고 사망률은 30-50%에 달하며, 신생아 패혈증 환 자의 약 10-30%는 뇌수막염에까지 이르게 된다.
1)이러한 신생아 패혈증은 생명에도 치명적일 뿐 아 니라, 세균 또는 세균의 산물(microbacterial product)에 의한 염증성 싸이토카인의 분비가 영구 적으로 뇌백질의 손상을 일으켜, 감염되지 않았던
환아에 비해 뇌성마비, 인지 및 운동장애, 시각장애 의 위험을 높인다는 보고가 있다.
2)따라서 신생아 패 혈증의 감염 경로 및 원인 균주에 따른 적절한 항균 제를 투여하는 것이 중요하며, 그러기 위해서는 신 생아에게 주로 쓰이는 항균제의 종류 및 특성, 투여 기간 및 합병증 치료에 대하여 충분히 이해하고 항 균제 내성균 발생을 최소화 하기 위한 방법을 숙지 하는 것이 필요하다.
본론
1. 신생아 패혈증의 원인균
1) 조기감염(early onset sepsis, EOS)
생후 5-7일 이내에 발생한 패혈증을 말하며, 대개 산모로부터 수직 전파된 균주에 의한다. 증상은 급 격히 진행되며 여러 장기를 침범하게 되어 치사율도 높다(10-30%). 조기양막 파수, 조기 진통, 양막염, 산모의 발열 등 출산 중 위험 요소가 원인이 될 수 있다. 국가별로 차이가 있을 수 있으나 우리나라에 서는 S.aureus, S.epidermidis, E.coli 등이 주 원
신생아중환자에서의 항균요법
서울아산병원 약제팀 소아약학 특수연구회 운영위원
특집
- 287 - 인 균주가 되며, 미국 및 유럽 등지에서는 GBS(group B Streptococci), E.coli, L.monocytogenes 같은 균이 원인이 된다.
2) 후기감염(late onset sepsis, LOS)
생후 5-7일 이후에 발생한 경우를 말하며, 병원 혹 은 주위 가족과의 접촉에 의하여 발생한다. 정상 만 삭아에서는 0.5-1.7% 정도로 발생률이 낮으나, 신 생아 중환자실의 저출생 체중아의 경우 20-33%에 달하는 감염률을 나타내며, 재태기간이 짧을수록, 재 원 기간이 길수록 발생률이 높아진다.
병원 내 감염의 원인균은 신생아의 가족, 의료진 등에 집락하여 직접 전파되거나 정맥 내 주사, 투약, 인공 환 기, 대변, 모유, 혈액 등을 통해 간접적으로 전파될 수 있다. 원인균으로는 S.aureus, coagulase-negative Staphylococcus 등의 그람양성균과 Klebsiella pneumoniae, E.coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Serratia, Acinetobacter 같은 그람음 성균 및 enterovirus, CMV, RS virus, rhinovirus, HSV 등의 바이러스도 원인이 될 수 있다.
특히 진균감염이 문제가 될 수 있는데, 25주 미만 의 미숙아에서 침습성 칸디다증은 약 20%에서 발생 하고, 1 kg 미만의 미숙아에서는 감염 시 20%의 사 망률을 야기시키고 57%의 신경학적 후유증을 남길 수 있으므로, 적절한 예방 및 치료가 요구된다. 이러 한 신생아 진균감염의 주요 원인균으로는 C.albi- cans, C.parapsilosis, C.glabrata 등이 있다.
병원 내 감염은 침습적 조작술이나 혈관 내 도관, 기관지 삽관, 피부나 점막의 손상 등을 통해 이루어 지는데, 특히 총정맥영양을 투여하는 1.5 kg 미만의 미숙아에게 지방용액을 투여하는 경우 CoNS(coag- ulase negative staphylococcus) 감염증이 발생할 가능성이 높고, 모유나 수혈을 통한 거대 세포 바이 러스(CMV) 감염으로 전신성 감염증상이 발생할 수 있다.
2. 신생아 패혈증의 항균요법
1) 경험적 항균제의 선택
신생아 패혈증은 초기 증상이 비특이적이고 실제
감염 발생 시 증상이 급속도로 진행하여 수시간에서 수일 이내에 사망에 이를 수도 있으므로, 배양검사를 시행한 직후 경험적 항균제 투여를 시작한다.
3)EOS 가 의심이 되는 경우 ampicilln(혹은 amoxicillin) 과 gentamicin 등의 aminoglycoside, 또는 cefo- taxime 같은 3세대 cephalosporin을 병합투여한 다. 단 cephalosporin을 단독투여 했을 경우 LOS 균주에 낮은 감수성을 나타내고, 추후 내성 문제를 고려할 때 cefotaxime 보다는 gentamicin 투여가 바람직하다. L.monocytogenes 감염에서는 ampi- cillin의 투여, GBS 감염의 경우 penicillin과 aminoglycoside의 병합 투여 시 상승효과(syner- gism)를 보인다.
병원감염에 의한 패혈증은 S.aureus, S.epidermidis 등을 치료할 수 있는 vancomycin과 Klebsiella 등 그람 음성균을 치료할 수 있는 aminoglycoside를 병합 투여한다. 그러나 경험적 항균제로서 carbapen- em 계 항균제를 투여할 경우 cephalosporinase 유 발인자로 작용하여 ESBL(extended spectrum beta- lactamase) 균주의 발생 위험을 높이고 장내 정상세 균총 집락에 영향을 미쳐 진균증 발생 위험을 높일 수 있으므로 신중한 사용이 요구된다.
진균 감염이 의심되는 경우, 신생아에서 경험적으 로 투여할 수 있는 항진균제의 종류로는 amphotericin B deoxycholate, liposomal amphotericin B 및 fluconazole이 있다. 대부분의 Candida균은 amphotericin에 감수성을 보이고 C.krusei, C.glabrata는 fluconazole에 내성을 보일 수 있으므 로, 일차 약제로는 amphotericin 투여를 권장한다.
초기 경험적 치료로 병합 투여한 후 검출된 균주의 항균 감수성이 보고되면, 그에 맞는 적절한 항균제를 선택하여 투여한다.
2) 신생아 패혈증의 주요 균주에 대한 항균제의 종류 및 특성
신생아중환자실에서 검출되는 주요 세균에 대한 항 균제의 종류 및 특성은 Table 1과 같다.
3) 항균제 투여 기간
신생아가 무호흡, 흉부 함몰을 동반한 빈호흡이나
양사미 : 신생아중환자에서의 항균요법
- 288 - 빈맥, 발열 등 패혈증에 대한 증상을 보이면 혈액배 양검사 결과가 나오기 전 까지 일단 광범위로 균주를 치료할 수 있는 경험적 항균제를 투여하기 시작한다.
일단 경험적 항균제 투여를 시작한 후 균이 동정되면 그 감수성에 맞게 항균제를 바꾸는‘de-escala- tion’치료를 하는 것이 적합하다. 통상적으로 혈액 배양 검사가 음성인 경우 48-72시간 이내에 항균제 투여를 중단해도 좋으나, 이와 더불어 환자의 증세 호전, CRP(C-reactive protein) 음전화 등 임상적 판단을 종합하여 결정한다. 극소저출생체중아의 경 우 경험적 항균제 투여기간이 길수록 후기 패혈증 및 사망률의 빈도를 높인다는 보고가 있어, 48시간 균 배양 결과 음성으로 확인되면 즉시 항균제 투여를 중 단할 것을 권고한다.
4)만일 배양이 양성으로 판명될 경우 대부분의 감염 치료는 총 7-10일이나, 임상적
으로 호전된 이후 최소 5-7일간을 투여한다. 만일 신생아의 임상적 증세 호전이 더디거나 다장기 침범 이 의심될 때에는 2-3 주까지 치료 기간이 연장될 수 있다. 특히 뇌척수액 배양검사 결과가 양성으로 뇌수막염이 진단된 경우 CSF(Cerebrospinal fluid) 에서 균이 자라지 않을 때까지 최소 2주 이상 항균제 를 투여하는데, 그람 양성균의 경우 2주 만에 치료를 종료하기도 하지만 그람 음성균은 박멸되는 데에 더 오랜 시간이 소요되므로 최소 3주 이상 투여할 것을 권고한다. 또한 중심정맥관을 삽입한 신생아는 S.aureus, 그람 음성균, 진균이 검출되면 정맥관을 제거해야 한다. CoNS 감염일 경우 중심정맥관을 제 거하지 않는 경우도 있으나, 반복적으로 양성 균 배 양이 되면 중심정맥관은 제거해야 한다. 특히 균 침 습으로 인하여 골수염 혹은 화농성 관절염이 발생한
JKSHP, VOL.30, NO.4 (2013)
Group B streptococcus 균주
Ampicillin
Penicillin G potassium 선택적 항균제
CNS로의 침투가 용이하고, 상대적으로 부작용 적음.
K 함유 - 빠른 속도의 정맥주입 시 심부전 발생 가능 Listeria Ampicillin + Gentamicin 두 약제 병용시 상승효과 나타냄.
CoNS
a, MRSA
bVancomycin 신독성, 치료영역 좁아 혈중농도 모니터링 필요
MSSA
cNafcillin Methicillin보다 뇌척수액으로의 침습이 용이함.
E.coli Cefotaxime 3세대 cephalosporin - 그람음성균에 항균효과 증대
Ampicillin + Gentamicin 두 약제 병용시 상승효과 나타냄.
Enterobacter Cefepime 4세대 cephalosporin - 조직으로의 침투력 향상 Meropenem + Gentamicin ESBL 및 Cephalosporinase 생성균 등 잘 치료되지 않는
심각한 내성균주에만 선택적으로 투여
Klebsiella, Serratia Cefotaxime 감염 이전에 투여 경험 있을 경우, 내성 발생 가능 ESBL 및 Cephalosporinase 생성균 등 잘 치료되지 않는 심각한 내성균주에만 선택적으로 투여
Meropenem + Gentamicin
3세대 cephalosporin - antipseudomonal effect 강함.
CNS 침범이 없는 그람음성 감염에 일차 약제로 투여가능 Pseudomonas Ceftazidime
신독성 강함 - 신부전 환자에서는 liposomal 제제 추천 C.Krusei, C.glabrata 는 내성 보일 수 있음.
Candida Amphotericin B
Fluconazole
Piperacillin/tazobactam + Aminoglycosides
특성 Table 1. 주요 세균에 대한 항균제의 종류 및 특성
aCoNS: coagulase negative staphylococcus
bMRSA: methicillin-resistant S.aureus
cMSSA: methicillin-sensitive S.aureus
- 289 - 경우 6주까지 투여하기도 한다.
경험적 항진균제 치료는 균양성 검출시간을 감안할 때 늦어도 5일 이내에 중단할 수 있다. 혈액배양이 양성인 경우 항진균제 투여는 첫 진균배양검사가 음 성으로 검출된 날로부터 7-14일간 투여하나, 약물에 대한 반응 및 감염부위 등에 따라 치료기간은 연장될 수 있다.
5)결론
신생아 패혈증의 원인균은 과거 수십 년 간 다양한 변화를 보여 왔으며, 최근에는 다제내성을 보이는 그 람 음성간균, 칸디다 등 치료하기 어려운 균이 검출 되고 있는 실정이다. 신생아 패혈증에 신속하고 적절 히 대응하기 위해서는 패혈증 발생 원인균 및 항균제 감수성에 따른 적절한 약제 선택이 필수적이나, 신생 아 특성 상 약물 대사 및 배설 능력이 저하되어 있고 안전성이 입증된 항균제의 종류가 성인보다 훨씬 제 한적이기 때문에 치료에 어려움을 겪는 경우가 많다.
추후 원인균 및 항균제 감수성 변화 양상의 파악에 근거한 항균제 사용 경험과 함께, 안전성에 대한 연 구 및 투여 지침 마련이 필요할 것으로 생각된다.
참고문헌
1) Stoll B.J., Hansen N.I., Adams-Chapman I., Fanaroff A.A., Hintz S.R., Vohr B. et al : Neurodevelopmental and growth impairment among extremely low birth weight infants with neonatal infection.
JAMA, 292, 2357-65 (2004)
2) Muller-Pebody B., Johnson A.P., Heath P.T., Gilbert R.E., Henderson K.L., Sharland M. :
Empirical treatment of neonatal sepsis:
are the current guidelines adequate? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 96(1), 4-8 (2011)
3) Kuppala V.S., Meinzen-Derr J., Morrow A.L., Schibler K.R. : Prolonged initial
empirical antibiotic
treatment is associated with adverse out- come in premature infants. J Pediatr, 159, 720-5 (2011)
4) Ellen Ai-Rhan Kim : Antimicrobial Management of Neonatal Sepsis, J Korean Soc Neonatol, May, 19(2), 53-64 (2012)
5) 홍창의 : 소아과학, 제 8판
양사미 : 신생아중환자에서의 항균요법
