인플루엔자(Influenza)는 독감이라고도 하며 주로 호 흡기 비말을 통해 전파를 되는 influenza virus에 의한 감염질환이다. 계절성 인플루엔자는 주로 겨울철에 유행 하는 급성 열성 감염증으로 비인두와 호흡기계의 염증을 주요 증상으로 한다.
1)연령별로는 소아에서 주로 발생하 며, 고령층 또는 폐질환이나 암과 같은 기저질환이 있는 환자에서 입원율과 사망률이 높게 나타난다.
1)또한 인플 루엔자는 항원변이를 일으켜 간헐적으로 유행할 가능성 이 있어 계속 발생을 감시하여야 하는 감염병이다.
1)본 리뷰에서는 새로운 인플루엔자 백신을 중심으로 인플루 엔자의 예방과 치료에 대해 알아보도록 하겠다.
1. 병원체
인플루엔자 바이러스는 orthomyxoviridae과에 속하 는 단쇄, 나선형 RNA 바이러스로, 핵산의 구성에 따라 A, B, C형으로 분류된다. 이 중 A형과 B형은 계절성 유 행(epidemics)을 일으키거나 대유행(pandemics)을 일 으키는 원인이 된다.
2)A형 인플루엔자 바이러스는 표면 항원인 HA(hemagglutinin)과 NA(neuraminidase) 따라 아형(subtype)이 결정된다. HA는 바이러스가 체 세포에 부착하는 역할을 하고, NA는 바이러스가 감염 세포로부터 방출되는데 중요한 역할을 하게 되며, H1,
H2, H3와 N1, N2 아형이 사람에서 유행하는 A형 인플 루엔자의 원인 바이러스가 된다. B형은 A형보다 항원 변이가 적으며, 면역학적으로 안정적이다.
인플루엔자 바이러스는 항원변이를 통해 감염이나 유 행발생을 위험을 높이게 되는데, 표면항원의 point mutation으로 발생하는 항원변이를 antigenic drift 라고 하며 이는 계절성 유행(epidemics)의 원인이 된 다. 또 다른 항원변이로는 antigenic shift 즉, 새로운 아형의 HA나 NA로 바뀌는 것으로, 서로 다른 종간(예, 조류-사람) 감염이나 서로 다른 아형의 인플루엔자 바 이러스가 하나의 개체 내에서 중복감염 된 후 유전자 재편성을 일으켜 발생하게 된다. Antigenic shift는 대 유행(pademics)를 일으킬 수 있으며 2009년 H1N1 pademic virus가 그 예이다. 2009년 H1N1 virus (H1N1 pdm09)는 2009년 이전에는 계절성 인플루엔자 원인 바이러스로는 드물게 확인되었으며, 2009년 대유 행 이후 현재는 주요한 계절성 인플루엔자 바이러스 A 형으로 확인되고 있다.
3),4)2. 역학
인플루엔자는 주로 겨울철에 발생하며 우리나라를 포 함한 북반구에서는 주로 10월에서 4월 사이에 유행한
학술강좌
인플루엔자의 예방과 치료
구현준
가톨릭대학교 서울성모병원 약제부
다. 인플루엔자 환자가 기침이나 재채기를 할 때 분비 되는 비말을 통해 사람 간 전파되며 겨울철 폐쇄된 공 간에서 공기 감염도 가능하다. 잠복기는 1~4일 정도이 며, 대체로 증상발현 1일 전부터 발병 후 약 5일 정도까 지 전염력이 있고 소아에서는 전염가능 기간이 더 길게 나타난다.
1)2014-2015절기 국내 인플루엔자 유행기준 은 12.2/1,000명으로 하였으며, 임상감시에 따른 인플 루엔자의사환자(Influenza-like Illness, ILI; 38℃ 이 상의 갑작스러운 발열과 더불어 기침 또는 인후통을 보 이는 환자) 수는 2015년 8주(2월 15일-2월 21일)에 최 고 정점(ILI분율 45.5/1,000명)을 나타내었고 이후 감 소하는 양상을 보이다가 2015년 12주(3월 15일-3월 21 일)에 두 번째 정점(ILI분율 35.5/1,000명)을 보인 후 2015년 18주(4월 26일-5월 2일)에 유행기준 이하로 내 려갔다. 또 실험실 감시에 따른 바이러스 검출은 총 11,065건의 검체 중 1,609건(14.5%)의 인플루엔자 바 이러스가 검출되었으며 이 중 A형 인플루엔자 바이러 스는 A(H3N2) 52.0%, A(H1N1pdm09) 10.9%, B형 인 플루엔자 바이러스는 37.1%로 확인되었다.
4)3. 증상 및 진단
인플루엔자 감염은 잠복기 후 갑자기 증상이 나타나 기 시작하는 것이 특징이다. 발열은 대표적인 증상이 며, 두통, 근육통, 피로감 등의 전신증상과 인후통, 기 침, 객담, 비염 등의 호흡기 증상이 나타나며 콧물, 코 막힘, 흉통, 안구통, 복통, 구토 등의 증상이 동반될 수 있다. 건강한 성인에서는 일반적으로 치료없이 5~8일 후 증상이 완화된다. 인플루엔자의 가장 흔한 합병증은 폐렴이며 고령층이나 만성질환자에서는 기저질환의 악 화나 합병증으로 인하여 사망이 발생할 수 있다. 인플 루엔자의 임상적 진단은 계절성 인플루엔자가 유행하 는 동안 내원한 환자가 특징적인 임상소견을 나타내는 경우 의심할 수 있으며, 실험실적 진단을 실시 할 수 있 다.
1),2)4. 치료
인플루엔자는 다른 바이러스 질환과 같이 대증치료가
상품명 제형 적응증
용법용량 (감염증 치료)
용법용량 (감염증 예방�)
경구제 흡입제 주사제
Tamiflu cap� 30 mg, 45 mg, 75 mg
Relenza rotadisc� 5 mg/회, 20회/EA
Perami flu inj� 150 mg/15 ml/V
Peramivir hydrate Zanamivir
Oseltamivir
Table 1. Antiviral agents; Neuraminidase inhibitors
* 체중에 따른 1회 투여량 ≤15kg; 30mg, 15kg<,≤23kg; 45mg, 23kg<,≤40kg; 60mg, >40kg; 75mg
�인플루엔자 바이러스 감염증에 대한 예방의 1차 요법은 백신이며, 백신에 당해 유행주가 포함되어 있지 않은 경우 또는 백신의 효과를 기대할 수 없거나 백신접종을 하지 못하는 경우에 한하여 사용함
�예방투여에 있어서 유효성 및 안전성은 확립되어 있지 않음
§Ccr; Creatinine Clerance(mL/min)
1세 이상 소아 및 성인의 인플루엔자 A 및 B 바이러스 감염증의 치료 및 예방
7세 이상 소아 및 성인의 인플루엔자 A 및 B 바이러스 감염증의 치료 및 예방
18세 이상 성인의 인플루엔자 A 및 B 바이러스 감염증의 치료 성인: 75 mg bid
소아: 체중에 따라* 30~75 mg bid (5일간 투여)
초기 증상 발현 48시간 내 투여시작 성인 및 소아: 1일 2회 매회 2번(5 mgx2)씩 흡입
(5일간 투여)
성인: 300 mg를 15분 이상 점적정주
(1회 투여)
성인: 75 mg qd 소아: 체중에 따라 30~75 mg qd
(10일간 투여)
성인 및 소아: 1일 1회 매회 2번(5 mgx2)씩 흡입
(10일간 투여)
-�
신기능(Ccr§)에 따른 치료용량조절
30≤Ccr＜60; 30 mg bid
10≤Ccr＜30; 30 mg qd 용량조절 필요하지 않음 30≤Ccr＜50; 100 mg qd 10≤Ccr＜30; 50 mg qd
주된 치료요법이며, 중이염, 폐렴과 같은 합병증이나 2 차 감염 발생 시 항생제를 투여한다. 고위험군 환자에 서 인플루엔자 치료를 위해 항바이러스제를 투여할 수 있으며, 증상 발현 48시간 이내에 항바이러스제 투여를 시작하는 것이 권장된다. 항바이러스제로는 viral M2 protein’ s transmembrane domain에 작용하여 핵산 의 방출을 저해하는 M2(Matrix) 억제제인 amanta-
dine과 NA(Neuraminidase) 억제제인 oseltamivir, zanamivir, peramivir가 있다.
1),2)Amantadine은 B형 인플루엔자 바이러스에는 효과가 없으며 A형 인플루엔 자 바이러스에만 효과가 있고 최근 A형 인플루엔자 바 이러스에도 높은 내성율을 나타내어 사용이 권고되지
않는다.
1),5)NA 억제제는 A형, B형 인플루엔자 바이러
스에 항바이러스 효과가 있어 발열 및 기타 전신증상
에스케이케미칼ㄜ
스카이셀플루프리필드시린지 (세포배양인플루엔자표면항원백신) 에스케이인플루엔자텐백신주
국내제조 에스테이케미칼 한국 O O
국내제조 녹십자 한국 O
동아에스티ㄜ 백시플루Ⅱ주사액프리필드시린지 원액수입 사노피 미국 O
ㄜ녹십자 지씨플루프리필드시린지주 국내제조 녹십자 한국 O O
일양약품ㄜ 일양플루백신프리필드시린지주 국내제조 일양약품 한국 O
일양플루백신주 국내제조 일양약품 한국 O 0.5 ml/vial
보령플루백신Ⅶ주(프리필드시린지) 원액수입 사노피 미국 O
ㄜ보령바이오파마 보령플루백신Ⅷ-TF주(프리필드시린지) 원액수입 사노피 프랑스 O O
보령플루백신Ⅴ주(프리필드시린지) 국내제조 녹십자 한국 O
코박스플루PF주 국내제조 녹십자 한국 O O
ㄜ한국백신 플루HA코박스PF주 원액수입 비켄 일본 O
인플루엔자HA백신코박스 원액수입 비켄 일본 0.5, 1.0 ml/vial
코박스인플루PF주 국내제조 일양 한국 O
(주)LG생명과학 플루플러스티에프주 국내제조 녹십자 한국 O
아그리팔S1프리필드시린지 완제수입 노바티스 이태리 O
한국노바티스ㄜ 소아용아그리팔프리필드시린지 완제수입 노바티스 이태리 O
플루아드 완제수입 노바티스 이태리 O
한국산도스ㄜ 반트플루 완제수입 노바티스 이태리 O
아그리플루 완제수입 노바티스 이태리 O
ml/PFS 비고 0.25 0.5 제조방법 원료
제조사 생산국
제조사명 제조사명
Table 2. ’ 15 -’ 16절기 국내 유통예정인 인플루엔자 백신종류
[출처: 2015-2016 인플루엔자 관리지침(2015.8) 질병관리본부]글락소스미스
클라인(주) 플루아릭스테트라프리필드시린지 인플루엔자
완제수입 GSK 독일 O 4가
사노피파스퇴르
코리아ㄜ 박씨그리프주 완제수입 사노피 프랑스 O O
발생 기간을 단축시킬 수 있다(Table 1). 2014-2015절 기 동안 국내에서 실험실 감시체계를 통해 확보된 인플 루엔자 바이러스 분리주에 대한 항바이러스제 내성 양 상을 분석한 결과 NA(Neuraminidase) 억제제인 oseltamivir와 zanamivir에 대하여 A(H1N1pdm09), A(H3N2), B형 모두 감수성으로 확인되었으며, M2 억 제제인 amantadine에 대하여 A(H1N1pdm09)와 A(H3N2) 모두 내성으로 확인되었다.
4)5. 예방접종
‘예방접종의 실시기준 및 방법(보건복지부 고시 제 2015-57호)’ 에 따르면 인플루엔자 백신은 고위험군에 서 우선 접종할 것이 권장되며 매년 접종을 원칙으로 한다. 인플루엔자의 고위험군으로는 ① 만성폐질환자, 만성심장질환자, ② 만성질환으로 사회복지시설 등 집 단 시설에서 치료, 요양, 수용 중인 사람, ③ 만성간질 환자, 만성신질환자, 신경-근육 질환, 혈액-종양 질환, 당뇨환자, 면역저하자(면역억제제 복용자), 아스피린 복용 중인 6개월~18세 소아, ④ 65세 이상의 노인, ⑤ 의료인, ⑥ 만성질환자, 임신부, 65세 이상 노인과 함께 거주하는 자, ⑦ 6개월 미만의 영아를 돌보는 자, ⑧ 임 신부, ⑨ 50세~64세 인구, ⑩ 생후 6개월~59개월 인 구가 이에 속한다. 인플루엔자 백신은 백신 별로 시판 되는 함량이 다르고, 사용이 가능한 대상 연령이 달라 주의가 필요하다(Table 2).
1) 불활성화 4가 인플루엔자 백신(Inactivated Influenza Vaccines, Quadrivalent, IIV4)
인플루엔자 바이러스는 거의 매년 항원 소변이가 일 어나기 때문에 세계적인 바이러스 유행정보를 종합하 여 세계보건기구(WHO)에서 매년 당해 절기 백신 권장 주를 결정하게 된다. WHO는 2가지 subtype의 인플루 엔자 A형 바이러스(H1N1, H3N2)와 1가지의 인플루엔 자 B형 바이러스로 3가(trivalent) 백신 권장주를 결정 해 왔다. 인플루엔자 B형 바이러스는 1가지 subtype이 나 항원적으로 2가지 계통(lineages)으로(B/Victoria- like, B/Yamagata-like) 나뉘게 되는데 3가 백신에는 이 중 한 계통이 포함된다. 인플루엔자 B형 바이러스에
대한 항체반응은 계통 특이적으로, 3가 백신에 포함되 지 않은 계통에 대한 항체반응은 제한적이어서 백신주 에 포함되지 않은 인플루엔자 B형의 유행가능성이 있 을 수 있다. 2001-2002절기에서 2010-2011절기까지 10번의 절기 중 인플루엔자 B형 바이러스 계통의 백신 주와 유행주가 일치된 경우는 5번이었으며, 2001- 2002절기에서 2010-2011절기에서 인플루엔자 양성반 응 검체 중 인플루엔자 B형이 차지하는 비율은 미국의 경우 �1~44%로 다양하게 나타났다. 인플루엔자 A형 와 비교하여 인플루엔자 B형의 발병율은 젊은 연령층 에서 높게 나타나며, 2010-2011절기 미국에서 0-18세 의 인플루엔자로 인한 사망 중 influenza B로 인한 비 율은 44% 이었다. 1985년 이전 인플루엔자 B형 바이러 스는 한 가지 계통으로 분류되었으며 이는 Yamagata lineage에 해당되고, Victoria lineage가 분리된 후 백 신주와 유행주의 불일치 또는 두 가지 계통이 동시에 유행하는 경우가 발생하였다.
6)4가(quadrivalents) 백 신은 두 가지 계통의 인플루엔자 B형 바이러스를 포함 하여 인플루엔자 B형에 대한 보호효과를 높였다.
7)WHO는 2013-2014절기부터 4가 백신접종을 권장하 기 시작하였으며, 대한감염학회도 2014년 성인예방접 종 개정안에서 국내에서도 3~4월에 influenza B 유행 이 반복되고 있으며 백신주와 유행주의 불일치 현상이 나타나고 있어 4가백신의 사용이 고려될 수 있음을 알 렸다.
8)2015-2016절기 미국에서 사용 중인 4가 인플루엔 자백신으로는 불활성화 백신인 Fluarix Quadrivalent
�, FluLaval Quadrivalent
�, Fluzone Quadrivalent
�과 비강분무용 약독화생백신인 FluMist
�Quadrivalent
�(Medimmure)가 있으며, 국내에서는 불활성화 백신인 플루아릭스테트라프리필드시린지
�0.5 mL가 있어 만 3세 이상의 소아 및 성인에서 사용할 수 있다(Table 2, 3).
2) 세포배양 인플루엔자 백신(cell culture-based Inactivated Influenza Vaccines, Trivalent, ccIIV3), 재조합 인플루엔자 백신(Recombinant hemagglutinin Influenza Vaccine, Trivalent, RIV3)
인플루엔자 백신은 egg-based, 즉 달걀로부터 유래
된 seed virus를 유정란(fertilized chicken egg)에서 배양하여, 얻어진 바이러스를 분할(split)하여 불활성하 거나 약독화하는 방식으로 만들어져 왔다. 이러한 방식 은 백신주가 결정된 후 백신 생산까지 비교적 오랜 시 간(4~6개월)이 소요되며 제조과정 중 미생물 오염의 가 능성이 있을 수 있다. 새로운 인플루엔자 제조 방법으 로는 달걀로부터 유래된 seed virus를 mammalian cell lines에 배양하여, 얻어진 바이러스를 불활성화하 여 백신을 제작하는 cell culture-based 방식이 있 다.
10)세포배양 인플루엔자 백신은 제조기간(3개월)이 짧으며 대량 생산이 가능하여 대유행 시 빠르게 대처할 수 있으며, 달걀 유래 단백질이 백신에 포함되지 않아 이러한 단백질에 과민반응을 나타내는 환자에서 사용 할 수 있다.
11)2015-2016절기 미국에서 사용 중인 세포 배양 불활성화 3가 인플루엔자 백신으로는 Flucelvax
�0.5 mL(Novatis)있다.
9)국내에서는 스카이셀플루프리
필드시린지
�0.25 mL, 0.5 mL(Table 3)가 있어 6개월 이상의 소아 및 성인에서 사용할 수 있다. 또 다른 방법 으로 제조되는 백신으로는 재조합 인플루엔자 백신이 있다. 불활성화 인플루엔자 백신은 표준량 이상의 hemagglutinin(HA)을 포함하게 되는데 재조합 인플 루엔자 백신은 recombinant influenza virus hemagglutinins을 insect cells에서 단백질을 발현시 키는 방법으로 제조된다.
12)2015-2016절기 미국에서 사용 중인 재조합 3가 인플루엔자 백신으로는 FluBlok
�0.5 mL(Protein Sciences)이 있으며, 국내에는 유통되 지 않고 있다.
9)3) 면역증강 불활성화 3가 인플루엔자 백신 (adju- vanted trivalent inactivated influenza vac- cine, aTIV)
Fluarix
Quadrivalent GlaxoSmithKline 0.5 mL single-dose
prefilled syringe - ≥3 years intramuscular
<25 ≥3 years intramuscular
- 18-64 years intradermal - 6-35 months intramuscular
- ≥36 months intramuscular
- ≥36 months intramuscular
25 ≥6 months intramuscular FluLaval
Quadrivalent
Fluzone Quadrivalent
Fluzone Intradermal Quadrivalent
Sanofi Pasteur Sanofi Pasteur ID Biomedical Corp. of Quebec (distributed by GlaxoSmithKline)
0.1 mL single-dose prefilled microinjection
system 5.0 mL multi-dose
vial
Route Trade name Manufacturer Presentation
Mercury content from thimerosal
(㎍ Hg/0.5 mL)
Age indications
Table 3. Inactivated influenza vaccine, quadrivalent(IIV4), standard dose - United States, 2015-16 influenza season
9)0.25 mL single-dose prefilled syringe 0.5 mL single-dose
prefilled syringe 0.5 mL single-dose
prefilled syringe 5.0 mL multi-dose
vial
인플루엔자 백신은 고령자에서 건강한 성인에 비해 낮은 예방효과를 나타내지만 인플루엔자로 인한 입원 이나 사망을 예방하는 효과를 나타내어 우선 접종이 권 장된다.
13)고령자에서 더 높은 예방효과를 얻기 위하여 면역증강제 MF59가 함유된 인플루엔자 백신이 사용될 수 있으며, 면역증강제가 함유된 백신은 면역증가제가 함유되지 않은 백신과 비교하여 고령자에서 면역원성 이 높게 나타나며 폐렴이나 인플루엔자로 인한 입원을
낮춘다.
14),15)2015-2016절기 국내에서는 면역증강 불활
성화 3가 백신인 플루아드주
�, 반트플루주
�0.5 mL가 있어 65세 이상의 고령자에서 사용할 수 있다(Table 2). 면역증강 불활성화 백신 이외에 65세 이상의 고령 자에서 면역원성을 높이기 위해 사용되는 백신으로는 균주 당 항원량을 15 mcg에서 60 mcg로 4배 증가시 킨 고용량(high dose)백신이 있다. 2015-2016절기 미 국에서 사용중인 고용량 인플루엔자 백신으로는 Fluzone High-Dose
�0.5 mL(Sanofi Pasteur)가 있 으며, 국내에는 유통되지 않고있다.
16)4) 인플루엔자 약독화 생백신(Live attenuated influenza vaccine), 피내용 백신(inactivated influenza vaccine, intradermal)
근육주사 이외의 투여경로로 투여하는 인플루엔자 백 신으로는 약독화 생백신인 intranasal spray 가 있다.
약독화 생백신은 비강 내 분무하여 접종하므로 주사로 인한 통증이 없으며, 인플루엔자 바이러스 감염경로인 비강점막에서 추가적인 면역반응을 유도하게 된다.
17)인플루엔자 약독화 생백신은 만 2세이상 소아부터 만 49세 이하 성인에서 사용할 수 있으며, 임신부, 면역저 하자, 천식이 있는 소아에서 금기이다. 약독화 생백신 으로 국내에서는 플루미스트인트라나잘스프레이
�0.2 mL(녹십자)이 2009년 허가되었으나 2015-2016절기 국내에서는 유통되지 않고 있다(Table 2). 또 다른 투 여 경로의 인플루엔자 백신으로는 피내 주사(intra- dermal injection)로 투여하는 불활성화 백신이 있다.
피내용 백신은 근육주사로 투여하는 불활성화 백신에 비하여 적은 항원량을 포함하고 있으며 microinjec- tion system으로 주사바늘이 짧아 피내로 투여 된다.
18)항원량에 따라 균주 당 항원량이 9 mcg인 피내용 백신
은 만 18~59세 성인에서 사용할 수 있으며, 균주 당 항 원량이 15 mcg인 피내용 백신은 만 60세 이상 성인에 서 사용할 수 있다. 피내용 백신은 국내에서 아이디플 루주
�0.1 mL(사노피파스퇴르코리아)가 2010년 허가 되었으나 2015-2016절기 국내에서는 유통되지 않고 있다(Table 2).
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