골다공증 치료의 최신 트렌드
한림대학교 의과대학 내과학교실
서 영 일
서 론
최근 노령화가 가속화되면서 여러 가지 관련 질환에 대한 관심이 높아지고 있다. 골다공증 또한 이러한 질환 중 하나 로 골다공증은 골절이 발생하기 전에는 증상이 거의 나타나 지는 않지만, 골절 등이 발생할 경우 환자와 그 가족들에게 많은 고통을 주고 많은 사회적인 비용이 소요되기 때문에 미 리 조기치료를 하고 예방하는 것이 중요하다. 최근에는 정부 나 각종 언론 등에서도 골다공증의 관리를 위해 관심을 기울 이며 예방을 위한 정책과 홍보를 펴고 있기도 하다. 또한 최 근 10여년 동안 여러 가지 다양한 골다공증 치료 약물들이 나와서 임상에서 사용되고 있으며 그 치료 효과에 대한 검증 이 되고 있으며 투약방법, 투약 간격 등이 다양화되어서 임 상의들의 치료 선택의 폭이 넓어졌지만 한편으로는 어떠한 약물을 사용하는 것이 좋은지에 대한 고민들도 많아졌다. 그 러므로 현재 사용되고 있는 골다공증의 치료제들을 중심으 로 각각의 종류 및 효과, 장단점 등에 대해 살펴보도록 하겠 다.
본 론
골다공증을 예방하려면 골량이 급격히 증가하는 성장기 에 골형성을 최대화하고 이후의 골소실을 최소화해야 하며 골다공증의 위험인자를 제거해야 한다. 이미 발생한 골다공 증에서도 치료가 가능한 이차성 원인을 찾아 교정해야 하며 추가적인 골소실을 방지하여 골다공증의 진행과 이로 인한 골절을 예방하는 것이 중요하다 골다공증 치료제는 크게 골 흡수억제제와 골형성자극제로 나뉜다. 골흡수억제제로는 비 스포스포네이트, 에스트로겐, 랄록시펜, 티볼론, 칼시토닌, 데 노수맵 등이 있고, 골형성자극제로는 부갑상선호르몬 등이 개발되어 사용되고 있다. 골다공증의 치료를 위해서는 이러
한 골다공증 치료제 투여와 함께 적절한 칼슘과 비타민 D를 섭취해야 하며, 흡연과 지나친 음주는 금해야 한다. 또한 적 절한 체중부하 운동을 규칙적으로 하면 근력과 유연성이 증 가되고 낙상 위험도를 감소시킬 수 있다. 골다공증의 치료를 시작하는 시기는 발표하는 기관에 따라 차이가 있으나, 폐경 후 여성과 50세 이상의 남성에서 대퇴골 혹은 척추 골절이 있었던 경우, 골다공증(T-score -2.5 이하) 환자는 치료해야 하며, 골다공증의 기준에 못미치는 골감소증의 경우라도 골 절이 있었거나, 골절의 위험이 증가된 이차성 원인이 있는 경우, WHO에서 제시한 10년 내 대퇴골 골절위험도가 3% 이 상이거나 주요한 골다공증 골절(척추, 대퇴골, 손목, 상완골 포함) 위험도가 20% 이상인 경우에는 치료하도록 권장되고 있다. 현재 골다공증의 치료 및 예방에 대해 미국 FDA에서 인정된 약물들을 정리하면 다음과 같다(Table 1).
1. 칼슘과 비타민 D의 섭취
칼슘의 섭취가 충분하지 못하면 혈청 칼슘을 정상으로 유 지하기 위해 골흡수가 발생한다. 골다공증 환자가 칼슘과 비 타민 D 보충제를 섭취하면 골절의 위험도가 낮아진다는 보 고 들이 있다. 그러나 지나치게 많은 칼슘을 섭취하면 신장 결석이나 심혈관질환의 위험도를 높일 수 있다는 우려가 있 다. 대신에 최근의 트랜드는 골다공증 환자들뿐만 아니라 비 타민 D 결핍 위험도가 높은 노인, 흡수장애 환자, 만성 신부 전증, 햇빛에 노출이 별로 없는 환자 등은 혈청 25(OH)D 농도 를 측정하고, 부족한 경우 혈청 25(OH)D 농도를 30 ng/mL (75 nmol/L) 이상으로 증가시켜야 한다는 쪽으로 바뀌고 있다.
미국골다공증재단에서는 50세 이상의 성인에서 하루 1,200 mg의 칼슘과 800-1,000 IU의 비타민 D3 섭취를 권장하고 있 고 캐나다의 Scientific Advisory council, osteoporosis에서는 하루 1,200 mg의 칼슘과 400-100 IU의 비타민 D 섭취를 권장 하고 있다.
Table 1. Food and Drug Administration-approved Pharmacologic Agents for Osteoporosis
Women: Prevention Women: Treatment Men: Treatement Glucocotricoid-induced osteoporosis
Alendronate ㅇ ㅇ ㅇ ㅇ
Ibandronate ㅇ ㅇ
Risedronate ㅇ ㅇ ㅇ ㅇ
Zolendromic acid ㅇ ㅇ ㅇ ㅇ
Calcitonin ㅇ
Raloxifen ㅇ ㅇ
Parathyroid H. ㅇ ㅇ ㅇ
Denosumab ㅇ
Estrogen ㅇ
2. 골흡수억제제 1) 에스트로젠
여성호르몬인 에스트로젠(estrogen)의 작용기전은 조골세 포로부터 생성되는 IL-6의 생성을 억제시킴으로서 파골세포 의 활동성을 감소시켜 골소실을 예방한다. 폐경기 이후 에스 트로젠의 투여는 가속화된 골소실을 방지하고, 장을 통한 칼 슘의 흡수를 증가시키며 소변의 칼슘 손실을 감소시키는 효 과가 있다. 그러므로 에스트로겐의 효과를 최대로 얻기 위해 서는 에스트로젠의 분비가 급격히 저하되는 폐경 직후부터 사용하는 것이 좋으며 폐경 후 여성의 골절 위험도가 감소시 키는 효과를 얻을 수 있다. 또한 에스트로젠은 안면홍조, 발 한, 심계항진, 질위축 등의 폐경 후 증상을 완화시켜 삶의 질 을 개선시키는 역할도 있다. 자궁이 있는 여성은 자궁 내막 을 보호하기 위해 프로게스틴을 포함한 여성호르몬 요법을 하고, 자궁을 절제한 여성은 에스트로겐만 투여한다. 단 에 스트로젠은 골소실을 방지할 수 있는 최소량을 사용하는 것 이 바람직하다. 에스트로젠의 장기간 사용시 자궁내막암, 유 방암, 정맥혈전증, 담낭질환, 난소암, 천식의 악화, 루푸스의 악화 등이 발생할 수 있으므로 이런 과거력이나 가족력이 있 는 경우에는 여성호르몬치료는 피하는 것이 좋다. 그러므로 에스트로젠 같은 여성호르몬요법은 가능한 낮은 용량을 치 료목적에 맞는 기간 동안 투여하는 것이 권장되며 여성호르 몬 투여를 골다공증의 예방만을 위해 계획하는 경우 여성호 르몬이 아닌 다른 약물을 사용하는 것이 좋다.
2) 티볼론
Norethindrone 유도체로서 에스트로젠, 안드로젠, 프로게 스테론 수용체에 모두 작용하여 폐경 후 증상인 안면홍조, 식은 땀 등을 개선시켜주고 유방의 자극 없이 골밀도의 증
가, 지질대사의 호전을 유발시킨다고 알려져 왔으나 골절의 감소와 심혈관질환의 예방, 유방암의 감소 등에 대한 효과는 아직 검증이 덜 된 상태이다.
3) 비스포스포네이트
비스포스포네이트(bisphosphonate)는 과거에 파젯병과 악 성종양에 의한 고칼슘혈증의 치료제로 사용되어져 왔던 약 물로 최근에는 초기 약물에 비해 부작용을 적게 하면서 효능 이 개선된 새로운 제제들이 많이 개발되어 골다공증의 치료 에 유용하게 사용되고 있으며 최근의 연구보고에 의하면 전 체 골다공증 치료의 70-80%를 차지한다고 한다. 비스포스포 네이트는 위장으로 흡수된 후 골의 무기질에 결합되어 침착 되어 있다가 파골세포 내로 유입된 후 파골세포의 대사장애 를 초래하여 파골세포의 기능을 떨어뜨리고 결국은 파골세 포의 골흡수를 강력하게 억제하고 apoptosis를 유발한다고 알려져 있다. 비스포스포네이트는 생체흡수율이 매우 낮아 경구투여 시 알렌드로네이트는 약 0.7% 정도만 흡수되며 음 식, 칼슘, 철분 등과 함께 복용하면 흡수율이 더욱 감소되므 로 공복에 200 mL 이상 충분한 양의 물과 함께 복용해야 하 며, 약물 투여 후 약 30분 이상 공복을 유지해야 한다. 투약 후 30분 이상 앉거나 일어선 자세를 유지하여 부작용인 역류 성 식도염을 예방해야 한다.
비스포스포네이트에는 파미드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트, 졸레드로네이트 등이 있 으며 폐경 후 골다공증 환자, 스테로이드 유발 골다공증 환 자, 남성 골다공증 등의 치료에 사용되고 있다. 모든 경구용 비스포스포네이트는 연하곤란, 식도염, 위궤양 등 위장관 문 제 등의 이상반응을 보일 수 있다. 그러므로 비스포스포테이 트를 사용하는 환자의 순응도를 높이기 위하여 일주일에 한
번 복용하는 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 한 달에 한 번 복용하는 이반드로네이트, 3개월에 한 번 주사하는 이반 드로네이트와 파미드로네이트, 1년에 한 번 정맥 주사를 하 는 졸레드로네이트가 사용되고 있다.
주사용 골다공증 치료의 가장 큰 장점은 환자가 투약 방 법에 별로 신경을 쓸 필요가 없다는 것이다. 또한 투여의 주 체가 환자가 아닌 의사가 되므로 치매, 뇌졸중으로 의사의 지시를 따르기 어렵거나 거동이 불편한 환자에게 투약이 가 능하고, 위염, 위궤양, 역류성 식도염과 같은 위장 장애가 있 는 환자에게도 사용이 가능하며 최근 논란이 되고 있는 경구 용 비스포스포네이트에 대한 식도암의 논란에서도 벗어날 수 있다. 최근에 많이 사용되고 있는 이반드로네이트는 3개 월에 한번씩 3 mg을 15-30초간 정맥주사를 하면 되고 국소 반응, 독감 유사증상이 거의 없어 매우 편리하게 사용할 수 있으며 골절예방효과도 입증되어 있으므로 안심하고 사용할 수 있다. 졸레드로네이트는 가장 강력한 비스포스포네이트 로 정맥주사 4 mg를 12개월마다 15분간 정맥투여하며 3년 동안 년 1회 투여하면, 척추골절을 70%, 고관절 골절을 40%
감소시키는 것으로 알려졌다. 주사용 골다공증의 치료의 문 제점은 투여하고 수일간 독감 유산이 나타날 수 있고 골흡수 를 강력히 억제하므로 악골 괴사가 더 많이 나타날 수 있다 는 점이다. 독감 유사 증상은 비스포스포네이트가 임파구를 자극하여 물질이 나와서 생기는 현상으로 투여 초기에 발생 하며 치료를 계속 반복하면 거의 나타나지 않는다. 졸레드로 네이트, 파미드로네이트, 알렌드로네이트에서 투여 시 많이 생기며, 처음 투여할 때는 3-4일 아세트 아미토펜이나 비스 테로이드계항염증제를 사용하면 예방할 수 있다. 턱뼈괴사 (osteonecrosis of the jaw)는 골 재형성을 억제하여 새로운 뼈 가 생기는 것을 막기 때문에 생기는 현상으로 졸레드로네이 트, 파미드로네이트, 알렌드로네이트 등 강력한 골흡수 억제 제의 사용시 발생한다는 보고가 있으며 턱뼈 괴사를 막기 위 한 미국 구강악안면외과의 지침은 다음과 같다. 1) 임상적 위 험요소가 없고, 경구 비스포스포네이트를 3년 이하로 복용 시 치과수술의 지연이나 경구 비스포스포네이트의 중단은 필요없다. 2) 경구 비스포스포네이트를 3년 이하로 복용하더 라도 글루코코르티코이드를 함께 투여 받고 있으면 치과수 술 전 적어도 3개월 이상 비스코스포네이트 중단을 고려한 다. 3) 경구 비스포스포네이트를 3년 이상 복용하면 치과수 술 전 적어도 3개월 이상 중단을 고려한다. 4) 주사 비스포스 포네이트 사용시 치과수술 전 언제 중단할 지에 대해선 더
많은 연구가 필요하다. 또한 장기적으로 사용하는 경우 대퇴 골의 비전형 골절(atypical fracture)의 위험도가 증가한다는 보고가 있어 양측 대퇴부위의 전형적이지 않은 통증이 지속 될 때는 대퇴골 단순촬영이 필요하다.
4) 선택적 에스트로젠 수용체 조절제
선택적 에스트로젠 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator; SERM)는 에스트로젠 수용체와 결합한 후 전사과 정에 영향을 주는 능동적인 역할을 한다고 알려져 있다. 현재 여러 가지 SERM 중 2세대 SERM인 랄록시펜(raloxifene)이 주 로 골다공증 치료에 사용되어 척추골절의 위험도를 감소시 킨다. 또한 랄록시펜은 타목시펜과 유사한 유방암의 예방 및 재발방지효과가 있다. 그러나 랄록시펜은 에스트로젠에서 볼 수 있는 여러 폐경 증상들의 호전이 부족하며 안면홍조 및 다리 땡김 등의 부작용 빈도를 위약군에 비해 증가시킨다는 보고도 있다. 최근에는 3세대 SERM인 Bazedoxifene, lasofoxifene 등이 개발되었고 이 중 Bazedoxifene은 국내에서도 시판되어 사용 중이며 척추 골절은 물론 비척추골절에서도 효과가 있 다는 결과가 보고되었다.
5) 칼시토닌
칼시토닌(calcitonin)은 갑상선의 C세포에서 생산되는 32 개 아미노산으로 구성된 펩티드 호르몬으로 파골세포의 활 성과 수를 감소시켜 골흡수를 억제하고 골소실 속도를 늦춘 다. 사람, 연어, 뱀장어, 돼지 칼시토닌 등이 있으며 이 중 연 어 칼시토닌의 효과가 뛰어나 많이 사용되며 임상에서는 비 강분무제와 피하주사제가 사용되고 있으나 골밀도의 증가는 비스포스포네이트에 비해 적으며 폐경 후 여성에서 척추골 절의 예방에는 어느 정도 효과가 있지만 1년 이상 사용시 항 체의 발생으로 그 반응도가 저하되는 경우가 있을 수 있고 골절에 미치는 영향에 대해서는 연구가 부족하여 사용이 미 비한 실정이다. 비강분무 칼시토닌은 일반적으로 안전하지 만, 일부 환자는 비염을 경험하고, 매우 드물게 코피를 흘리 는 경우도 있다. 칼시토닌은 중추신경계를 통한 진통효과가 있기 때문에 골다공증에 의한 통증 치료에도 유용하게 사용 될 수 있다. 그러나 2013년 3월 미국 FDA 자문위원회가 ‘발 암 잠재성’을 이유로 칼시토닌을 골다공증 치료제로 사용을 금지할 것을 권고하였다.
6) 데노수맵(Denosumab)
조골세포 또는 활성화된 면역세포의 receptor activator of
nuclear factor-kB ligand (RANKL)가 파골세포에 위치한 수용 체(RANK)와 결합해야 파골세포가 형성된다. 데노수맵(deno- sumab)은 RANKL에 대한 인간 단클론성 항체(monoclonal antibody)로 파골세포의 활성화를 억제한다. 데노수맵을 6개 월에 한번씩 피하 주사하면 요추골밀도, 전체 대퇴골, 원위 요골, 전신 골밀도가 유의하게 증가하고, 혈청 C-telopeptide 같은 골표지자들도 유의하게 감소된다. 최근의 연구결과를 보면 폐경 후 골다공증 환자들에서 3년간 데노수맵을 6개월 에 한 번씩 주사를 한 경우 대조군에 비해 척추골절 68%, 대 퇴부골절 40%, 비척추골절 20%의 위험도가 감소하는 결과 를 보였다. 또한 비스포스포네이트와 달리 신장기능이 저하 된 환자에서도 사용이 가능하다. 미국과 유럽에서 폐경 후 여성의 골다공증 치료제로 허가를 받았다.
3. 골형성촉진제
부갑상선호르몬(Teriparatide)
Teriperatide는 현재 임상에 사용되는 유일한 골형성자극 제로 골절의 위험도가 높은 골다공증 환자에게 사용된다.
Teriperatide를 피하로 1일 1회 주사하는 경우 골형성이 증가 되어 척추골절과 비척추골절의 위험도가 현저히 감소하며 통증 경감효과도 있다. Teriperatide는 골다공증 골절의 위험 도가 증가된 남성에서도 골량을 증가시킨다. 쥐를 이용한 동 물실험에서 골육종의 발생빈도가 증가되었기 때문에 골육종 위험도가 증가되어있는 뼈의 파제트씨병 환자나 골격에 방 사선치료를 받은 과거력이 있는 경우, 골전이, 고칼슘혈증, 또는 골격암의 과거력이 있는 경우, 고칼슘혈증이 있는 경 우, 임신 혹은 수유시에는 teriperatide를 투여하지 말 것으로 권고하고 있다. 또한 최근에 요관 결석이 있는 경우 digitalis 같은 심장약을 복용중인 경우에는 주의를 기울여야 한다. 유 의한 이상반응으로는 기립성 저혈압에 의한 어지러움과 다 리의 통증이 있으며 일부 환자에서 경미한 고칼슘 혈증이 있 어 지속적인 치료시 칼슘투여 용량의 조절이 필요하며 금기 가 없는 경우에도 투여 기간은 2년 이내로 할 것을 권하고 있다. Teripatatide 투여를 종료한 후 골밀도를 유지하거나 더 증가시키기 위해서 비스포스포네이트 등의 골흡수억제제를 사용하는 것이 일반적이다.
현재 국내에서는 골다공증에 대한 의료보험이 인정되지 않아 임상적으로 사용하기에는 경제적인 부담이 있으며 매 일 주사해야 한다는 부담이 있다.
4. 약물 치료의 순응도
골다공증 약물 투약에 대한 순응도, 지속성은 대부분의 만 성 질환의 치료처럼 낮으며, 순응도, 지속성은 치료 시작 수 개월 내에 감소하기 시작하여 대부분 1년내에 순응도가 50%
이하로 감소한다. 골절감소 효과를 얻는데 필요한 수준까지 순응도, 지속성을 증가시키는 것은 쉽지 않기 때문에 의사는 적절한 약제를 선택하여 처방하고, 환자가 처방된 약제를 제 대로 복용하도록 조언해주어야 한다. 경구용 비스포스포네 이트 계열 약물은 복용법이 까다로울 뿐더러 위장에 자극을 주기 때문에 특히 민감한 반응을 보이는 환자들이 있어 순응 도를 낮추는 주요 원인이 되고 있다. 이러한 경우에는 경구 제보다 주사제를 활용하는 것이 순응도를 높이는데 도움을 준다. 특히 최근 개발된 제제들은 3개월이나 6개월에 한 번, 심지어는 1년에 한 번 주사로 충분하기 때문에 순응도 향상 에 도움이 될 수 있다.
결 론
여성호르몬 대체요법밖에 없던 골다공증 치료에 비스포 스포네이트의 도입 이후로 골다공증 치료에 많은 변화를 가 져왔다. 최근에는 골다공증 치료에 대한 다양한 약물의 개발 과 골다공증 치료의 눈부신 발전으로 다시 한번 paradigm의 변화를 준비하고 있다. 골다공증 약물 복약의 불편함과 부작 용을 줄여 약물 순응도를 높이기 위해 약물 투여의 간격이 점점 넓어지고 있으며 간단히 맞을 수 있는 주사제들이 개발 되고 다른 기전의 약물들이 개발되어 약물 치료의 선택의 폭 이 넓어지고 있으므로 더욱 효과적이고 적극적인 치료가 가 능해질 것이다.
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