길랭-바레증후군의 최신지견

Received: June 21, 2019 / Revised: June 24, 2019 / Accepted: June 26, 2019 Address for correspondence: Jee-Eun Kim, MD, PhD

Department of Neurology, Seoul Medical Center, 156 Sinnae-ro, Jungnang-gu, Seoul 02053, Korea Tel: +82-2-2276-8637, Fax: +82-2-2276-0114, E-mail: [email protected]

길랭-바레증후군의 최신지견

서울의료원 ¹의학연구소, ²신경과

이선아¹, 김지은²

Current Concept of Guillain-Barré Syndrome

Seon-Ah Lee

, Jee-Eun Kim, MD, PhD

1

Research Institute,

Department of Neurology, Seoul Medical Center, Seoul, Korea

KEYWORDS

Guillain-Barré syndrome;

Diagnosis; Treatment

Guillain-Barré syndrome (GBS) is nowadays consider as an umbrella term that has heterogenous presentation depend on their subtypes. GBS is clinical diagnosis and its diagnosis can be supported by laboratory findings from cerebral spinal fluid study, nerve conduction study, anti-ganglioside antibodies, spinal magnetic resonance imaging and nerve ultrasound. Understanding atypical subtypes and GBS mimicking diseases are crucial for correct diagnosis. Both proper medical care for respiratory and autonomic dysfunction and immunotherapy are essential to improve outcome of GBS.

Here, we summarized the current concept on diagnosis, immunopathophysiology and treatment of GBS.

서 론

1916년 Guillain, Barré, Strohl에 의해 급성 이완마비를 보 인 두 명의 현재 길랭-바레 증후군(Gullain-Barré syndrome, GBS)으로 알려진 증례가 보고된 이후 어느덧 100년의 시기 가 흘렀다. 지난 100년의 기간 동안 GBS의 임상양상, 병태 생리, 치료에 대한 많은 발전이 있었다. 최근에는 다양한 GBS 아형에 대한 이해, 병태생리와 연관된 GBS 동물모델 제작, 항-강글리오시드 항체의 발견 그리고 병리 기전에 대 한 이해를 바탕으로 보체의 활성을 억제하는 것을 타겟으 로 하는 eculizumab의 치료에 대한 임상시험에 이르기까지 GBS에 대한 개념과 치료는 역동적으로 변하고 있다. 본 글 에서는 지난 100년의 발걸음을 통하여 도달한 2019년 현재 GBS의 임상양상, 진단, 병태생리, 치료에 대한 개념을 정리

하여 소개하고자 한다.

본 론

전체 GBS의 발병률은 전 세계적으로 어느 정도 일정하

여 , 유럽이나 북미에서는 인구 10만 명당 0.8-1.9명, 아시아

에서도 인구 10만 명당 0.66-1.14명으로 보고되었다.

연간

발병률은 나이가 많을수록 높아지고(소아에서는 10만 명당

0.6명; 80세 이상에서는 10만 명당 2.7명), 남자에서 여자보

다 약간 많다(남녀 성비=1.78 [1.36-2.33]).

축삭형 GBS

(acute motor axonal neuropathy, AMAN) 발병률의 경우 지

역적으로 차이가 있으며, 유럽과 북미의 경우 탈수초형 GBS (acute inflammatory demyelinating polyneuropathy, AIDP)가 전체 GBS의 90%를 차지하는 아형인 반면에 아시아, 특히 동아시아에서는 AMAN의 비중이 높으며(36-65%), 일부 지 역은 AIDP보다 높은 비중을 차지한다.

GBS는 감염 후 이 상면역에 의하여 발병하는 대표적인 질환으로 2/3의 환자 에서 위약 발생 4주 이내의 상기도 또는 위장 선행감염 병 력이 있다.

GBS의 발병과 관련될 것으로 알려진 미생물 에는 Campylobacter jejuni (C. jejuni), Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, Influenza A virus, Mycoplasma pneumo- niae, Haemophilus influenzae가 있으며, 이 가운데 C. jejuni는 가장 흔한 선행감염 미생물로 GBS 환자의 25-50%에서 발 견되고 , 특히 아시아에서는 흔하다.

그 외 최근에는 hepatitis E, Zika와 chikungunya와 같은 arbovirus 감염도 GBS를 유 발할 수 있는 것으로 알려졌다 . GBS의 선행감염 미생물 종 류는 GBS 임상양상이나 예후와 연관된다.

예를 들어 C.

jejuni 감염이 있었던 경우 AMAN 형태로 나타나는 경우가 많으며, 더 심한 사지위약과 나쁜 예후를 보이고, 항 GM1 또는 GD1a 강글리오시드 항체가 발견되는 경우가 많다.

2. GBS의 병리소견

GBS의 대표적인 아형으로는 탈수초형 GBS로 불리는 AIDP, 축삭형 GBS로 불리는 AMAN (또는 acute motor sensory axonal neuropathy)이 있으며, 두 아형의 병리소견 및 발병 기전에는 차이가 있다 . AIDP는 병리소견상 랑비에 (Ranvier) 결절에서 시작하여 internode에 이르는 분절의 탈 수초성 변화가 특징적으로 나타나며, 이 때 다양한 정도의 림프구 침범이나 축삭 손상이 동반될 수 있다.

반면에 AMAN은 손상이 랑비에 결절의 침범을 시작으로 다양한 정도의 운동신경의 Waller 변성(Wallerian degeneration)이 동반되며, 림프구 침범이나 탈수초성 변화는 드물다.

AIDP 의 자가항원은 아직 분명하게 알려져 있지 않지만, 자가항 체가 수초 내 특정 항원과 결합하고 보체를 활성화시켜, 슈 반세포 외측 표면에 membrane-attack complex (MAC)를 형 성하여 소낭성 변질(vesicular degeneration)을 보이는 것으 로 시작된다. 이어서 대식세포(macrophage)가 수초 내 들어 가 수초 잔해를 제거하는 과정을 거친다. 반면 AMAN은 수 초가 아니라, 수초 사이의 랑비에 결절이 주 손상 부위다.

AMAN의 병리 기전에 대한 비약적인 이해로 최근

‘nodo-paranodopathy’라는 개념이 제안된 바 있다.

3. 랑비에 결절의 해부학적 구조 및 생리

유수신경섬유는 node, paranode, juxta-paranode, internode 로 구성되어 있으며, node 부위의 축삭초(axonlemma)는 세 포 외액과 직접적으로 맞닿아 있다 . Node 바로 인접 부위인 paranode는 uncompacted myelin이 축삭초에 붙어있는 부위 이며, internode는 compact myelin이 축삭초와 붙어있는 부 위이다(Fig. 1A).

Node에는 전압작동나트륨채널(voltage- gated sodium channel, Na+채널)이 고밀도로 존재하여 활동 전위 전파나 신경재생에 관여한다.

반면 paranode 옆의 수초 아래 부위인 juxta-paranode에는 전압작동칼륨채널 (voltage-gated fast potassium channel, K+채널)이 밀집해 있 다.

Na+채널과 K+채널의 절대적인 수는 internode에 가장 많지만, internode에서의 이들 채널의 밀도는 상대적으로 낮 아 internode 내에서 활동전위를 전파하기는 어렵다.

인간 안정막전위는 -75 mV에서 -80 mV이며, node 부위의 tran- sient Na+채널이 열리며 Na 이온의 inward current에 의하여 안정막전위를 탈분극하여 활동전위를 만들게 된다 .

Fast K+채널은 transient Na+채널보다 0.5-1.0 ms 이후에 열려, K 이온의 outward current를 만들어 안정 시 상태 또는 과분극 상태로 만든다 .

Slow K+채널은 node 부위에 많으며, 지속 되는 탈분극 상태의 막이 재분극 상태가 되도록 유도한다.

Na+/K+펌프는 3개의 Na+이온을 막 외로 배출하고, 2개의 K+이온을 막 내로 들여옴으로써 세포막 음전위를 유지하 도록 한다. Na+/Ca2+펌프는 축삭 원형질에서 Ca2+를 밖으 로 배출하고 Na+을 들여옴으로써 Ca2+ 항상성을 유지하는 데 , 막 사이의 Na+기울기(gradient)가 역전되는 경우, Na+/Ca2+펌프는 역으로 Ca2+를 세포 내로 들여와 세포 사 멸을 초래하기도 한다.

Node 부위의 Na+채널은 ankyrin G를 통하여 축삭 세포 골격 (cyskeleton)인 spectrin과 neurofascin-186을 통하여 슈 반세포의 미세융모의 gliomedin과 결합되어 있다.

Paranode 에서는 axonal contactin-associated protein (Caspr)와 contatin 이 paranodal myelin loop인 neurofascin-155에 연결되어 있 다 . 이러한 연결을 통하여 node 내의 Na+채널과 juxtapar- anodal K+채널이 구조적으로 나누어져 위치하게 된다.

Juxtaparanode의 K+채널은 축삭초와 슈반세포의 부착분자 인 Caspr-2와 transient axonal glycoprotein 1 (TAG-1)에 고 정되며 , 이는 juxtaparanode의 K+채널 군집화에 중요하다 (Fig. 1B).

강글리오시드는 말초신경계에 풍부하게 존재하는 glyco-

lipid로 신경세포에서 지질 세라마이드 구조는 이중지질막

에 위치하고 , 세포막 외부 위에 0, 1개 또는 그 이상의 시알

A

B

Figure 1. Anatomy of nodal lesion (A) and molecular organisation (B). Caspr, contactin-associated protein.³² CNTN1, contactin 1; NF, neurofascin; Tag1, transient axonal glycoprotein 1; Nav, voltage gated sodium channel; Kv, voltage gated potassium channel.

산이 붙은 당 부위가 존재한다. 쥐의 척수신경뿌리(spinal root)와 좌골신경을 전자현미경을 통하여 관찰하였을 때 GM1은 node, paranode의 축삭초, 슈반세포막 및 미세융모 에, GD1a는 node 와 슈반세포막에 존재함이 최근 확인되었 다.

강글리오시드는 node 내의 단백과 상호작용을 하여, paranode 부위의 축삭과 교세포의 연결 안정성에 관여할 것 으로 생각된다.

4. AMAN의 병리 및 생리학적 기전

AMAN 환자의 배쪽신경뿌리의 node의 축삭초 부위에 보 체 생성물이 초기부터 관찰되어 AMAN 발병 기전에 보체 가 중요한 역할을 한다 여겨진다.

GM1을 면역화시킨 AMAN 토끼모델의 배쪽신경뿌리에서 immunoglobulin G (IgG) 항체가 랑비에 결절의 GM1과 결합되어 있으며, 보체 가 활성화하여 node의 축삭초에 MAC를 형성하고, node 내 의 Na+채널과 같은 분자복합체를 파괴하는 것이 알려졌

다.

이러한 이상면역반응으로 paranode 내의 contactin,

contactin-associated protein등의 부착분자 감소가 일어나 축

삭 -교세포 접합부 손상과 이로 인하여 수초 분리와 node 길

이 증가가 나타난다. AMAN에서 축삭이 주요 손상 부위이

나 위와 같은 paranode의 탈수초성 변화가 동반되며, 이로

인하여 신경전도차단이 나타날 수 있다. 항 GD1a 항체의

경우도 node를 타겟으로 한 동일한 이상면역반응이 확인되

었다 .

이러한 node의 구조 변화 및 신경전도차단은 보체

활성을 억제한 경우에는 나타나지 않아 AMAN 발병 기전

에 보체의 중요성을 확인할 수 있다 . 항 GD1a/GT1b 단세포

항체를 쥐 좌골신경에 주입한 다른 연구에서 운동신경의

node 내 해당 항체의 침범이 두드러지며, 전도차단이 관찰

되었다 . 이 때 전도차단은 시간분산 없이 빠르게 회복되었

다.

해당 실험은 AMAN에서 초기 손상이 node 부위에서

부터 시작되며 , 초기에는 축삭 손상으로 진행됨 없이 빠르

게 신경전도가 회복될 수도 있음을 시사한다. 이는 전기생

리학적으로 관찰되는 reversible conduction failure가 동반되

Required criteria Supportive criteria Progressive weakness

in arms and legs Symmetrical Areflexia or hyporeflexia

in weak limbs Mild sensory symptoms and signs Cranial nerves involvement Autonomic dysfunction

Albuminocytologic dissociation in CSF Pain

　 Progression <4 weeks

CSF, cerebrospinal fluid.

Table 1. Diagnostic criteria of Guillain-Barré syndrome¹⁹

는 AMAN 또는 acute motor conduction block neuropathy를 설명할 수 있는 실험적 모델이다. AMAN에서 나타나는 축 삭 손상은 기술한 국소적인 염증반응이 진행되어 Ca2+가 축삭 내 유입, 단백가수분해효소(protease)가 활성화되고, 이어서 백혈구가 node 내 축삭 주위 공간으로 들어와 손상 된 축삭을 제거하게 된 결과로 생각된다.

신경전도차단이 나타나는 생리학적 기전은 다음과 같 다.

활동전위가 랑비에 결절에서 발생하면, Na+이온의 유 입으로 인하여 생성된 전류는 근처 node를 탈분극 시키게 되는데, 이를 ‘구동전류(driving current)’라고 부른다. 구동 전류가 다음 node의 막전위 한계점보다 큰 경우 다시 해당 부위의 Na+이온의 유입을 초래 활동전위를 전파하게 된다.

안전계수(safety factor)는 구동전류를 다음 node의 Na+채널 을 여는데 필요한 최소한의 한계전류(threshold current)로 나눈 값으로 정의하며, 정상 유수신경의 경우 안전계수는 5-10이며, 활동전위를 만들어내기 위해서는 최소 1 이상이 어야 한다. 도약 전도(salutatory conduction)는 구동전류를 유지하기 위한 절연체 기능을 하는 수초에 의하여 이루어 진다. AIDP와 같이 수초가 손상된 경우에는 구동전류는 node 사이에서 새어 나가게 되고, 이러한 현상이 계속되어 안전계수가 1 미만이 되는 경우 신경전도차단이 나타난다.

또한 AMAN과 같이 node 내 Na+채널 비활성화로 인하여 세포막 내로 들어와 Na+전류(driving current)가 감소되고, 주위 node의 막전위 한계(threshold current)가 증가되는 기 전에 의해서도 전도차단이 나타날 수 있다. 그 외에도 Na+/K+펌프 기능 감소로 막전위의 지속적 탈분극이 이루 어지고 transient Na+채널이 비활성화되면 활동전류를 감소 시켜 나타나거나, 반대로 Na+/K+펌프 기능 활성화로 막전 위의 지속적인 과분극이 나타나 Na+채널을 열기 위한 한계 전류에 이르기 위하여 보다 큰 구동전류가 필요하게 된 경 우에도 전도차단이 나타날 수 있다.

5. 임상양상

GBS의 가장 전형적인 증상은 급격하게 진행하는 양측의 대칭적인 사지위약이다.

사지위약은 대개 하지 말단부에 서 시작하여 상행하는 경과를 보이나, 다리 근위부나 팔에 서 시작되는 경우도 있다. 밀러-피셔 증후군 같은 아형과 같이 안면마비, 눈돌림마비, 연수마비의 두개신경마비가 동 반되는 경우가 있으며, 두개신경마비에서 시작하여 전형적 인 GBS의 사지마비로 진행하는 경우도 있다.

호흡근 저하 도 흔히 동반되어 20-30%의 GBS 환자가 치료 과정 중 인 공호흡기 적용이 필요하다.

위약 외에도 GBS 환자는 말단

감각 이상 및 통증이 흔히 동반되며, 근육통이나 신경근통 증(radicular pain)이 질병 초기에 흔하여 1/3에서는 위약 이 전에 통증이 발생하여 진단에 혼돈을 겪는 경우도 있다. 자 율신경계 이상으로 혈압 변동, 부정맥, 타액분비 증가, 장 움직임 감소, 방광기능 이상이 나타날 수 있으며, 이는 미주 신경의 탈수초 변화로 인한 baroreflex 이상이 원인으로 생 각된다 . 전형적인 경우 전반적인 건반사저하나 소실이 관찰 되나, 10% 정도에서 정상 또는 항진된 건반사를 보이는 경 우도 있어 주의를 요한다.

증상 발생 3일에서 6주 이내에 상기도 또는 위장감염이 동반된 경우가 흔하다.

발병 후 증상이 최고점(nadir)에 도달하기까지의 기간은 12시간에서 4주로 이후 위약의 정도가 변화가 없다가(plateau) 호전되는 경과가 대부분이다.

GBS는 대부분 단회성 경과를 보여 재발되는 경우는 10% 미만이다.

면역글로불린과 같은 면 역 치료 8주 이내에 증상이 악화되는 경우 재발이 아닌 치 료연관요동(treatment-related fluctuation)으로 여기며, 이때 는 급성 발병의 만성염증탈수초다발신경병(acute onset chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, A-CIDP)과 감별이 필요하다. 발병 8주 이후 재발한 경우나 3번 이상 치료연관요동이 있는 경우 A-CIDP 가능성이 높 다.

6. 진단

현재까지 GBS를 진단할 수 있는 특정 바이오마커는 없

으며, GBS는 임상적 소견을 종합하고 유사한 증상으로 나

타날 수 있는 타 질환을 배제하여 진단하게 된다. 임상에서

가장 많이 사용되는 GBS 진단기준은 Asbury와 Cornblath

가

1990년에 제안한 것으로 Table 1에 기술하였다. 2011년 미

국에서 H1N1 돼지 독감 예방접종과 GBS의 연관성을 밝히

기 위한 연구에서 GBS 및 MFS의 정의를 명확히 하기 위한

목적으로 Brighton’s collaboration이 제안한 진단기준 역시

Criteria Diagnostic certainty

Level 1 Level 2 Level 3 Level 4

Bilateral & flaccid weakness of limbs O O O O or X

Areflexia or hyporeflexia in weak limbs O O O O or X

Monophasic course & onset to nadir time between 12 hours to 28 days O O O O or X

CSF WBC <50/μL O O^a X O or X

CSF protein concentration > normal value O O or X^a X O or X

NCS consistent with one of the subtypes of GBS O O or X X O or X

Absence of alternative diagnosis for weakness O O O O

CSF, cerebrospinal fluid; WBC, white blood cell; NCS, nerve conduction study; GBS, Guillain-Barré syndrome.

aIn case CSF study was not performed or results are unobtainable, result of nerve conduction study should fit with Guillain-Barré syndrome diagnosis.

Table 2. Brighton criteria for diagnosis of Guillain-Barré syndrome²⁴

Serum

Serology for Campylobacter jejuni

Serology of acute & convalescent, Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, Mycoplasma pneumoniae Anti-ganglioside antibodies: GM1, GD1a, GQ1b

Antinuclear factor HIV virus

Toxin & drug screening

CSF study: protein, cell count (viral serology)

NCS & EMG: serial follow (initial, 3-6 weeks later from onset) Neuroimaging: MRI of spine or brain

HIV, human immunodeficiency virus; CSF, cerebrospinal fluid; NCS, nerve conduction study; EMG, electromyography; MRI, magnetic resonance imaging.

Table 3. Diagnostic work up for Guillain-Barré syndrome

GBS 관련 역학 연구에서 많이 이용된다(Table 2).

Brighton 기준은 진단의 확실성을 1-4단계로 나누어 제시하 였는데, AIDP가 많은 네덜란드에서는 94-96%의 GBS가 가 장 가능성 높은 진단을 의미하는 1, 2단계에 속하는 반면, 국내에서 진행된 연구에서는 9%의 GBS만이 1단계에 해당 하고, 가장 낮은 진단 가능성에 속하는 4단계가 24%나 되 었다는 점에서 국내에 바로 적용하기에는 한계가 있다.

Brighton 기준은 전형적인 GBS를 대상으로 한 기준이며, 따라서 진단 민감도도 낮다. 현재까지의 GBS에서 알려진 임상적, 전기생리학적, 혈청학적 소견(항-강글리오시드 항 체 등 포함)과 다양한 아형에 대한 검토를 통하여 2014년 GBS classification group은 새로운 GBS 진단기준을 제시하 였고, 이는 GBS 진단의 민감도 및 특이도를 모두 증가할 수 있는 기준으로 임상에서 활용될 수 있겠다.

GBS 진단을 위하여 시행할 수 있는 검사를 Table 3에 기 술하였다 . GBS는 뇌척수액검사상 특징적으로 높은 단백 대 비 정상 백혈구 수 (<5개 백혈구/μL)를 보이며(알부민세포 해리, albumino-cytologic dissociation), 이는 GBS가 의심 되는 환자에서 진단을 보조할 수 있는 중요한 소견이다. 다 만, 발병 1주 이내인 GBS 환자에서 뇌척수액 단백 증가가

관찰되지 않는 경우가 많고 , GBS 환자의 15%에서는 백혈 구 15-50개/μL의 경미한 뇌척수액세포증가증이 뇌척수액에 서 관찰될 수 있어 주의를 요한다.

GBS 발병 2주 뒤에는 약 90%의 환자에서 단백 증가를 보인다.

뇌척수액세포증 가증이 관찰되는 경우 암이나 감염질환으로 human im- munodeficiency virus, cytomegalovirus, Lyme병, sarcoidosis, 암종수막염 또는 림프종수막염 등에 대한 검토가 필요하 다 .

신경근전도검사는 GBS 진단을 보조하고 탈수초형 또는 축삭형 GBS 아형을 구분하게 하는 동시에, 유사 질환을 감 별하는 데 도움을 준다. 진단을 높이기 위해서는 최소 4개 이상의 운동신경과 3개 이상의 감각신경, F 및 H파를 검사 해야 한다.

탈수초형 GBS에서 특징적인 신경전도검사 소 견은 말단운동잠복기 연장, 신경전도속도 감소, F파 증가, 전도차단이나 시간분산 (temporal dispersion) 등이다.

반면 축삭형 GBS는 운동 또는 감각신경의 진폭 감소가 두드러 진다 .

축삭형 GBS에서도 일시적으로 전도차단이나 말단잠 복기 연장이 있다가 단기간 내에 시간분산 등 없이 회복되 는 경우가 있으며, 이를 ‘reversible conduction failure (RCF)’

라 한다 .

전기생리학적 분류는 임상양상 또는 예후와도 연

Subtype GM1 IgG GD1a IgG GT1a IgG GQ1b IgG GD1b IgG

AMAN O O

AMSAN O O

MFS O O O

PCB O O O

ASAN O

IgG, immunoglobulin G; AMAN, acute motor axonal neuropathy; AMSAN, acute motor-sensory axonal neuropathy; MFS, Miller-Fisher syndrome; PCB, pharyngeal-cervical-brachial subtype of Guillain-Barré syndrome; ASAN, acute sensory ataxic neuropathy.

Table 4. Anti-ganglioside antibodies and associated Guillain-Barré syndrome subtypes³²

관될 것으로 여겨지는데 축삭 손상이 예상되는 진폭 감소 가 심한 AMAN은 예후가 좋지 않은 반면 RCF는 예후가 좋 다고 알려져 있다 .

현재 임상에서 1995년 발표된 Hadden 의 기준이 GBS 아형의 전기생리학적 분류를 위하여 많이 사용되고 있다.

신경전도검사는 GBS 초기에는 정상으로 보일 수 있으며, 4주 이내에 역동적인 변화를 보이고, 해당 기간 내 전기생리학적 분류가 변경되는 경우도 비교적 흔 하므로 반드시 추적검사가 필요하다. 현재까지 알려진 AMAN, AIDP를 나누는 가장 확실한 방법(gold standard)은 신경근전도검사를 반복하는 것으로, 정확한 시점이나 횟수 에 대해서는 아직 의견의 차이는 있지만 일반적으로 최초 신경전도검사 외에 GBS 발병 3-6주 이후 추적검사를 시행 할 것을 권한다.

GBS 아형에 따라 특정 혈청 내 항-강글리오시드(또는 복 합체) 항체가 발견되는 것이 알려져 있어 진단에 보조적으 로 활용될 수 있다(Table 4). 다만, 밀러-피셔 증후군이나 Bickerstaff’s encephalitis에서 항 GQ1b IgG를 확인하는 것 을 제외하고는, GBS 같은 아형 내에서 해당 항-강글리오시 드 항체가 양성을 보이는 비율은 낮기 때문에 진단에 활용 하는데 제한점이 있다.

GBS에서 진단을 보조할 수 있는 신경뿌리의 조영증강 소견을 확인하고, 척수염이나 압박성 척수병 등 유사 증상 을 보일 수 있는 질환을 감별하기 위하여 척추 또는 뇌 magnetic resonance imaging (MRI)를 임상에서 흔히 사용하 고 있다. 소아 GBS의 경우 95%에서 MRI상 신경뿌리 내 조 영증강을 보인다.

최근에는 MRI 외에도 초음파를 이용하 여 신경근위부나 신경뿌리의 팽대 등의 소견을 확인하여 GBS 진단을 보조할 수 있다.

길랭 -바레 증후군에는 기술한 전형적인 임상양상 외에도 그 아형에 따라 매우 다양한 임상양상, 경과를 보일 수 있 다. 길랭-바레 증후군의 현재까지 알려진 아형으로는 acute ataxic sensory neuropathy, 밀러-피셔 증후군, Bickerstaff en- cephalitis, Pharyngeal-cervical-brachial variant 등이 있으며, 이들 아형을 잘 이해하는 것은 GBS 진단에 매우 중요하

다 .

또한 GBS로 혼동될 수 있는 질환으로 혈관염에 의한 신경병증, 척수염, 보툴리즘, 중증근무력증, 암종 또는 림프 종에 의한 수막염 등이 있다 . 좌우 비대칭적인 위약이 있거 나 위장계 또는 방광 증상이 심한 경우, 고열이 동반되거나 감각수준 (sensory level)이 뚜렷한 경우, 4주 이상 진행, 발병 당시 사지위약은 경미하거나 없이 호흡곤란이 심한 경우, 감각 증상만 있거나 납 노출 또는 hexacarbon 남용, 디프테 리아 감염력이 있는 경우 GBS와 혼돈될 수 있는 타 질환은 아닌지 심각하게 고민해야 한다 .

7. GBS와 관련한 새로운 관점 - Nodo-paranodopathy

고전적으로 길랭-바레 증후군은 전기생리학적 소견을 기

준으로 축삭형(AMAN)과 탈수초형(AIDP)으로 분류하였으

나 , AMAN에서 RCF가 동반되거나 acute motor conduction

block neuropathy 형태로 나타나는 예들이 알려지면서 1회

의 전기생리학적 소견으로 축삭형과 탈수초형을 나누는 것

의 한계점이 현재는 분명하다 . 또한 축삭형 길랭-바레 증후

군의 용어는 Waller 변성으로 인한 축삭 손상을 필연적으로

동반하여 예후가 좋지 못할 것이라는 편견을 가지게 하므

로 AMAN의 한 형태로 RCF의 경우 빠른 신경전도 회복과

좋은 예후를 보일 수 있음을 간과하게 한다. 따라서 Uncini

와 Kuwabara

는 항-강글리오시드와 연관된 급성신경병증

등 이상면역반응이 node 부위에서 시작하며 동시에 node

부위에 국한되는 질환을 ‘nodo-paranodopathy’로 분류하자

고 주장하였다 .

Nodo-paranodopathy라는 용어는 신경이

손상되는 부위를 지칭하여 병리 기전을 함축하여 전달할

수 있고, 축삭형 길랭-바레 증후군이 좋고 나쁨의 이분화된

예후를 보일 수 있다는 점을 기전상 설명할 수 있다 . 또한

node의 축삭초뿐 아니라 paranode도 침범됨을 전달하고 항-

강글리오시드 항체를 가진 급성신경병증 환자가 동일한 신

경 손상 부위와 병리 기전을 가짐에도 축삭형 또는 탈수초

형으로 다르게 분류되는 혼동을 피하게 할 수 있는 장점이

있다 .

또한 nodo-paranodopathy를 보이는 신경병의 경우

Figure 2. Treatment algorithms for Guillain-Barré syndrome.³⁴ GBS, Guillain-Barré syndrome; IVIG, intravenous immunoglobulin G; ICU, intensive care unit.

초기에 가역의 전도차단이 동반되고 일부는 축삭 손상에 이르지 않는 점을 강조하여 치료 범위(therapeutic window) 또는 초기 치료법에 대한 개발에 도움이 될 수 있다.

8. 치료

GBS는 북미, 유럽에서도 3-7%의 사망률을 보이는 중증 의 질환으로 적절한 내과적 치료와 면역관련 약제의 사용 이 필요하다.

사망 원인이 호흡부전 또는 호흡기 합병증, 부정맥 등 자율신경 이상이라는 점에서 특히 호흡 저하에 대한 모니터링이 중요하다. 따라서 빈번하게 폐활량을 측정 하고, 적절한 시점에 중환자실로 전동, 인공호흡기 등을 적 용하는 것이 필요하며, 그 시점을 결정하는데 Erasmus GBS Respiratory Insufficiency Score (EGRIS)와 같은 도구가 도 움이 될 수 있다.

EGRIS는 입원 1주 이내에 발병 후 입원 까지의 시간, 입원시 안면/구음위약과 입원시 Medical Research Council sum score의 총점을 가지고 호흡부전을 예측하게 하는 모델이다.

호흡기능 외에도 자율신경 이상 으로 인한 혈압, 맥박 등 순환기 문제, 심부정맥혈전, 방광 및 위장계 장애에 대하여 모니터링하고 적절한 조치를 취 해야 하며, 조기 재활 치료의 시작이나 심리적인 보조도 중 요하다(Fig. 2).

GBS severity scale 3점 이상의 심한 증상 을 가진 성인에서 발병 4주 이내의 혈장교환술, 발병 2주

이내의 면역글로불린 G (intravenous immunoglobulin G, IVIG)의 효과는 잘 알려져 있다.

스테로이드 단독 사용 또는 IVIG와 병합 사용은 GBS에서 유의한 효과가 없으며, 혈장교환술 후 IVIG의 사용도 뚜렷한 효과가 아직까지는 입증되지 않았다.

일반적인 혈장교환술 또는 IVIG 치료 후에도 지속적으로 위약이 진행하는 좋지 않은 예후를 가 진 환자에서 질병 초기에 IVIG를 추가 투약하는 것에 대한 대규모 임상 연구가 현재 진행되고 있으며(Second IVIg Dose in GBS study, SID-GBS trial), 올해 발표될 것으로 기 대된다 .

기존 GBS 치료는 대부분 중증의 GBS 환자를 대 상으로 진행된 연구로 경증의 GBS 환자에서 IVIG 및 혈장 교환술의 효과는 잘 알려져 있지 않다. 하지만 2회의 혈장 교환술이 경한 증상의 GBS 환자의 위약 회복 속도를 앞당 겼다는 소규모 연구가 있으며 , 해당 내용은 전향적, 다기관 코호트 연구인 International GBS outcome study로 진행되고 있다.

전통적인 혈장교환술과 IVIG 외에도 IVIG 치료에 complement factor 5 inhibitor인 eculizumab을 추가 투여하 는 연구, anti-complement factor 1 (C1)q antibody를 투여하 는 연구가 진행되고 있다 .

GBS를 앓은 환자에서 예방접종을 할 수 있는지에 대한

질문을 임상의는 흔히 받게 된다. 106명의 과거를 앓은 환

자를 대상으로 독감 예방접종을 한 후 GBS 재발을 확인한

조사 (1인당 예방접종 횟수 1-37번, 총 775번 접종)에서 GBS

재발은 없었다.

따라서 현재까지 근거상 3개월 이내 GBS 를 앓은 환자, 예방접종 후 GBS가 발병한 환자를 제외하고 GBS 환자에서 예방접종을 금할 필요는 없다.

다만, GBS 환자 각 케이스에 따라 위험과 이득을 충분히 상의하여 결 정하는 것은 필요하겠다.

결 론

GBS의 진단은 임상적 소견을 근간으로 하며 뇌척수액검 사, 신경근전도검사, 항-강글리오시드 항체, MRI 및 초음파 등의 결과는 진단을 보조할 수 있다. GBS는 사지위약을 유 발하는 전형적인 GBS 외에도 증상 발현 부위가 다양하게 국한된 많은 아형을 가지고 있어, 임상의는 이들 아형과 GBS로 오인할 수 있는 질환을 잘 이해해야 한다. GBS 치 료는 증상이 심한 성인 환자에서 혈장교환술과 면역글로불 린 치료가 입증되어 있으며, 임상에서는 기관 시행 용이성, 치료와 관련된 합병증 등을 고려하여 IVIG가 비교적 더 흔 히 사용된다. 향후 나올 증상이 심한 GBS에서 IVIG 조기 2회 투약이나 경미한 증상에서의 IVIG 치료, 보체를 타겟 으로 한 eculizumab이나 anti C1q antibody의 새로운 치료법 에 대한 연구 결과도 기대가 된다.

Acknowledgements

This work was supported by grants of the Seoul Medical Center Research Institute (No. 18-C06).

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