VOL. 9, NO. 1, 2010
CLINICAL PAIN 12
접수일: 2010년 1월 16일, 게재승인일: 2010년 3월 15일 책임저자: 황지혜, 서울시 강남구 일원동 50번지
135-710, 삼성서울병원 재활의학과
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당뇨병성 신경병증
성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 재활의학교실
황 지 혜
Diabetic Neuropathy
Ji Hye Hwang, M.D.
Department of Physical and Rehabilitation Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea
Diabetic neuropathy is a complex disorder in which the dis- ease process may affect different sets of nerve fibers to different degrees. Complicated clinical symptoms and signs that related with diabetic neuropathy can make serious functional problems and deterioration of quality of life. The aim of this review is to provide a general understanding of diabetic peripheral neuropathy. It will focus on aspects of epidemiology, pathophysiology, clinical manifestations, and especially office-based diagnosis and managements.
(Clinical Pain 2010;9:12-15)
Key Words: Diabetic, Peripheral, Neuropathy
서 론
전세계적으로 당뇨병은 나날이 증가하고 있으며 이에 따 라 당뇨병성 신경병증의 유병률도 증가하고 있다. 이는 감 각, 운동 및 자율신경계 이상을 통해 다양한 증상(특히 통 증)을 유발하여 심각한 기능적 저하와 삶의 질의 저하를 유 발하게 된다.1) 또한 신경병증은 당뇨병성 족부 궤양, 신경 관절병증(neuroarthropathy) 및 절단 발생의 가장 강력한 위 험 인자로 알려져 있다.2)
당뇨병은 말초신경뿐만 아니라 중추신경계 병변도 일으 킨다(diabetic leuleukoencephalopathy). 또한 당뇨병성 말 초신경병증 의 유형도 다양하여 전반적인 손상뿐만 아니라 국소적인 손상으로도 나타날 수 있다. 저자는 당뇨병성 말 초신경병증의 원인과 병태생리에 대한 기본적인 내용들과,
가장 흔한 말초성 대칭성 다발성 신경병증을 중심으로 외 래에서 진료 시 필요한(office-based) 임상양상, 진단 및 치 료에 대한 내용들에 대해 주로 고찰해 보고자 한다.
본 론 1. 분류 및 유병률
연구를 위해 당뇨병성 신경병증을 정의할 때 흔히 이용 되는 San Antonio Consensus 기준에 의하면, 증상과 징후 를 보이거나 객관적 검사(nerve conduction, quantitative sensory testing, autonomic testing) 중 하나의 이상을 보이 는 경우를 임상적 신경병증이라 하고 검사 소견만 이상이 있는 경우를 준임상적 신경병증이라고 한다.3)
당뇨병성 말초신경병증이라 하면 다발성 신경병증 (DPN)과 단발성 신경병증을 모두 의미한다. 이때 단발성 신경병증이란 당뇨병 환자들에서 특히 흔한 수근관터널증 후군, 주관절에서의 척골신경 손상, 대퇴부 감각이상증 (meralgia paresthetica) 및 비골두 부위에서의 비골신경 손 상 등의 포착성 신경병증 뿐만 아니라 늑간신경병변, 체간 분절성 신경근병증, 동안신경(oculomotor) 마비, 요천추 신 경근-신경총 병변과 같은 특이 병변들도 의미한다. Brown 과 Asbury에 의하면 DPN의 여러 임상적으로 세부 유형 중 감각, 운동 및 자율신경계 증상을 모두 보이는 혼합형이 약 70%로 가장 흔하며 단독 감각신경형 DPN은 39%, 단독 운 동신경형 또는 단독 자율신경형 DPN은 1% 이하로 매우 드물다고 한다.4) 일반적으로 임상적 증상만으로는 감각신 경 증상만 보이는 환자들이 대부분이며 특히 초기에는 더 욱 단독 감각신경형으로 보일 수 있다.5)
주로 DPN, 자율신경증, 신경병성 악액질(cachexia) 등은 양쪽 대칭적으로 나타나고 단발성 신경병증, 신경근-신경 총병증, 뇌신경증 등은 비대칭적이다.
DPN의 유병률은 진단기준이나 대상군에 따라 보고가 매우 다양하다. 일반적으로 매년 약 2%에서 발병하며 유병 률은 약 30∼50% 정도로 알려져 있다. 제1형 당뇨병의 경 우 임상 증상을 기준으로 할 때 입원 환자 대상 연구에서는 13∼17%, 일차진료환자 대상에서는 8∼54%라고 알려져 있고, 제2형 당뇨병에서는 입원 환자의 19∼58%, 일차진 료환자 대상에서는 13∼46%라고 보고되고 있다.6) Roche-
황지혜: 당뇨병성 신경병증
대한임상통증학회지 13 ster Diabetic Neuropathy Study에 의하면 Neuropathy
Impairment Score를 기준으로 2년간 추적 관찰한 결과 “변 화 없음(81%)”, “악화(10%)”, “호전(9%)”이었고, Neuropa- thy Symptom Score를 기준으로 하면 “변화 없음(92%)”,
“악화(4%)”, “호전(4%)”이었다.7) 2. 원인
당뇨병성 신경병증의 병태생리는 간단히 설명할 수 없을 뿐만 아니라 아직까지 명확하지 않은 부분이 많다. 과혈당 증에 의한 미세혈관장애, oxidative stress, 신경폴리올(pol- yol) 활동 증가 등은 신경으로의 혈류 감소를 초래하거나 혈관병변과 관계없이 직접적인 신경의 퇴행성병변을 유발 할 수 있다.5) 현재는 대사성 및 허혈성 변화가 모두 DPN의 병인으로 작용할 것이라고 생각되고 있다.
3. 임상양상
DPN은 진행이 느리고 약 50%에서는 특이한 초기 증상 이나 증세가 나타나지 않아 간과되는 경우가 많다. 증상이 있는 경우도 오히려 초기에 심한 경우가 많다. 그러므로 저 림증 등의 증상이 없다고 해서 건강한 발이라고 절대로 간 주하지 말아야 하며 오히려 무감각한 발이 족부 궤양의 발 생 위험도를 높일 수 있다. 신경병증의 증상 및 징후는 병태 생리적으로 굵은 신경 섬유 병변에 의한 증상(근력 약화, 근 위축, 고유수용성감각 소실)과 가는 신경 섬유 증상(발 한 감소, 통증 및 온도감각 저하, 피부 건조, 피하 혈류 감소 등)으로 분류할 수 있다. 한편 양성 감각 증상(paresthesias;
prickling, tingling, “pins and needles”, burning, crawling, itching, abnormal sensation to temperature, pain)과 음성 감 각 증상(numbness, insensitivity)으로 분류할 수 있으며 이 중 통증이 가장 흔히 호소하는 증상이다. 발가락 부위에서 대칭적으로 시작된 증상들은 시간이 경과하면서 점차 발과 다리로 올라가며 손가락과 손에도 증상이 생기게 된다 (stocking & glove 형태). 양성 증상들은 주로 밤에 더 심하 며 환자에 따라서는 이불이나 옷이 닿는 것만으로도 통증 을 호소하기도 한다(allodynia). 일부의 환자들에서는 신경 병증이 진행되면서 발바닥의 고유수용감각신경 손상에 의 해 전형적인 감각실조(sensory ataxia) 형태의 보행을 보이 기도 한다. DPN 환자에서 운동신경병변에 의해 가장 빠르 게 나타나는 임상 양상은 발가락 신전근의 약화이다. 이에 의해 전형적인 갈고리발가락변형(claw toe deformity)이 생 기면 중족골두 부위와 발가락 부위에 국소적인 과압력이 가해져 궤양이 발생되기 쉬워진다.
당뇨병 환자에서 DPN은 대부분 쉽게 진단되나 운동신 경병증이 심한 경우는 다른 원인에 의한 다발성 신경병증, 특히 만성 염증성 탈수초형 다발성 신경병증(CIDP)이나
POEMS 증후군(polyneuropathy, organomegaly, endocrin- opathy, M protein, skin changes) 등과 감별해야 하며 갑상 선 기능저하증이나 비타민 B12 결핍에 의한 말초신경병증 과도 감별하여야 한다. 또한 별도로 동반된 다른 신경 질환 (예, 척추 질환 등)도 구분하여 다발성이 아닌데도 다발성 신경병증으로 진단(pseudopolyneuropathy)되지 않도록 주 의하여야 한다.
4. 진단검사
외래 진료 시 DPN의 진단을 위해서는 임상적 증상과 함 께 촉각, 통각, 온도각, 압각, 진동각 등에 대한 신경검사와 근력 저하 및 근위축에 대한 진찰 검사들이 이루어져야 한 다. 진동감각의 검사는 간단히 128 Hz 음차를 사용하여 실 시할 수 있다. 여러 검사들 중 10 g의 압력을 가할 수 있는 5.07 Semmes Weinstein monofilament를 사용한 압각검사 가 가장 간단하고 저렴하며 신뢰도가 높은 방법으로 알려 져 있어 특히 궤양의 발생 고위험군 예측의 지침으로 시행 되고 있다. 그러나 검사의 민감도와 특이도에 대한 지금까 지의 연구 결과들이 너무 다양하여 일부에서는 이 검사만 으로 DPN을 진단하는 것에 문제가 있다고 제시되고 있 다.8)
진동감각, 압각, 온도감각역치 등을 객관적으로 평가하 는 quantitative sensory test (QST)는 특히 신경근전도검사 에서 확인할 수 없는 가는 신경섬유 문제를 알 수 있어 임 상과 연구 영역에서 모두 DPN 진단에 유용한 도구로 간주 되고 있다. 특히 진동감각역치검사는 임상에서 단독으로도 가장 흔히 사용되고 있다. 그러나 QST는 완전히 객관적 검 사가 아니고 대상자의 나이, 집중도 등 여러 주관적 요인들 에 의해 영향을 받으므로 단독 검사 도구로서 진단 지침으 로의 신뢰도가 그리 높지 않다는 최근 보고도 있다.9)
신경근전도검사는 DPN을 진단하고 현재의 정도와 유형 및 악화 여부를 파악할 뿐만 아니라 다른 질환과 감별할 수 있는 객관적인 표준 지침이 되는 검사이다. 현재 비복신 경 축색의 감소에 의한 감각신경 유발전위의 진폭감소(6μV 이하)인 경우를 신뢰할 수 있는 가장 초기 변화로 간주하고 있다. 탈수초화 변화에 의한 비복신경전도속도 및 비골신 경 운동신경전도속도의 저하 소견도 의미 있는 초기 변수 로 인정되고 있다.10)
American Association of Neurology (AAN)에서는 5가 지 DPN 진단기준을 제시하였다. 이는 증상, 신경신체검사, 신경근전도검사, QST, 자율신경기능검사 영역을 말하며 임상적으로 DPN을 확진하기 위해서는 5가지 중 2가지는 필요하다고 하였다.
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5. 치료
1) 병인에 근거한 치료(Pathogenic treatment): Diabe- tes Control and Complications Trial (DCCT) 결과뿐만 아 니라 여러 연구들에 의하면 현재까지도 가장 중요하고 근 거 있는 병인적 치료법은 혈당 조절이다. DCCT 결과에서 철저한 혈당 조절은 5년 후 DPN 발생률을 64% 감소시켰 다.11)
Aldose reductase inhibitors (ARIs)는 신경세포 내 sorbi- tol 축적을 감소시킬 수 있다. 이를 근거로 한 약제 (epalrestat 등)는 그 효과에 대한 연구 결과들이 매우 부정 적이며 현재 임상적으로 일부 국가에서만 사용되고 있다고 한다.
그 외 병인론적 치료로서 항산화제, 성장인자, IVIG 등 이 있다. 비타민 C, E 및 α-lipoic acid (thioctic-acid; Thioc- tacide) 등의 항산화제의 치료 효과도 추정되어 일부는 임 상적으로 사용되고 있지만 아직까지도 명확하지 않다. 신 경성장인자 연구도 효과가 없는 것으로 보고되었고 IVIG 는 다소 효과가 있는 것으로 나타났으나 이는 극히 일부의 환자들에만 적용된다는 문제점이 있다. 또한 C-peptide, protein kinase C 및 혈관확장제 사용 연구들도 있으나 많은 시도들에도 불구하고 현재까지도 병인에 근거한 치료들 중 혈당 조절만이 유일하게 효과가 있다고 하겠다.
2) 증상 완화에 근거한 치료(Symptomatic treatment):
임상적으로 DPN은 다양한 만성 통증 증후군의 특성을 보 인다. 따라서 단순히 통증만 치료하는 것이 아니라 다각적 인 접근을 요하므로 무엇보다도 재활의학과 의사들의 역할 이 중요하다고 하겠다. DPN 통증의 기원은 신경말단부터 중추까지 다양하므로 유감스럽게도 단일한 방법으로는 효 과적이지 못하다. 그러므로 임상적으로 “trial and error”를 통해 치료를 시행하게 된다.
치료의 첫 단계는 DPN이 아닌 것을 감별하고 혈당 조절 을 강조하는 것이다. 혈당조절법 또는 약제가 바뀐 경우, 갑자기 심한 통증을 호소하는 급성 신경병증(acute painful neuropathy)이 발생할 수 있음을 놓치지 말아야 한다. 이는 통증치료제에 의한 효과는 적고 혈당이 안정화되면서 호전 되는데 약 6∼18개월 정도 지속되는 것으로 알려져 있다.12) 다음은 일반적으로 다양한 약물을 사용하는 단계이다.
현재 항우울제(TCAs, SSRIs)나 항경련제 사용부터 시작하 여 마약성 진통제까지 사용하는 임상적 지침이 흔히 시행 되고 있다. 최근 Wong 등 및 Ziegler에 의한 보고를 보면 TCAs와 항경련제가 가장 많이 사용되고 있는데, 약물들의 단기 효과는 의미가 있으나 장기적인 효과는 유의하지 않 고, 또한 새로 개발된 항우울제(SSRIs)나 항경련제(gab- apentin, pregabalin)가 더 효과적이지는 못한 것으로 보인
다.13,14)
Unmyelinated C-fiber pain 즉, paresthesia, dysthesthesia, lancinating pain 등은 TCAs가 효과적일 수 있다. 임상지침 연구들에서는 가장 많이 쓰이는 amitriptyline을 기준으로 잠자기 전 25 mg 처방으로 시작하여 최대 150 mg까지 증 량하도록 하고 있으나 실제로는 연관된 부작용들(drowsi- ness, lethargy, fatigue, dry mouth, blurred vision, urinary retension, orthostasis)로 인해 특히 주로 DPN 환자들이 노 인인 경우가 많으므로 용량 증가가 쉽지 않다. 따라서 단일 치료보다는 tranquilizer 병용 투여하거나 TENS를 함께 처 방하는 것이 보다 효과적일 수 있다. SSRIs (paroxetine, fluoxetine, citalopram 등) 중 paroxetine이 주로 많이 사용 되는데 비교적 안전하지만 상부위장출혈 위험도 증가는 주 의하여야 한다. 한편 항경련제(phenytoin, carbamazepine, gabapentin, pregabalin)도 효과적일 수 있다. 특히 gaba- pentin이 가장 흔히 처방되고 있는데 처음에는 밤에 300 mg으로 시작하여 환자들의 효과를 보면서 1,800 mg까지 점차적으로 증량할 수 있다. 항경련제 사용 시에도 여러 부 작용(dizziness, nausea, rash, marrow toxicity, leucopenia) 을 알고 주의해야 한다. Pregabalin은 gabapentin과 유사하 지만 1일 2회 용법이나 부작용 면에서 다소 장점이 있다.
Superficial burning, allodynia 등은 capsaicin cream이나 isosorbide dinitrate spray가 효과적이다. 항경련제도 효과 적일 수 있다. A-fiber pain은 주로 deep-seated, gnawing, dull pain 양상이며 대개 tramadol, dextromethorphan 또는 항우울제에 효과를 보인다.
진통제는 일반적으로 효과적이지 못하며, 특히 마약성 진통제는 심한 변비나 중독 등의 문제가 있어 사용이 매우 조심스럽다. 환자에 따라 NSAIDs와 tramadol이 매우 효과 적인 경우도 있다. 그러나 tramadol도 마약성 진통제와 유 사한 부작용이 있음을 주의해야 한다.
경피신경전기자극치료(TENS)는 임상적으로 다양한 통 증 특히 신경인성 통증의 치료에 사용되고 있다. Therapeu- tics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of neurology의 최신 보고에 의하면 TENS는 만성요통의 치료에는 추천되지 않으나(level A) 통증성 당뇨병성신경병증에는 치료 효과가 있다(level B).15)
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