2014년 발표된 국가암등록 통계에 의하면 유방암은 2012년 기준 우리나라 암 발생률 순위 5위이며 여성에 게 발생하는 암 중 14.8%를 차지하며, 갑상선암에 이어 두 번째로 발생률이 높은 악성 종양이다.1) 고령일수록 발생률이 높은 서구와는 달리 우리나라 여성에서는 특 징적으로 젊은 나이에서 발생하며 40대에 가장 높은 발 병을 보인다. 여성호르몬, 나이, 식습관, 비만, 유전적 요인 등이 위험인자로 알려져 있으며 건강검진이 보편
화되면서 조기에 발견되는 비율이 높아지게 되었고 91.3%의 높은 5년 생존율을 보이고 있다.1)유방암의 치 료는 병의 진행정도, 발생부위, 크기, 호르몬 수용체의 발현과 HER2 유전자의 과발현 유무, 환자의 활동도 등 에 따라 완치 또는 증상완화를 통한 삶의 질 개선을 목 적으로 수술, 방사선요법, 내분비요법, 항암요법, 표적 치료제를 적절히 조합하여 시행한다(Fig. 1).2)
학술강좌
유방암의 약물요법
최은경 부산대학교병원 약제부
Fig. 1 Suggested approaches to adjuvant therapy
*HR: Hormone Receptor
HER2: Human Epidermal growth factor Receptor2
1. 내분비요법
유방암의 60-70% 정도는 여성호르몬의 영향으로 암 세포가 성장하게 되며 내분비요법은 여성호르몬이 생 성되지 않게 하거나 암 조직의 수용체에서 작용을 하지 못하도록 하는 방법이다. Estrogen receptor(ER) 또는 progesterone receptor(PR) 양성인 유방암에 사용하 며 폐경의 유무에 따라 치료적 선택이 달라진다(Fig.
2).2),3)폐경 전 여성의 경우 estrogen 생성이 주로 난소
에서 이루어지는 것을 이용하여 호르몬 수용체를 차단 하거나 LHRH(Lutenizing hormone releasing hor- mone) agonist를 사용하여 난소의 기능을 억제하는 방법이 이용된다. 폐경 후 여성에서는 난소에서의 estrogen 생성은 거의 없어 말초 조직에서의 전환을 억 제하는 aromatase inhibitor(AI)가 주로 이용되며 호 르몬 수용체 차단제도 사용할 수 있다.
수술 후 보조요법으로 항암요법 종료 후 순차적으로 투여하는 것이 동시에 투여하는 것 보다 무질병 생존기 간 면에서 유리하며 방사선 치료나 표적치료제와 병행 가능하다. 전이성 유방암 중 전신 전이가 광범위하지
않고 내부 장기에 전이가 없는 호르몬 양성 환자에서는 우선적으로 내분비요법을 고려하고 세 번의 서로 다른 약제를 시도한 후에도 병이 진행하거나 반응이 없는 경 우에는 항암요법이나 표적치료제로 변경하는 것을 권 고한다.2),3)
내분비요법은 호르몬 수용체 양성 환자에서만 사용할 수 있는 제한이 있으나 항암요법에 비해 부작용이 적고 특히 고령의 환자나 전신 상태가 좋지 않은 환자에서도 사용할 수 있어 유용한 치료방법이다.
(1) Tamoxifen (Nolvadex�, Nolvadex-D�)
1977년 전이성 유방암의 치료제에 이어 조기 유방암 의 보조 치료제로 승인을 받아 현재까지 내분비요법의 표준 치료로 사용되고 있는 selective estrogen receptor modulator(SERM)이다. Estrogen 수용체에 결합하여 estrogen을 경쟁적으로 저해함으로써 estrogen 조절 유전자의 발현을 억제하고 직접적으로 세포사멸을 유도하기도 한다. Tamoxifen의 estrogen 수용체에 대한 영향은 조직에 따라 차이를 보이는데 뼈
세대 Type 1 (Steroidal inactivator) Type 2 (Nonsteroidal inhibitor) Table 1. Classification of aromatase inhibitors (AIs)6)
1st - Aminoglutethimide
2nd Formestane Fadrozole, Rogletimide
3rd Exemestane (Aromasin
�) Anastrozole (Arimidex
�), Letrozole (Femara
�)
Fig. 2 Adjuvant endocrine therapyPremenopausal women Postmenopausal women
TAM; tamoxifen, AI; aromatase inhibitor, OFS; ovarian function suppression
와 지질에 대한 estrogen 유사 작용에 의해 골밀도 감 소를 억제하고 지질의 조성을 개선시키는 효과가 있다.
그러나 드물게 자궁내막암을 일으키는 것으로 보고되 고 있어 비정상적인 질 분비 또는 출혈 증상이 발생하 면 즉시 검사를 시행해야 한다. 또한 혈전색전증의 위 험성이 높아 환자의 병력과 위험인자들에 대한 확인 및 평가가 필요하다. 그 외 내분비요법의 공통 부작용으로 여성호르몬 감소에 따른 체온조절 중추의 기능장애로 안면홍조 증상이 흔하게 발생한다.4)
Tamoxifen은 폐경 유무에 관계없이 투여할 수 있으 며 1일 20 mg을 경구로 복용한다. 수술 후 보조요법의 치료기간은 폐경 전 여성에서 5년을 원칙으로 하며 투 여 중 폐경으로 진행되면 AI로 변경하거나 tamoxifen 치료를 유지한다.2),3)재발위험성이 높은 젊은 여성에게 는 tamoxifen 투여 중 LHRH agonist를 병합 사용할 수 있다. 최근 발표된 ATLAS, aTTom 연구에서 tamoxifen을 5년간 사용하고 중단하는 것보다 10년까 지 유지하는 것이 재발율 및 사망률 감소에 효과적이라 는 결론을 도출하였는데 장기간 사용에 따른 자궁내막 암의 위험성도 높아 치료적 혜택과 잠재적인 위험에 대 한 신중한 선택이 필요할 것으로 보인다.5)
(2) Aromatase inhibitors (AIs)
말초조직(피하지방, 간, 근육, 뇌 등)에 존재하는 aromatase는 androstendione, testosterone으로부 터 estradiol을 합성한다. 특히 유방암 조직의 estra- diol 농도는 혈장에 비해 약 10배 정도이며 이는 종양 내 aromatase에 의한 것으로 추측된다.6)폐경 이후에 는 aromatase에 의한 여성호르몬 합성이 주된 경로이 므로 이를 차단할 목적으로 AI가 사용되고 있다. 난소 의 기능이 남아있는 폐경 전 여성은 시상하부-뇌하수 체의 피드백 작용으로 estrogen을 치료적 농도로 낮추 지 못하므로 폐경 전 여성의 투여는 제한된다.
현재 사용되고 있는 AI는 1990년대 개발된 3세대로 1 일 1회 경구로 복용한다. 스테로이드와 구조적으로 유 사한 비가역적 저해제인 type 1과 비 스테로이드이면서 가역적 저해제인 type 2로 구분된다(Table 1). 앞서 개 발된 1세대, 2세대 AI에 비해 약리효과가 강하고 cor- tisol, aldosterone 농도에 대한 영향이 거의 없다.
Tamoxifen과 비교한 대규모 임상시험에서 AI가 더 좋은 치료성적을 보여주어 폐경 후 여성에서는 AI가 표 준요법으로 인정받고 있다. 수술 후 보조요법으로 처음 부터 5년간 투여하거나(선행요법, upfront), 2-3년간 tamoxifen을 투여한 후 나머지 기간을 투여하거나(순 차요법, switch), tamoxifen을 5년간 사용한 후 투여 (연장요법, extended)하는 방법 등이 있으며 현재까지 AI를 5년 이상 사용하는 것에 대한 임상적 효과의 근거 는 마련되지 않았다.5)자궁내막암, 혈전색전증의 발생 은 낮으나 관절통, 근육통이 흔하고 골다공증 및 골절 의 발생률이 높아 AI를 사용하는 동안 골밀도에 대한 평가가 필요하고 칼슘, 비타민D 섭취와 적절한 신체적 운동이 권장된다.
(3) LHRH agonists
폐경 전 여성의 수술 후 보조 항암요법으로 재발율과 사망률을 낮추는 이익이 부분적으로는 난소의 기능이 억제되는 효과에 의한 것임이 보고되면서 LHRH ago- nist를 이용한 연구들이 진행되었다. LHRH agonist는 지속적으로 투여될 때 뇌하수체에 있는 LHRH 수용체 를 하향 조절함으로써 뇌하수체에서 성선자극호르몬 분비를 억제하여 난소로부터 estrogen 합성을 저해, estrogen 농도를 폐경 수준으로 낮춘다. 유방암의 보조 요법 및 전이성 유방암에서 연구된 LHRH agonist는 goserelin, leuprolide, triptorelin 등이 있는데 goserelin(Zoladex�)이 주로 사용되어 임상에서도 가 장 많이 쓰이고 있다. 28일을 주기로 3.6 mg을 피하로 주사하며 보조요법 시 2년 정도의 치료기간을 원칙으로 한다.
Goserelin과 CMF(cyclophosphamide, methotrex- ate, fluorouracil) 요법을 비교한 연구에서 호르몬 수 용체 양성인 경우 CMF 요법과 동등한 성적을 보여 항 암요법의 대안이 될 수 있음을 시사하였다.7)최근 발표 된 SOFT, TEXT 공동 연구에서 폐경 전 여성에게 난소 억제치료와 tamoxifen 또는 exemestane을 사용하는 것이 tamoxifen 단독보다 재발의 위험을 줄이는 것으 로 보고하였으나 좀 더 장기간의 추적결과가 필요하 다.8)
(4) Fulvestrant (Faslodex�)
Fulvestrant은 순수한 antiestrogen 제제이며 경쟁 적으로 estrogen 수용체에 결합할 뿐만 아니라 수용체 의 발현을 하향 조절한다(Selective estrogen receptor down-regulator, SERD). 폐경 후 여성의 antiestro- gen 투여 후 재발한 국소 진행성 또는 전이성 유방암의 2차 치료제이며, 수술 후 보조요법으로의 사용은 허가 되지 않았다.
매달 1회 500 mg을 둔부에 근육 주사하며 첫 투여 시 에는 부하용량으로 2주 후 1회 추가 투여한다. 간 대사 를 거치므로 간장애 환자에게 투여 시에는 감량을 고려 한다. 주사부위의 통증, 간 효소 수치의 상승, 오심, 근 육통, 관절통 등이 나타날 수 있다.
2. 항암요법
유방암은 다른 고형암과 마찬가지로 수술이 가장 근 본적인 치료 방법이며, 수술 후 보조 항암요법은 재발 률을 낮추고 재발하기까지의 기간을 연장시키며 전체 적인 생존기간을 향상시킨다. 국외 지침서 중 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 가이드 라인에 따르면 조기 유방암에서 종양의 크기가 1 cm 보 다 크거나 림프절 침범이 있는 경우 항암요법을 시행하 도록 권고하고 호르몬 수용체 발현 여부와 HER2 단백 과발현 유무에 따라 내분비요법과 HER2 표적치료제를 병행한다. 그러나 림프절 전이가 없고 종양의 크기가 0.5 cm을 넘는 호르몬 수용체 양성, HER2 음성 환자 에서는 21개의 유전자 발현 기반 검사(21-gene RT-
Regimen Drugs Dose (mg/m2) Route Day Interval Cycle Table 2. Regimens for adjuvant chemotherapy in breast cancer2)
CMF
Cyclophosphamide Methotrexate
Fluorouracil
100 40 600
PO IV IV
D1-14 D1, 8 D1, 8
28days 6
AC Doxorubicin
Cyclophosphamide
60 600
IV
IV D1 21days 4
FAC
Fluorouracil Doxorubicin Cyclophosphamide
500 50 500
IV IV IV
D1, 4(8) D1 D1
21days 6
CEF
Cyclophosphamide Epirubicin Fluorouracil
75 60 500
PO IV IV
D1-14 D1, 8 D1, 8
28days 6
AC → Docetaxel
Doxorubicin Cyclophosphamide
Docetaxel
60 600 100
IV IV IV
D1 21days 4
4
AC → Paclitaxel
Doxorubicin Cyclophosphamide
Paclitaxel
60 600
80
IV IV IV
D1 21days
7days
4 12
TC Docetaxel
Cyclophosphamide
75 600
IV
IV D1 21days 4
TAC
Docetaxel Doxorubicin Cyclophosphamide
75 50 500
IV IV IV
D1 21days 6
PCR, Oncotype DX�)를 시행하여 재발의 위험성이 낮 을 것으로 예측되면 항암요법을 생략할 수 있다.2)
1976년 CMF를 이용한 보조 항암요법이 림프절 전이 가 있는 환자의 재발을 낮추는 효과가 알려지면서 여러 가지 약제들을 조합한 임상연구들이 진행되었다. 그 결 과 CMF와 anthracycline을 포함하는 항암요법을 비 교한 연구에서 4주기의 AC(doxorubicin, cyclophos- phamide)요법은 6주기의 CMF 요법과 비슷한 효과를 나타내고 6주기의 FAC(fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide)나 FEC(fluorouracil, epiru- bicin, cyclophosphamide) 요법은 6주기의 CMF 요법 보다는 좀 더 우수한 치료성적을 보여 anthracycline 을 기반으로 하는 항암요법이 표준이 되었다.9)재발의 위험성이 높은 림프절 전이 환자에서는 anthracycline 기반의 항암요법 후 taxane을 순차적으로 추가 사용하 는 것이 보다 효과적이다(Table 2).
수술이 어려운 국소 진행성 유방암 환자의 경우 수술 을 가능하게 하거나 종양의 크기를 줄여 유방보존술의 가능성을 증가시키기 위하여 선행 항암요법을 시행한 다. 선행 항암요법은 항암제에 대한 종양의 감수성을 평가할 수 있고 미세 전이에 대한 조기 치료를 시행할 수 있는 장점을 가진다. 대부분 수술 후 보조 항암요법 에서 효과를 보인 약제들이 선행 항암요법으로도 쓰이 고 있다.
전이성 유방암에서는 국소적인 치료방법은 시행하기 어려우므로 전신 치료의 방법으로 항암요법이 근간을 이루고 있다. 뼈나 연부조직 전이를 제외한 내부 장기 로의 전이가 있으며 이로 인한 증상이 있는 경우 분자 생물학적 특성에 관계없이 항암요법을 우선적으로 선 택한다. 복합요법이 단독요법에 비해 반응율이 좋고 질 병의 진행 기간을 늦출 수 있으나 독성이 많기 때문에 환자상태에 따라 선택적으로 고려한다. 선호되는 복합 요법으로는 FAC, FEC, AC, EC(epirubicin, cyclo- phosphamide), CMF, docetaxel/capecitabine, gemcitabine/paclitaxel 등이 있고 단독 항암제로는 doxorubicin, paclitaxel, capecitabine, gemc- itabine, vinorelbine, eribulin 등이 있다.2)
항암요법의 대표적인 항암제인 doxorubicin은 골수 억제, 오심, 구토, 점막염, 설사, 탈모 등의 이상반응이 알려져 있다. 빈도는 낮으나 비가역적인 심근 수축력의
감소 가능성으로 LVEF(Left ventricular ejection fraction) 및 약제의 총 누적용량을 모니터링한다.
Paclitaxel과 docetaxel은 골수억제, 말초신경병증, 근 육통, 관절통, 탈모 등이 발생 가능하다. 과민반응을 예 방하기 위해 전처치가 필요하며 paclitaxel은 항히스타 민제와 스테로이드제, docetaxel은 스테로이드제를 투 여한다. Docetaxel의 전처치는 과민반응의 빈도와 강 도를 감소시킬 뿐만 아니라 수분저류의 예방 효과도 있 다.
3. 표적 치료제
유방암 환자의 15-20%에서는 HER2 단백의 과발현 이 관찰되며 이는 종양의 생존, 증식, 혈관생성, 침습 및 전이를 촉진하는 역할을 하는 것으로 밝혀져 불량한 예후인자로 알려져 있다(Fig. 3). 이에 대해 표적 치료 제의 가능성이 제시되었고 1998년 HER2 단백을 표적 으로 하는 humanized monoclonal antibody인 trastuzumab이 개발되어 HER2 양성 유방암에서 기 존의 항암제 단독에 비해 의미 있는 치료성적의 향상을 보였다. 이러한 표적 치료제의 개발은 유방암 치료의 큰 전환점이 되었고 HER2 단백을 표적으로 하는 다양 한 약제들의 연구가 활발하게 진행되었다.
따라서 유방암 환자의 약물요법을 결정하기 위해서는 반드시 HER2에 대한 검사가 선행되어야 하고, IHC (immunohistochemistry) 또는 FISH(fluorescence in situ hybridization)를 이용하여 HER2 과발현 여부 를 검사한다. HER2 양성의 조기 유방암에서 림프절 침 범이 있거나 종양의 크기가 1 cm을 넘는 환자는 보조 항암요법의 대상이면서 trastuzumab을 1년간 투여한 다. 재발 및 전이성 유방암에서 HER2 양성이면 이것을 표적으로 하는 치료가 권장되고 trastuzumab을 포함 한 항암요법에 반응성이 충분치 않거나 질병이 진행되 었을 때도 HER2 차단 약제를 지속적으로 사용하는 것 이 효과적이다.2),3)
(1) Trastuzumab (Herceptin�)
Trastuzumab은 transmembrane tyrosine kinase receptor인 HER family 중 HER2 단백의 extracel-
lular domain Ⅳ에 결합하여 세포 내 tyrosine kinase 활성을 저해하는 humanized monoclonal antibody이다. 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 연 구에서 기존의 항암제에 추가함으로써 전체 생존기간, 반응률, 질병진행까지의 기간 모두 개선된 결과를 보여
10)유방암 최초의 표적 치료제로 승인되었다. 이후 조기 유방암에서도 치료효과의 향상이 입증되어 현재까지 수술 후 보조요법으로는 유일한 표적치료제로 사용되 고 있다.
정맥 주사제의 경우 1주 간격(초기 용량 4 mg/kg, 유 지 용량 2 mg/kg) 또는 3주 간격(초기 용량 8 mg/kg, 유지 용량 6 mg/kg)으로 투여하는데 효과는 비슷하며 환자의 편의를 고려하여 3주 간격으로 투여하는 것이 흔하다. 피하 주사제의 경우 환자의 체중에 관계없이 고정용량으로 600 mg을 3주 간격으로 허벅지에 번갈 아 투여한다. 일반적으로 조기 유방암에서 anthracy- cline을 포함하는 항암요법 후 paclitaxel 또는 doc- etaxel과 동시 또는 순차적으로 투여하고, 전이성 유방 암에서는 paclitaxel, docetaxel, vinorelbine,
capecitabine 등과 병용 가능하나 우리나라의 경우 보 험 기준의 제한도 있어 paclitaxel 또는 docetaxel 복 합요법을 우선적으로 고려한다.
발열, 오한 등의 주입관련 반응이 주로 첫 번째 투여 시 보고되는데 이는 항히스타민제, 진통∙해열제, 스테 로이드제를 투여함으로써 예방 가능하다. Anthracy- clines과는 다르게 용량과 무관한 심근수축력 감소가 보여지므로 투여기간 동안 LVEF를 주기적으로 평가한 다. 특히 anthracycline 제제와 병용 투여 시 유의하게 증가하는 것으로 알려져 가능하면 병용하지 않는 것이 권장된다.
(2) Pertuzumab (Perjeta�)
HER2 단백의 extracellular domain Ⅱ에 결합하는 humanized monoclonal antibody로 HER2와 HER3 의 hetero-dimerization을 억제하며 trastuzumab과 병용 시 상호보완적으로 작용하여 보다 완전한 HER2 차단효과를 나타낸다(Fig. 4). 전이성 유방암의 치료를 받은 적이 없는 환자를 대상으로 trastuzumab과 Fig. 3 Signal transduction by the HER family and potential mechanism of action10)
docetaxel 병용요법에 pertuzumab을 추가함으로써 무진행 생존기간이 유의하게 연장되어 전이성 유방암 의 1차 약제로 승인되었다.11) 수술 전 보조요법에서도 마찬가지로 병리학적 완전관해의 개선이 입증되어 선 행 항암요법의 치료제로도 인정되었다.12)
초기 용량으로 840 mg을 60분간, 유지 용량으로 420 mg을 30-60분간 정맥주사하며 이때 병용하는 trastuzumab은 3주 간격의 용법을 따르고 docetaxel 은 체표면적 당 75 mg, 이후 내약성이 좋으면 체표면 적 당 100 mg까지 증량하여 60분간 정맥주사하며 3주 간격으로 시행한다. Trastuzumab과의 투여순서는 임 의로 정할 수 있으며 docetaxel은 pertuzumab, trastuzumab 투여 후 진행한다. 수술 전 보조요법으 로는 선택한 요법에 따라 3-6회 시행한다.
Trastuzumab, docetaxel과의 병용으로 가장 흔하게 보고된 이상반응은 설사, 탈모, 호중구감소증이다.
Trastuzumab과 마찬가지로 심근 수축력 감소, 주입관 련반응의 가능성이 보고된 바 있다.
(3) Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1, Kadcyla�)
HER2 과발현 종양에만 특이적으로 작용하는 최초의 antibody drug conjugate (ADC)이다. Trastuzumab 과의 혼동을 피하기 위해 ado-라는 접두어를 붙여 명 명한다. HER2 단백을 표적으로 한 trastuzumab과 강 력한 세포독성 물질인 DM1(maytansine 유도체)을
stable linker(MCC)로 결합시킨 conjugate로서 두 약 물을 합쳐 T-DM1이라고도 불린다. HER2의 extra- cellular domain Ⅳ에 결합한 다음 endocytosis를 통 한 세포내 이동을 거쳐 종양세포 내의 lysosome에 의 해 DM1이 분리되어 microtubules의 polymerization 을 억제한다. 이전에 trastuzumab과 taxane 치료를 받은 적이 있는 전이성 유방암 환자를 대상으로 lapa- tinib과 capecitabine 병용요법과 비교하여 무진행 생 존기간, 전체 생존기간 연장을 보여 전이성 유방암의 2 차 약제로 승인되었다.13)
용법은 3주 간격으로 체중 당 3.6 mg을 90분간 정맥 주사하고 내약성이 우수한 경우 다음 용량은 30분간 투 여할 수 있다. 간 효소 수치의 상승, 고빌리루빈혈증, 저혈소판증, 좌심실 기능부전, 말초신경병증의 심각성 에 따라 감량 또는 중단을 고려하며 용량조절은 이전 용량의 0.6 mg/kg씩을 감량한다. 단, 증상이 호전되더 라도 다시 증량은 하지 않으며 2.4 mg/kg 보다 더 감 량이 요구되면 투여를 하지 않는다.
구성 성분으로 DM1은 CYP3A4에 의해 대사되므로 CYP3A4 저해제와 병용하는 경우 DM1에 의한 이상반 응이 증가할 가능성이 있기 때문에 가급적 병용을 피하 는 것이 권장된다. 혈소판 감소증 및 이와 관련한 출혈 이 흔하게 보고되어 항응고제, 항혈소판제 치료를 받는 환자에서는 세심한 모니터링이 필요하다. 그 외에도 피 로, 오심, 구토, 설사, 빈혈 등의 이상반응이 보고된 바 있다.
Fig. 4 Complementary mechanism of action in pertuzumab and trastuzumab
(4) Lapatinib (Tykerb�)
Lapatinib은 HER1(Epidermal growth factor receptor, EGFR)과 HER2 수용체를 차단하는 dual tyrosine kinase inhibitor이다. Small molecule로 혈관-뇌장벽을 통과할 수 있어 뇌전이가 있는 환자에 게 효과적일 것으로 기대가 되지만 아직은 더 많은 연 구가 필요한 단계이다. 이전에 anthracycline, taxane 그리고 trastuzumab을 투여 받았던 전이성 유방암 환 자에서 lapatinib과 capecitabine 병용요법이 capecitabine 단독요법에 비해 무진행 생존기간의 유 의한 연장을 보였다.14)또한 lapatinib과 letrozole 병용 요법, lapatinib과 trastuzumab 병용요법에서도 단독 요법에 비해 좋은 예후가 관찰되어 표적치료제의 다양 한 용법이 제시되고 있다.
투여용량은 capecitabine과 병용 시 1,250 mg, letrozole과 병용 시 1,500 mg, trastuzumab과 병용 시 1,000 mg으로 병용하는 약제에 따라 차이가 있다.
음식에 의해 흡수가 증가되므로 반드시 공복(최소 식전 또는 식후 1시간)상태에서 일일 용량을 분복하지 않고 한꺼번에 복용한다.
Lapatinib은 주로 CYP3A4에 의해 대사가 이루어지 므로 CYP3A4의 활성에 영향을 미치는 약제와의 병용 에 주의를 요한다. 유의한 좌심실 기능부전이나 간 기 능의 변화가 관찰되면 투여를 중단하고 회복 시 감량된 용량으로 재투여를 고려할 수 있다. 일반적으로 투여 초기에 설사가 빈번한 것으로 보고되며 때때로 심각할 수 있어 환자의 배변상태를 확인하고 발생 시 lop- eramide와 같은 지사제로 치료하도록 한다. 그 외 발 진, 피로, 간 효소 수치의 상승, 식욕부진 등이 잘 알려 져 있으며 빈도는 낮으나 치명적인 간질성 폐질환 발생 도 보고된다.
(5) Bevacizumab (Avastin�)
종양이 성장하는 과정에는 신생혈관 형성이 관여하는 데 종양세포에서는 vascular endothelial growth factor(VEGF)를 분비하여 이를 촉진시킨다. Be- vacizumab은 recombinant humanized murine monoclonal antibody로 VEGF와 결합하여 수용체와 의 반응을 저해함으로써 신생혈관 형성을 억제하여 항
암 효과를 나타낸다. 전이성 유방암의 1차 요법으로 bevacizumab의 역할에 대한 일련의 연구들이 진행되 었고 paclitaxel, docetaxel, taxane 또는 anthracy- cline, capecitabine과의 병용에서 공통적으로 무진행 생존기간의 증가를 나타내었고 이 중에서 paclitaxel과 의 병용요법이 가장 효과적인 결과를 보여 2008년 FDA로부터 가속승인을 받았다.15)그러나 이후 발표된 추가 연구결과에서 효과와 안전성을 입증하지 못하여 2011년 전이성 유방암의 허가가 철회되었다. 그러나 아 직까지는 권고안에서 전이성 유방암의 치료에 beva- cizumab과 paclitaxel의 병용요법을 제안하고 있으
며,2),3)특히 현재 다른 표적치료제의 역할이 불분명한
삼중음성유방암(triple negative breast cancer, TNBC : ER, PR, HER2 negative)에서 하나의 치료적 선택이 될 수 있겠다.
Bevacizumab은 체중 당 10 mg을 2주 간격으로, paclitaxel은 체표면적 당 90 mg을 1주 간격으로 정맥 주사한다. 발표된 연구에서 grade 3 이상의 이상반응 으로 감염, 피로, 감각신경이상, 고혈압, 뇌 허혈증, 두 통, 단백뇨가 보고되었고 단독요법에 비해 의미 있는 증가가 관찰되었다.15)
(6) Everolimus (Afinitor�)
세포 내 phosphatidyl inositol 3-kinase(PI3K) 경 로의 중심에 존재하는 mTOR(mammalian target of rapamycin) 단백은 세포의 증식과 성장, 혈관생성, 세 포의 대사를 조절하는 것으로 알려져 있다(Fig. 5). 특 히 mTOR의 하위 단백질인 S6K1(S6 kinase 1)은 estrogen 수용체를 활성화시키기 때문에 PI3K 경로가 활성화되어 있는 유방암의 경우 내분비요법에 내성을 보이게 된다. 따라서 내분비요법에 mTOR 억제제를 병 용함으로써 그 치료효과를 높일 수 있다. Everolimus 는 mTOR 단백을 선택적으로 차단하는 표적치료제로 서 내분비요법에 내성을 보이는 환자의 새로운 대안이 되고 있다. Anastrozole 또는 letrozole을 투여한 후 재발 또는 질병이 진행한 폐경 후 호르몬 수용체 양성, HER2 음성의 진행성 유방암 환자에서 everolimus와 exemestane 병용요법이 exemestane 단독요법에 비 해 무진행 생존기간이 유의하게 연장되어17)진행성 또
는 전이성 유방암의 exemestane과의 병용요법으로 2012년 승인을 받았다.
용법은 1일 1회 10 mg을 일정한 시간에 경구로 복용 하고 식사와는 무관하게 투여할 수 있다. 정제를 삼키 기 어려운 경우에는 30 ml 정도의 물에 분산시켜 복용 가능하다. 이상반응으로 구내염, 발진, 피로, 설사, 감 염, 비감염성 폐렴 등이 알려져 있고 단백뇨, 고혈당, 이상지질혈증의 빈도도 높아 이에 대한 주기적인 모니 터링이 요구된다. Everolimus는 CYP34A의 기질로 간장애 환자에서는 등급에 따라 감량 또는 중단하고 강 력한 CYP3A4 억제제와는 병용을 피한다. 장기간의 추 적연구에 따르면 everolimus와 exemestane 병용요법 에서 이상반응에 의한 감량 또는 용량조절은 62.4%, 치 료와 관련한 심각한 부작용은 38.8%, 영구적인 치료중 단은 26%로 밝혀져18)약제가 가지는 위험성과 대처방 안에 대한 충분한 설명이 제공되어야 한다.
(7) Palbociclib (Ibrance�)
Retinoblastoma(Rb)는 정상세포에서 유사분열을 촉 진하는 신호가 없는 경우 세포주기의 G1단계에서 S단 계로의 진행을 막는데 핵심적인 역할을 하는 종양억제 단백질이다. 그러나 종양세포는 cyclin-dependent kinase(CDK) 4/6와 cyclin D의 복합체를 형성하여
Rb 단백의 인산화 과정을 촉진함으로써 세포분열 억제 를 극복하는 기전을 가지며(Fig. 6) 특히 호르몬 수용체 양성 유방암에서 estrogen이 CDK 4/6 활성을 유도하 는 것으로 밝혀졌다.19),20)Palbociclib은 CDK 4/6의 선 택적 저해제로 Rb 단백의 과인산화를 저해함으로써 유 방암 세포의 증식을 억제하는 표적치료제로 letrozole 과 병용하여 사용한다. 이전에 내분비요법을 받은 적이 없는 호르몬 수용체 양성, HER2 음성 전이성 유방암인 폐경기 이후의 여성에서 letrozole과의 병용요법이 letrozole 단독요법과 비교하여 무진행 생존기간이 연 장되어21)이를 토대로 2015년 2월 FDA 승인을 받았고 아직 국내 도입은 되지 않았다.
Palbociclib은 75 mg, 100 mg, 150 mg 3가지 용량 의 캡슐 제형으로 개발되어 있다. 용법은 1일 1회 150 mg을 21일 동안 음식과 함께 경구로 복용하고 7일간의 휴약기를 가져 28일을 주기로 투여한다. 이때 병용하는 letrozole은 휴약없이 연속해서 복용한다. 이상반응으 로 용량조절을 해야 하는 경우는 100 mg, 75 mg의 순 서로 감량하고 추가적인 감량이 필요하면 투여를 하지 않는다. 대사과정에서 CYP3A4가 관여하기 때문에 강 력한 CYP3A4 억제제와의 병용은 피하도록 하고 불가 피하다면 palbociclib의 용량을 감량한다. 호중구감소 증, 백혈구감소증, 피로, 빈혈, 감염, 오심, 구내염, 탈 모, 설사, 식욕부진 등의 이상반응이 보고되며 심각하 Fig. 5 PI3K/AKT/mTOR signaling pathway16) Fig. 6 CDK 4/6 : a key pathway in cell cycle19)
게는 폐색전증, 설사의 부작용이 나타날 수 있어 주의 가 필요하다. 개발시기가 근래인 만큼 임상적 효과와 안전성에 대하여 추후 발표되는 연구결과에 주목할 필 요가 있겠다.
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문 제
1. 다음 유방암에 사용되는 표적치료제에 대한 설명 중 틀린 것은?
A) Lapatinib은 EGFR, HER2에 대한 tyrosine kinase inhibitor로 capecitabine, letrozole, trastuzumab과 병 용하여 전이성 유방암에 사용된다.
B) Trastuzumab은 정맥 또는 피하로 주사하며 주입관련 반응이 주로 첫 투여 시 발생한다.
C) Pertuzumab은 전이성 유방암의 1차 약제로 3.6 mg/kg을 3주 간격으로 정맥주사한다.
D) Bevacizumab은 전이성 유방암에서 paclitaxel과 병용하여 사용한다.
2. 다음은 내분비요법에 대한 설명이다. 올바른 것은?
A) 혈전색전증의 위험성이 큰 환자에게는 수술 후 보조요법으로 tamoxifen이 추천된다.
B) Letrozole의 부작용으로는 골다공증, 근육통 등이 있다.
C) Tamoxifen은 bone, lipid에 대하여 antiestrogenic 효과를 가진다.
D) Anastrozole은 폐경 전 여성에게 1차 약제로 선택될 수 있다.
3. 다음 중 수술 후 보조요법으로 사용할 수 있는 표적치료제는?
A) Trastuzumab
B) Ado-trastuzumab emtansine C) Lapatinib
D) Bevacizumab
4. 다음 중 항암요법에 대한 설명으로 틀린 것은?
A) 조기 유방암에서 수술 후 보조요법으로 AC, FAC, FEC 등의 복합 항암요법이 사용된다.
B) 전이성 유방암에서 단독으로 paclitaxel, capecitabine, gemcitabine, eribulin 등이 투여될 수 있다.
C) 림프절 침범이 없는 환자에서는 보조 항암요법을 시행하지 않는다.
D) 림프절 전이가 있는 조기 유방암 환자에서는 anthracycline을 포함하는 항암요법 후 paclitaxel 또는 docetaxel 을 순차적으로 투여한다.
5. 다음 중 전이성 유방암의 표적치료제 중 단일요법으로 사용되는 항암제는?
A) Bevacizumab B) Lapatinib C) Everolimus
D) Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)
1.A) 2.B) 3.C) 4.A) 5.B)
【제 32권 2호 정답】
