생체부분간이식에서의 B형 간염 core 항체양성인 공여자의 간절편을 이식후 수동면역예방요법의 결과
울산대학교 의과대학 서울중앙병원 외과학교실
최 동 락 , 이 승 규 , 이 영 주 , 박 광 민 , 황 신 , 김 기 훈 , 남 충 현 , 안 철 수 , 정 재 한 , 민 병 철 Results of Use of Hepatitis B Core Antibody-Positive Donors in Living Donor Liver
Transplantation with Passive Immunoprophylaxis
Dong Lak Choi, M.D., Sung Gyu Lee, M.D., Young Joo Lee, M.D.,
Kwang Min Park, M.D., Shin Hwang, M.D., Ki Hun Kim, M.D., Choong Hyeon Nam, M.D., Chul Soo Ahn, M.D., Jae Han Jeong, M.D.
and Pyung Chul Min, M.D.
Department of Surgery, University of Ulsan College of Medicine and Asan Medical Center, Seoul, Korea
Abstract B
Baacckkggrroouunndd :: In Korea, the number of patients enrolled in liver transplantation registry exceeds the supply of cadaveric donor. This donor shortage leads to living donor liver transplantation(LDLT). Due to wide prevalence of hepatitis B in Korea, many healthy donors for LDLT shows hepatitis B surface antigen-negative〔HBsAg(-)〕and core antibody-positive〔HBcAb(+)〕. However, the risk of using graft livers from HBsAg(-) and HBcAb(+) donors has not been clearly defined. The aim of this study is to identify the safety of using HBcAb(+) donor and the effectiveness of passive immunoprophylaxis with hepatitis B immunoglobulin(HBIG) in non-hepatitis B virus induced cirrhotic recipients.
M
Meetthhooddss :: From December 1994 to July 1998, 59 patients underwent living donor liver transplantation at the Asan Medical Center. Among them, 35 cases were non-hepatitis B virus induced cirrhotic recipi- ents. Of these 35 recipients, 14 patients received liver graft from HBsAg(-) and HBcAb(+) donors and prophylactic passive immunoprophylaxis with HBIG.
R
Reessuullttss :: Eleven cases remained HBsAg(-) with HBIG immunoprophylaxis. Three of 14 recipients who were HBsAg(-) converted to HBsAg(+) serologically after receiving HBcAb(+) donor liver. All of these 3 cases did not receive HBIG therapy.
C
Coonncclluussiioonnss :: Passive immunoprophylaxis with HBIG may prevent non-hepatitis B induced cirrhotic recipients from converting to HBsAg(+) status by using HBcAb(+) donor. Our experience suggests that HBcAb(+) donors can be accepted as potential donors in living donor liver transplantation.
Key word : Hepatitis B Core Antibody-Positive〔HBcAb(+)〕, Living Donor Liver transplantation Passive immunoprophylaxis
서 론
선천성 담도폐쇄증, Wilson씨 병 등의 비-바이러 스성 간염과 간경변에 의한 간부전 환자에 대한 치 료에 간이식수술이 활발히 적용되어 그들의 생명을 구하고 연장하고 있지만 문화적, 관습적 차이로 뇌 사자의 장기구득이 용이한 서구와는 다른 한국에서 는 뇌사에 따른 장기공여자의 수가 절대적으로 부 족한 실정이다. 그러나 전격성 간부전 등 응급치료 가 필요한 환자에서는 뇌사자로부터의 장기기증을 기다릴 수 없어 생명을 구하기 위하여 생체부분간 이식을 시행할 수 밖에 없다. 생체 부분 간이식을 시행할 경우 공여자가 B형 간염 표면항원(HBsAg) 양성인 경우 공여자에서 제외되나,2 HBsAg음성이 면서 B형 간염 core항체(HBcAb)양성인 경우에는 이식이 시도되고 있다. 1995년 Wach 등이 HBcAb 양성의 공여자의 간을 비간염성 간부전 환자에게 이식할 경우 술후 B형 간염 바이러스(HBV) 전이의 높은 위험성을 보고하여 논란은 있으나,3적절한 공 여자가 없는 경우 이식 후 B형 간염의 발현에 대한 예방적으로 B형 간염 면역글로블린(HBIG)을 이용 한 수동면역요법으로 HBcAb양성의 공여자로 부터 의 간절편을 이식하여 B형 간염의 재발율을 50%이 상 감소시켰다는 보고도 있다.4저자들은 1994년 12 월부터 생체부분간이식을 시작한 후 1998년 8월까 지 59례의 생체부분간이식을 시행하였는데 비-바이 러스성 간염과 간경변환자의 생체부분간이식에서 HBcAb양성인 공여자로부터 간절편을 이식받은 후 B형 간염의 발현과 HBIG에 의한 수동면역예방효 과를 연구하고자 하였다.
대상 및 방법
1994년 12월에서 1998년 7월까지 서울중앙병원 일반외과에서 시행한 생체부분간이식환자 59례에 서 B형 간염에 의한 간경변와 간암을 제외한 질환 으로 이식받은 35례중 수혜자의 혈청검사에서 HBsAg음성, HBeAg음성, HBV DNA probe음성이 면서 공여자의 혈청검사에서 HBsAg음성, HBeAg 음성, HBcAb음성, HBV DNA probe음성인 공여자 로부터 간절편을 이식받은 환자 14례를 대상으로 하여 HIBG수동면역예방 유무, 투여기간, 투여량과 수술 전후의 바이러스 표식자검사에 의한 전환의
유무를 임상기록검토를 통해 후향적으로 연구분석 하였다. 14례의 대상군은 소아 13례와 성인 1례이 었고, 평균연령은 8세(7개월 - 50세)이었고, 평균 관 찰기간은 29개월(11 - 54개월)이었다. 수혜자의 선 행질환은 선천성 담도폐쇄증 8례, Wilson씨 병 3례, 약물에 의한 간경변 1례, Byler씨 병 1례 그리고 원 인불명의 간경변(cryptogenic cirrhosis)가 1례이었 다. (Table 1) 공여자는 아버지 6례, 어머니 7례, 아 들이 1례 였고, 평균 연령은 31세(25 - 35세)이었다.
바이러스 표식자는 radioimmunoassay(RIA)법으 로 검사하였는데 모든 공여자와 수혜자는 HBsAg, HBeAg, HBV DNA probe음성이었다. 수혜자중 9 례는 HBsAb양성이었고 공여자중 12례에서 HBsAb 양성이었다. Hepatitis B Immunoglobulin(HBIG, 녹십자)에 의한 수동면역요법은 1994년 12월부터 1997년 10월까지는 시행하지 않았고, 1997년 11월 이후부터 시행하였다. 이에따라 14례중 9례는 HBIG를 투여받지 않았고 5례는 투여받았다. HBIG 투여량은 100 IU/kg를 무간기, 술후 첫 1주간 매일, 술후 첫 4주간은 매주 투여하는 방법을 이용하였 다. HBIG투여전 HBsAb역가 측정을 위한 검사를 시행하였고 HBIG는 수시간에 걸쳐 천천히 정주하 였다. 추적기간중 HBsAb역가가 200 IU/L이상 되도 록 주기적으로 추가적 HBIG을 투여하였다. 면역억 제제는 FK506 과 steroid 또는 cyclosporine 과 steroid의 이중치료법을 사용하였고, 용량에서 FK506은 0.75 mg/kg를 2회분할 경구투여하여 술 후 60일까지 혈중농도를 10 - 15 ng/ml로 유지하고, 술후 61일부터 5 - 10 ng/ml으로 유지하도록 투여 량을 조절하였다. Cyclosporine은 2 mg/kg를 정주 투여로 시작하고 혈중농도는 술후 60일까지 250 - 300 ng/ml를, 술후 61일부터 150 - 250 ng/ml을 유 지시켰다.
술후 B형 간염이 발생한 예에서의 치료는 HBIG 를 100 IU/kg의 용량을 정주하여 혈중농도를 200 IU/L이상 유지하고, 동시에 lamivudine 25mg을 매 일 경구투여 하였다.
결 과
1. B형 간염 표면항원 양성으로의 전환
14례의 HBcAb양성의 간절편을 이식 받은 수혜자
중 HBIG를 투여한 환자 5례에서는 B형간염 표면항 원양성으로 전환은 1예도 발생하지 않았지만 HBIG 를 투여받지 않은 9례중 3례(33%)에서 HBsAg양성 으로 전환되었다. (Table 1) HBsAg양성으로 전환 된 첫째 증례는 생후 24개월의 여자 환아로 선천성 담도폐쇄증에 의한 간경화로 어머니로부터 간절편 을 이식받은 후 8개월째 HBsAg양성으로 전환되었 는데 수동면역요법을 받지 않았던 예이다. (case 4, Table 1) 둘째 증례는 생후 7개월의 여자 환아로 선 천성 담도폐쇄증에 의한 간경화로 아버지로부터 간 절편을 이식후 11개월째 HBsAg양성으로 전환되었 다. (case 7, Table 1) 셋째 증례는 26개월의 여자 환아로 선천성 담도폐쇄증에 의한 간경화로 아버지 로부터 간절편을 이식받고 술후 10개월째 HBsAg양 성으로 전환되었다. HBsAg양성으로 전환되기 전의 HBsAb역가는 120 IU/L이상으로 유지되었으나, 전 환당시에는 43.4 IU/L로 감소하였다. (case 8, Table 1)
2.술전 수혜자의 HBsAb양성과 술후 HBsAg 양성으로 전환과의 관계
HBcAb양성의 간절편을 이식받은 14례중 수혜자 의 술전 간염표식자검사에서 HBsAb양성인 군은 9 례, 음성인 군은 5례였다. (Table 1) HBsAb음성인 군에서 1례의 HBsAg양성으로 전환이 있었다.
HBsAb양성인 군에서는 2례의 HBsAg양성으로의 전환이 있었다.
3. 면역억제제와의 관계
면역억제제로 FK506과 cyclosporine을 각각 9례 와 5례에서 투여하였다. HBsAg양성으로 전환된 예 는 FK506군에서 2례의 HBsAg양성으로 전환이 발 생하였고, cyclosporine군에서는 1례의 전환이 발 생하였다. (Table 1)
4. B형간염 발현시 치료와 결과
HBsAg음성에서 HBsAg양성으로 전환되어 경피 적 조직검사로 B형 간염으로 확진된 3예는 HBIG와 lamivudine의 이중요법으로 치료하였다. (Case 4 Table 1) 의 경우 치료후 5개월째 HBsAg음성으로 전환되었고, 다른 2례의 환자는 10개월, 1개월째 치
Table 1. Characterisitcs of Recipients with HBcAb(+)donors
Case Sex/Age Disease Pretransplanted Posttransplanted Period Immune HBs Ag/Ab HBs Ag/Ab of F-U Suppressants 1a F/9mo Biliary atresia -/+ -/+ 54mo CSA+pd 2a M/20mo Byler’s disease -/+ -/+ 54mo CSA+Pd 3a F/12 Wilson’s disease -/+ -/+ 43mo CSA+Pd 4a F/24mo Biliary atresia -/+ +/-(8mo)b 40mo CSA+Pd 5a F/9 Wilson’s disease -/+ -/+ 40mo FK506+Pd 6a F/17mo Biliary atresia -/- -/+ 37mo FK506+Pd 7a F/7mo Biliary atresia -/+ +/-(11mo)b 30mo FK506+Pd 8a F/26mo Biliary atresia -/+ -/+ 26mo FK506+Pd 9a F/14 Wilson’s disease -/- -/+ 22mo FK506+Pd 10 F/7mo Biliary atresia -/+ -/+ 18mo FK506+Pd 11 F/2 Biliary atresia -/+ -/+ 13mo FK506+Pd
12 F/5 Cryptogenic LC -/- -/+ 11mo FK506+Pd
13 M/50 DILC -/+ -/+ 11mo FK506+Pd
14 F/3 Biliary atresia -/- -/+ 11mo FK506=Pd PBC : Primary biliary cirrhosis DILC : Drug induced liver cirrhosis, CSA : Cyclosporine,
Pd : prednisoione LC : Liver cirrhosis a: Not treated with HBIG b : Posttranaplant month when recipients became HBcAg(+)
료중이며 현재까지 HBsAg음성으로 전환되지는 않 았다.
고 안
현재 전세계에서 매년 5,000예 이상의 간이식이 시행되어 많은 환자들에게 새로운 삶을 주고 있으 나 거부반응과 감염 등의 부작용이 발생하여 이식 받은 이들의 삶의 질을 저하시키고 있다. 특히 B형 간염의 유병율이 높은 지역의 경우 간이식 후 B형 간염 바이러스의 감염과 재발이 환자의 수명의 단 축과 간절편의 상실을 초래할 수 있는 중요한 문제 이기 때문에 이를 해결하기 위하여 여러 방법이 연 구되어 왔고 공여자로부터의 HBV전이에 대하여도 많은 사실이 규명되어 공여자선정의 기준으로 채택 되고 있다.
HBV에 대해서 많은 연구들이 진행되어 HBV의 실 체 와 역 학 등 이 상 당 히 밝 혀 졌 다 . 1979년 Krugmann 등은 HBsAg이 혈청에서 사라지고 간기 능이 정상화되면 HBV가 사라진 것으로 간주되었 다.5 그러나 그후 계속된 연구에서 만성간염환자에 서 HBsAg이 사라지고 HBsAb가 나타난 후에도 간 조직 또는 혈청에서 HBV의 복제를 의미하는 HBV DNA sequence가 발견되기 때문에 급성 B형 간염 후 임상적 혹은 혈청학적으로 회복된 뒤에도 HBV DNA는 혈청과 간실질에서 계속 존재할 수 있다고 보고되고 있다.6, 7HBV DNA는 HBV복제의 가장 민 감한 지표로 polymerase chain reaction(PCR)에 의 해 검출되는데, HBcAb의 역가가 높은 경우 HBV DNA는 혈청에서 검출되지만, 역가가 낮은 경우 혈 청에서는 PCR분석에 의해서도 검출되지 않았고 수 혈후 B형 간염은 발생하지 않았다는 보고도 있다.2 한편 HBcAb는 HBV nucleocapsid에 대한 초기 항 체로서 급성 및 만성환자에서 양성으로 나타나는데 HBsAg음성과 HBsAb양성이면서 HBcAb 만이 양성 인 혈액을 수혈받은 환자에서 HBV감염이 보고가 있고, HBsAb양성이면서 HBcAb가 양성인 혈액을 수혈받은 환자에서 HBV감염이 있었다는 보고도 있 다.2 따라서 HBsAg음성이면서 HBcAb양성인 공여 자의 간절편을 이식받았을 때 수혜자의 B형 간염 전이에 대한 논란이 있다.9, 10
Wach 등은 HBcAb양성, HBsAg음성 그리고
HBsAb음성의 공여자로부터 간절편을 이식받은 6 명중 3명에서 B형 간염 전이가 발생하여 2명은 간 경변으로, 1명은 만성활동성 간염으로 사망하였다 고 보고하였다.3 Uemoto 등은 HBcAb역가가 낮은 16례의 공여자의 간절편을 이식하였을 경우 15례 (94%)에서 새로운 간염이 발생하였으나, HBcAb음 성의 간절편을 이식받은 153례에서는 새로운 B형 간염 발생은 없어 HBcAb양성인 간절편도 HBV를 전이할 수 있다고 보고하였다.11 또한 Chazouillers 등과 Uemoto 등은 간이식후 재발된 간염이 새롭게 발생한 간염보다 예후가 불량하다고 보고하고 있
다.11, 12따라서 HBcAb양성인 공여자는 간이식에 부
적절한 것으로 결론지었다. 저자들의 연구에서는 HBsAg, HBeAg 그리고 HBV DNA음성이면서 HBcAb양성인 공여자의 간절편을 HBsAg, HBeAg 그리고 HBV DNA음성인 수혜자에게 이식한 14례 중 3례(21%)에서 B형 간염이 전이된 것으로 나타났 는데 21%는 다른 보고들의 39 - 50%에 비하여 낮은 데 이는 짧은 추적관찰기간 때문인 것으로 추정된 다. 그러나 HBsAg양성율이 0.1%인 미국과 비교해 서 아시아의 여러 나라에서는 HBsAg양성율이 2- 3%에 이르고 뇌사자에 의한 장기구득이 절대적으 로 부족한 상태이다. HBcAb양성율이 한국에서는 35%, 일본에서는 28%에 이르지만1,6, 13다른 적절한 공여자가 없는 때에는 HBcAb양성인 경우도 공여 자로 배제할 수 없다.
HBIG에 의한 예방적 수동면역요법은 간이식후 수 혜자의 HBV재감염을 감소시킬 수 있는 것으로 보 고되고 있는데, HBIG의 작용기전은 항체가 항원과 결합하여 바이러스를 모두 제거하지는 못하지만, 바 이러스가 이식된 간절편으로 진입하는 것을 억제하 여 수평적 전파를 통제하여 간염이 발현되지 않는다 고 보고되고 있다.11 Terrault 등은 HBV DNA는 HBIG투여중에도 HBsAg이 혈장에서는 존재하지 않지만 간, 혈장, 림프구에서 존재하기 때문에 예방 적 수동면역요법은 바이러스를 완전히 제거할 수는 없으나, 간내의 HBV의 수를 줄여 HBV에 의한 임상 적 발현을 예방할 수 있다고 보고하였다.2, 14, 15예방 적 수동면역요법에서 HBIG의 투여량은 각각의 병 원마다 약간의 차이가 있는데, 어느 방법이 옳다고 할 수 없으며 주위환경과 투여자의 경험에 따라 적
절한 HBsAb의 유지요구량이 다를 수 있어 투여량 도 다를 수 있다. 현재 많이 사용되는 두 가지의 HBIG투여방법 중 Virginia대학에서는 HBsAb역가 를 500 IU/L이상 유지하면서 무간기에 10,000 IU을 정주투여하고, 이후 6일간 매일 10,000 IU을 정주투 여 후 HBsAb역가가 500 IU/L이하인 경우 10,000 IU투여하여 500 IU/L의 역가를 유지하도록 하였다.
University of California San Francisco(UCSF)에서 는 무간기에 10,000 IU을 정주투여 후 7일간 매일, 그리고 매달 1회씩 10,000 IU을 정주투여하는 방법 이 있으며,17저자들의 HBIG투여방법은 100 IU/kg 의 HBIG를 무간기, 술후 첫 1주간 매일, 술후 첫 4 주간은 매주, 술후 첫 1년간은 매달 투여하여 HBsAb역가를 200 IU/L이상 유지하도록 하였다. 유 럽의 여러 연구에서 예방적 HBIG를 최소한 6개월 이상 투여받은 환자는 3년후 30%에서 재발되었으 나 예방적 HBIG를 투여받지 않은 환자에서는 67%
의 재발율을 보고하고 있다.10저자들의 연구에서도 HBIG를 계속 투여중인 환자 5명에서 B형 간염 표 면항원양성으로 전환율이 0%이나 HBIG를 투여받 지 않은 예에서는 3/9(33%)에서 양성으로 전환되었 다. 그러나 모집단의 크기가 작고 추적관찰기간이 짧아 통계학적 의미는 적으나 다른 연구의 HBIG의 효과와 동일한 것으로 생각된다. HBIG은 현재까지 B형 간염의 재감염의 예방과 장기 생존을 보장하는 가장 효과적인 예방책이나 고가의 비용 때문에 장기 간 사용에 제한이 있다.7, 18 그러나 현재까지 보고에 의하면 B형 간염의 재감염을 예방하기 위한 일정한 유지용량을 유지하기 위하여 고역가의 HBIG를 장 기간 사용하여야 할 것으로 생각된다.
Dodson 등은 HBsAb만 양성인 간절편으로는 HBV의 전이가 발생할 수 없으며, HBcAb양성인 간 절편은 공여자의 HBsAb여부와 관계없이 HBV의 전이가 발생됨으로 예방적 면역요법의 요건이 되 며, 수혜자의 술전 간염표식자검사중 HBcAb만 양 성의 경우 HBcAb양성의 간절편을 이식받은 경우 HBV의 전이가 발생하여 예방적 면역요법이 필요하 다고 보고하였다. 수혜자가 HBsAb양성인 경우 HBcAb양성인 간절편을 이식받아도 HBV의 전이는 발생하지 않아 예방적 수동면역이 반드시 필요하지 는 않는다고 하였다. 저자들의 결과에서 술전
HBsAb양성인 수혜자도 술후 HBsAg양성으로 전환 되는 증례로 2례가 있다. 이는 이식후 수혜자의 HBsAb역가가 충분히 유지되지 않으면 HBsAg양성 으로 전환될 수 있다는 것을 의미하기 때문에 술전 HBsAb양성인 수혜자도 술후 정기적으로 HBsAb역 가를 관찰하여 일정한 수준이상을 유지하는 것이 필요한 것으로 생각된다.
HBsAg양성으로 전환의 또다른 요인으로 면역억 제제가 있는데 Neuhaus 등은 tacrolimus의 면역억 제의 효능이 강하여 급성, 만성 거부반응의 빈도를 감소시킬 수 있고, 설사나 담즙배액에 의한 영향이 cyclosprine과 달리 거의 영향이 없고, 고혈압등의 부작용의 빈도도 낮지만, 과도한 면역억제에 의한 감염 혹은 원발질환의 재발 등을 일으킬 수 있고, 신독성과 신경독성을 cyclosporine보다 더 많이 야 기할 수 있다고 보고하고 있다.19, 20 저자들의 연구 에서는 면역억제제로 tacrolimus를 투여한 군에서 2례, cyclosporine을 투여한 군에서 1례의 HBsAg 양성으로의 전환이 발생하여 양 군간의 유의한 차 이가 없었는데 이는 제한된 증례 때문인 것으로 추 정된다.
간이식후 B형 간염이 새로이 발생한 경우 매우 심 각한 간절편의 기능부전을 야기할 수 있다. 이에 대 한 치료로 interferon을 사용하였으나 간절편의 거 부반응을 증가시키는 등의 부작용이 많아 새로운 대체 치료법이 필요하다. Lamovudine, famciclovir 와 ganciclovir 등의 nucleoside 유사체가 치료법으 로 사용되었는데, 그중 lamivudine이 가장 효과가 좋은 것으로 보고되고 있다.21Nucleoside 유사체의 작용기전은 완전히 밝혀지지는 않았지만 바이러스 의 DNA polymerase를 억제하여 바이러스의 DNA elongation을 종식시키는 기전과 바이러스의 복제 단계에서 reverse transcriptase를 역으로 차단하는 기전이 있다. 전자는 famciclovir와 ganciclovir가 해 당 되 고 , 후 자 는 lamivudine이 해 당 된 다 . Nucleoside 유사체의 장점은 경구투여로 생물학적 이용도가 높고, 부작용이 적으면서 장기간 투여가 가능하며, 면역체계에 영향이 적고, 거세포성 바이 러스와 대상포진 바이러스 등에도 효과가 있는 것 이다. Nucleoside 유사체중 lamivudine이 가장 주 목을 받고 있는데 lamivudine단독 혹은 다른 제제
와 복합적으로 주로 사용하고 있다. 그러나 lamivu- dine과 HBIG는 투여하다가 중단할 경우 B형 간염 이 재발생될 수 있다. 저자들은 연구에서는 lamivu- dine과 HBIG의 이중요법을 시행하여 1예에서 HBsAg양성에서 HBsAg음성으로 전환되었다. 다른 2례는 지속적인 관찰이 필요할 것으로 사료된다.
결 론
HBcAb양성인 공여자의 간절편을 이식받을 경우 수혜자는 HBsAg양성으로 전환이 될 가능성이 높으 며, HBIG에 의한 예방적 수동면역요법은 HBcAb양 성의 공여자로부터 간절편을 이식받은 수혜자를 HBsAg양성으로의 전환과 임상적 발현을 예방할 수 있고, HBcAb양성의 공여자도 적절한 공여자가 없 는 경우 생체부분간이식에서 공여자가 될 수 있다.
그러나 명확한 결론에 도달하기 위해서는 더 많은 증례와 추적관찰기간이 필요할 것으로 사료된다
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