에서

(1)

대한소화기학회지 1999;34:784 - 792

10)

접수: 1999년 6월 25일, 승인: 1999년 8월 16일

연락처: 김영수, 400-711, 인천광역시 중구 신흥동 3가 7-206, 인하의대부속병원 Tel: (032) 890-2548, Fax: (032) 890-2549

※ 이 연구는 1999년도 인하대학교 연구비 지원에 의하여 수행되었음.

G u in e a P ig 에서 1 6 , 1 6 - D im e t h y l P r o s t a g la n d in E 2와 콜레스테롤이 담즙의 점액성 당단백질과 담석 형성에 미치는 영향

인하대학교 의과대학 내과학교실

장재남・이진우・김인한・김선후・장동섭・권계숙・최 원 이 돈 행・조 현 근・김 범 수・김 형 길・신 용 운・김 영 수

E ffe c t s o f 1 6 ,1 6 -D i m e t h y l P r o s t a g l a n d i n E 2 a n d Ch o le s t e r o l o n B i li a r y Mu c o u s G ly c o p r o t e i n a n d G a lls t o n e F o r m a t i o n i n Gu i n e a P i g s

J ae Nam Chang, M.D., J in Woo Le e , M.D., In Han Kim , M.D., Sun Hoo Ki m, M.D., Dong Se ob J ang, M.D., Kye Sook Kw on, M.D., Won Choi, M.D., Don Hae ng Le e , M.D.,

H ye o n Ge u n Ch o, M.D., P u m S oo Ki m , M.D., Hy u n g Gi l Ki m , M.D., Yo n g Woo n S h i n , M.D. a n d You n g S o o Ki m , M.D.

Department of Internal Medicine, Inha University College of Medicine, Inchon, Korea

Background/Aims: Prostaglandins is proposed to be responsible for gallstone formation in the anima

models by hypersecretion of mucus in the gallbladder. This study was performed to determine the effect of 16,16-dimethyl prostaglandin E2 (dmPGE2) and cholesterol on mucous glycoprotein secretion of gallbladder in guinea pig. Methods: The prostaglandin was administered intraperitoneally to 30 guinea pigs fed with normal chow for 5 weeks at daily doses of 0 (controls), 15, 30 μg/kg (n=10 at each dose). There was another group (10 animals) fed with chow containing 1% cholesterol and 0.5% cholic acid and administered no dmPGE2. Results: The concentration of biliary mucous glycoprotein was significantly higher in the animals fed with chow containing 1% cholesterol and the animals treated with dmPGE2 than in the control animals (p<0.05). The animals treated with dmPGE formed pigment gallstones, and the incidence was dose-dependent (p<0.001). All animals fed with a cholesterol-rich diet also formed pigment gallstones. Infrared spectometry showed that the pigment gallstones contained calcium phosphate and calcium bilirubinate as major components. Conclusions:

These results suggest that exogenous prostaglandin E2 increases concentration of mucous glycoprotein in the gallbladder bile and results in pigment gallstone formation through the mechanism similar to that of cholesterol-promoted gallstone formation. (Kor J Gastroenterol 1999;34:784 - 792)

Key Words: Prostaglandin, Cholesterol, Mucous glycoprotein, Gallstone, Guinea pig

(2)

장재남 외 12인. PGE2와 콜레스테롤이 담석 형성에 미치는 영향 785

서 론

Prostaglandin은 위장의 세포 방어적 약제로서 위 점막의 점액 분비뿐만 아니라 담낭의 점액을 과분비 시켜 동물실험에서 담석을 형성할 수 있다고도 한 다.1 동물의 담석 형성 실험에서 담낭에 의한 점액의 과분비는 중요한 일차적 요인으로 생각된다.2 담즙 에서 arachidonyl lecithins의 증가는 담낭점막에서 prostanoids 합성의 연쇄적 반응에 촉매 역할을 하는 듯하며 prostanoids는 점액의 과분비를 매개한다. 콜 레스테롤 사료로 양육된 prairie dog에서 점액 과분 비는 콜레스테롤 결정체 형성의 선행 요인이 된다는 것은 잘 알려진 사실이다.3 담석 형성 시기에 있어 점액의 과분비는 다른 동물실험에서 또한 잘 보여지 나 guinea pig만은 콜레스테롤 사료로 양육했을 때 거의 담즙 lecithin이 없으며 색소성 담석을 형성한 다.4 점액의 과분비가 prostanoids에 의해 매개된다는 증거는 자명하다. 첫째, 담낭점막의 prostaglandins 생성의 증가는 prairie dog의 담석 형성 전에 나타나 며5 둘째, aspirin은 콜레스테롤 사료로 양육된 prairie dog에서 점액의 과분비와 담석 형성을 방지한다.6 임상실험에서도 경구용 담즙산을 복용하여 담석을 용해시킨 후 NSAIDs를 투여하면 담석의 재발을 예 방할 수 있다는 것이 알려져 있다.7 Prostanoids가 담 석형성의 초기 유발인자로서 점액의 과분비를 매개 하는 것뿐만 아니라 담낭의 저운동성에도 중요한 요 인인 듯하다.2 그러나 담석 형성을 위한 담즙 결정체 의 형성은 다음과 같은 다요인적 병태생리의 상호작 용에 의한 것으로 생각되어진다. 즉, 담즙의 과포화 와 핵 형성, 담낭의 저운동성, arachidonyl lecithin과 prostaglandin 증가에 의한 점액의 과분비, 서행성 장 통과시간, 자유기(free radicals) 등이다.8-11 본 연구에 서는 guinea pig에서 dmPGE2를 복강 내 주사하거나 고콜레스테롤 사료를 투여해 점액의 분비가 증가되 는지의 여부와 이에 의한 담낭결석의 형성 여부를 살펴보고 두 실험간에 만들어진 담석에서 성분의 차 이가 있는지 여부를 조사함으로 담석 형성의 생성기 전에 관해 연구하기로 하였다.

대상 및 방법

1. 대 상

생후 5-6주 된 무게 250-300 gm 정도의 Hartley guinea pig 수컷 40마리를 무작위로 각각 10마리씩 4 군으로 나누고 무게를 측정하였다.

2. 방 법

dmPGE2를 매일 0(대조군), 15 (A군), 30 (B군) μg/

kg씩 5주 동안 각각 복강 내 주사하고 모두 표준 사 료를 5주 동안 투여하였으며 C군은 1% 콜레스테롤 (0.5% cholic acid함유) 사료를 5주 동안 투여하였으 며 dmPGE2는 투여하지 않았다. 5주가 지난 후 모든 실험군을 24시간 동안 굶기고 무게를 측정하였다.

Phenobarbital 30 mg/kg을 좌하복부의 복강 내 주사 하여 마취시킨 후 정중복부를 절개하여 담낭결석의 존재 여부를 관찰한 후 담즙을 1 cc 주사기로 뽑아 내어 pH를 측정한 후 담즙을 -20℃에서 냉동 보관 후 실온에서 녹여 분석하였다. 담낭을 절개하여 담 석을 확인하고 이 때 확인된 담석은 적외선분광계를 이용하여 분석하였다. 하대정맥에서 5 cc 주사기로 천자하여 혈액을 채취하고 원심분리하여 혈청을 분 리한 후 혈청을 -20℃에서 냉동 보관 후 실온에서 녹여 분석하였다.

1) 담즙 분석

pH는 pH electrode (Ciba-Corning 634 pH Analy- zer)를 이용하여 담즙 채취시 즉시 시행하였고, 총 칼슘은 colorimetry를 이용해 측정하였으며, 총 빌리 루빈은 azobilirubin (Evelyn-Molly with serum blank) 을 이용하였고, 직접 빌리루빈은 안정화 디아조리움 법을 사용하였다. 담즙산은 효소결정화법, 인지질은 enzymatic colorimetric method (kit; wako chemicals.

phospholipid-B)를 사용하였으며, 콜레스테롤은 colorimetric method (kit; Boehringer mannhein Cat. No.

139050)를 이용하였고, 콜레스테롤 포화지수(cholesterol saturation index; CSI)는 Carey의 critical table 을 이용해 계산하였고, 점액성 당단백질은 Mantle and Allen method를 이용해 분석하였다.

(3)

786 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 34, No. 6, 1999

2) 혈청지질의 분석

콜레스테롤은 automated enzymatic colorimetry를 이용하였고, 중성지방의 분석은 glycerol 비소거법, 인지질은 enzymatic colorimetric method (kit; Wako chemicals. phospholipid-B)를 이용해 분석하였다.

3) 통계 분석

통계 처리는 SAS (Statistical Analysis System:

SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)를 이용하였다. 대 조군에 대한 A, B, C군의 자료 비교는 Student t tes 로 분석하였으며, 대조군을 포함한 A, B, C 각 군 간 에 생성된 담낭결석의 갯수 비교는 chi-square test로 분석하였고, dmPGE2를 투여한 A, B군에서 투여 용량 과 결석 형성의 갯수 비교는 trend test (Mantle- Haenszel chi-squire test)로 분석하였다. 모든 자료는 평균값±표준편차로 표시하였으며, 검정의 유의수준 은 p값이 0.05 이하일 때 통계학적으로 유의하다고 판 정하였다.

결 과

1. 실험동물의 성장

실험에 사용된 guinea pig들은 실험 기간 동안 전 부 체중의 증가가 관찰되었는데, 대조군은 실험 기 간 동안 평균 32 gm의 체중 증가가 있었고 A군 31.5

gm, B군 28 gm, C군 53 gm의 체중 증가가 있었으 나 대조군과 비교해 콜레스테롤을 투여한 C군만이 유의한 차이의 증가가 있었다(Table 1).

2. 담석의 생성

대조군은 담석 형성이 없었으나 각 군 10마리 중 에서 A군 3마리, B군 7마리, C군 10마리에서 평균 5 mm 정도의 흑갈색 담석을 형성하여 B, C군에서 유 의한 차이를 보였고, dmPGE2를 투여한 A, B군에서 투여 용량과 담석 형성의 갯수 사이에는 용량 의존 적 관계를 보였다(Table 1). A, B, C군의 흑갈색 담 석을 적외선분광계로 분석한 결과 A, B군은 calcium bilirubinate, calcium phosphate, calcium carbonate 성 분을 보였으며, C군은 calcium bilirubinate, calcium phosphate 성분으로 모두 색소성 담석임을 확인할 수 있었다(Table 2, Fig. 1).

3. 담낭담즙의 성분 분석

담낭담즙의 성분을 분석한 결과 대조군에 비해 A, B, C군 모두에서 유의하게 점액성 당단백질의 농 도가 증가되어 있었고, 담즙의 콜레스테롤 농도는 C 군에서만 유의하게 증가되어 있었다. 콜레스테롤 포 화지수는 A, B군에서 유의하게 감소되어 있었고, C 군에서는 유의하게 증가되어 있었다(Table 3). 담즙 의 pH, 총 칼슘은 대조군과 비교해 모두 통계적 차 이가 없었고, 담즙의 총 빌리루빈, 불포화 빌리루빈

Table 1. Effect of 16, 16-dimethyl Prostaglandin E2 (dmPGE2) Treated and 1% Cholesterol Diet in Guinea Pig

Treated with dmPGE2

Control 15 (μg/kg/day) 30 (μg/kg/day) Cholesterol-fed Weight gain (gm)

Mean

±SD Hematocrit (%)

Mean

±SD Gallstone

32 10.3 55.4 1.3 0

31.5 18.3 54.1 2.0 3/10

28 12.1 54.7 2.0 7/10

53*

16.4 40.4†

1.1 10/10

* p<0.01.

†p<0.001, differs from control by t test.

p<0.001, differs from control by chi-square test.

(4)

Chang, et al. Effect of PGE2 and Cholesterol on Gallstone Formation 787

의 농도는 유의하게 증가되어 있었다(Table 4).

4. 혈청의 성분 분석

콜레스테롤을 투여한 C군에서는 적혈구 용적의 Table 2. Composition of Gallstones Formed in Guinea Pig Determined by Infrared Spectrometry

Stone component

Treated with dmPGE2

Control 15 (μg/kg/day) 30 (μg/kg/day) Cholesterol-fed CB, CP

CP, CC CC CB

Total gallstone (No.) 0

3

3 2 1 1 7

2

8 10 CP, calcium phosphate; CB, calcium bilirubinate; CC, calcium carbonate.

Fig. 1. Infrared spectrum of gallstones formed in Guinea pig. (A) Calcium bilirubinate stone shows a peak at 1625 cm-1.

(B) Calcium phosphate and calcium carbonate stone shows two peaks at 1059 cm-1 and 712 cm-1. (C) Calcium bilirubinate and calcium phosphate stone shows two peaks at 1625 cm-1 and at 1059 cm-1. (D) Calcium carbonate stone shows a peak at 712 cm-1.

(5)

788 대한소화기학회지 : 제 34 권 제 6 호 1999

유의한 감소를 보였으며(Table 1), 총 콜레스테롤 및 인지질의 유의한 증가를 보였다(Table 5). 중성지방

은 어느 군에서도 유의한 차이가 없었다.

Table 4. The pH and Concentrations of Total Calcium and Bilirubin in Galbladder Bile

Treated with dmPGE2

Control 15 (μg/kg/day) 30 (μg/kg/day) Cholesterol-fed pH

Mean

±SD

Total calcium (mM) Mean

±SD

Total bilirubin (mg/dL) Mean

±SD

Unconjugate (%) Mean

±SD

7.87 0.25 0.71 0.28 1.82 0.94 4.11 0.28

7.95 0.23 0.49 0.24 1.79 0.79 5.77*

2.1

8.00 0.18 0.89 0.42 2.08 0.86 6.26*

2.18

7.94 0.16 0.83 0.21 3.21*

1.39 9.41†

3.7

* p<0.05.

Table 3. Concentrations of Lipids and Mucous Glycoprotein in Gallbladder Bile

Treated with dmPGE2

Control 15 (μg/kg/day) 30 (μg/kg/day) Cholesterol-fed Cholesterol (μM)

Mean

±SD

Phospholipids (mM) Mean

±SD Bile acid (mM)

Mean

±SD

Cholesterol saturation index Mean

±SD

Mucous glycoprotein (mg/mL) Mean

±SD

5.38 2.58 0.41 0.07 1.68 0.24 0.06 0.03 1.81 0.83

6.13 1.10 0.91†

0.06 2.29†

0.29 0.03*

0.01 3.80*

1.45

3.76 1.30 0.98†

0.08 2.51†

0.26 0.02*

0.01 5.65*

3.47

12.44†

1.46 0.65†

0.13 0.59†

0.07 0.10†

0.02 3.32*

1.93

* p<0.05.

(6)

장재남 외 12인. PGE2와 콜레스테롤이 담석 형성에 미치는 영향 789

고 찰

담석은 크게 2가지 종류로 나누는데 하나는 담즙 내 콜레스테롤 및 담즙산(bile acid) 대사 과정과 관 계가 있다고 생각되는 콜레스테롤 담석이고 다른 하 나는 담즙 색소 대사 과정과 관련이 있는 색소성 담 석이다.12 담낭의 담즙에서 콜레스테롤 결정체가 생 기기 위해서는 담즙의 콜레스테롤 과포화, 핵 형성, 담낭의 저운동성 등 최소한 3가지 일차적 결함이 있 어야 한다.8 하지만 동물의 담석 형성 실험에서는 담 낭에 의한 점액의 과분비가 중요한 일차적 요인으로 생각된다.2 콜레스테롤 사료로 양육된 prairie dog은 담즙과 담낭점막에서 arachidonic acid의 분율이 증 가되어 있다.13 담낭점막 내 arachidonic acid의 충만 함은 prostaglandin 합성에 필요한 기질로 제공되며 phospholipase A2에 의해 유리된다. 이런 phospholipase A2 활성화에 대한 방아쇠작용은 담즙으로부터 이온화된 칼슘의 점막 내 확산에 의한 것으로 추정 된다.2 이에 대한 증거로는 담석형성성 prairie dog의 담즙에서 calcium 측정치가 증가되어 있는 것으로 알 수 있다.14 점액 과분비는 담석 형성에 있어서 담 낭점막에 치명적인 영향을 주는 것으로 담석 형성 상태에서 점액이 과분비될 때 이는 담낭의 점막 표 면에 강하게 달라붙는 끈끈한 점액성의 겔을 형성한

다.15 이런 점액성 겔은 핵 형성이 이루어지는 곳이 라고 생각되는데, 그 이유는 vesicle의 융합 과정을 촉진시키고 vesicles간에 반발력을 떨어뜨림으로 다 층판 구조로 성장을 촉진시키기 때문이다. 점액은 또한 점막에 근접한 점액층 내에서 vesicle과 micelle의 농도를 증가시켜 물과 이온의 흡수를 촉 진시킴으로 강력한 용해력을 갖게 되는 것이다.2 성 숙한 담석은 점액성 시멘트가 서로 얽혀지고 반복 되는 담낭 수축에 의해 담낭오니가 점차 정형화되 는 과정인 듯하다. 담석 형성의 기회는 점액 과분비 와 담낭의 저운동성에 의해 더욱 증가되며, 이는 prostaglandins에 의해 매개되는 것 같다.16 Prostaglandins의 증가는 간에서 분비되는 담즙 lecithins의 변화에 의한 것이라 생각되며 conjugated deoxycholate pool의 변화와 이온 수송의 이상은 중 요하게 관련된다고 생각하나 명백히 밝혀져 있지는 않다. 또한 자유기와 장통과시간 등의 요소도 담석 형성에 있어 최근 많이 제기되고 있는 요소이나 이 러한 다요인적 결손의 분자생물학적 근거와 상호간 의 작용에 대해서는 앞으로 더 많은 연구 노력이 필 요하리라고 생각된다. 색소성 담석은 그 주된 구성 성분이 calcium bilirubinate로서 대개 25% 이하의 소량의 cholesterol을 함유하고 있으며, 흑색담석 (black stone) 및 갈색담석(brown stone)으로 구분된 다. 색소성 담석의 정확한 생성기전은 아직 명확치 Table 5. Concentrations of Serum Lipids in Guinea pigs

Treated with dmPGE2

Control 15 (μg/kg/day) 30 (μg/kg/day) Cholesterol-fed Total cholesterol (mg/dL)

Mean

±SD

Phospholipids (mg/dL) Mean

±SD

Triglyceride (mg/dL) Mean

±SD

29.18 1.84 37.1 7.23 158.6

43.76

36.06†

3.90 63.04*

19.63 126.90 61.15

30.76*

4.26 38.52 6.21 132.10 41.72

96.23†

5.83 295.01†

57.39 169.70 46.72

* p<0.05.

(7)

790 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 34, No. 6, 1999

않으며 가능성 있는 여러 가정 등 아직 추측 단계에 있다고 할 수 있다. 흑색담석의 기전을 먼저 살펴보 면 주로 calcium bilirubinate로 구성되어 있으며 담 석을 형성하는 근본적인 결함은 담즙에서 calcium 및 bilirubin을 용해된 상태로 유지시키지 못하는 것 에 있다. 전에는 담즙 빌리루빈 용해도에 주안점을 두었으나 최근에는 담즙 calcium ion의 용해도에 더 초점을 두고 있다. 양이온의 용해도가 calcium bili- rubinate의 침전에 상당히 중요한 역할을 한다는 것 이다.17 흑색담석은 많은 양의 점액성 당단백질을 함 유하며 이들이 착상 및 담석 성장에 필요한 망상조 직을 제공한다.18 흑색담석의 주된 구성 성분은 calcium염인데 실제로는 담즙에서 상당히 낮은 농도 로 존재하고 있다. 또한 이 이온들은 흑색담석이 없 는 환자의 담즙에서도 역시 볼 수 있는데 이들을 침 전시켜 담석으로 성장시키는 어떤 물질의 존재 여 부를 밝혀 내는 것이 흑색담석의 생성기전을 이해 하는 데 중요한 요인이 될 수도 있다.19 갈색담석의 형성기전은 담즙 저류와 만성적 감염의 상태에서 형성된다.20 현재까지의 연구에 의하면 색소성 담석 의 경우 담즙 저류 및 담즙 감염이 중요한 원인이기 는 하나 어느 하나로 설명할 수는 없고 이들 이외에 여러 가지 다른 인자들이 작용하여 담석을 형성한 다고 생각되며 보다 정확한 생성기전을 이해하기 위해서는 앞으로도 더욱 많은 연구가 필요하리라고 생각된다. 색소성 담석을 형성하는 동물실험 모델로 는 식이에 따라 햄스터, 개, guinea pig, prairie dog 등이 있고 선천적 용혈성 생쥐, 회장을 절제한 prairie dog, lincomycin을 투여한 guinea pig 등이 보 고되었다.21 햄스터에서 형성되는 담석은 그 식이의 성분에 따라 회백색, 또는 황백석을 띠는 콜레스테 롤 담석과 무정형이면서 약간의 색소가 침착된 색 소성 담석이 모두 형성될 수 있다고 알려져 있으며, 색소성 담석의 경우 담석의 구성 성분은 콜레스테 롤이 적고 calcium phosphate, 그리고 glycine conjugated bile acid가 주요 성분으로 알려져 있다.22 햄스터는 식이의 종류에 따라, 햄스터의 종류와 성 별에 따라, 또는 연령에 따라 발생하는 담석의 종류 가 다르다.23 개에게 콜레스테롤이 매우 높은 분율로 포함되어 있고 methionine이 매우 부족한 저단백,

고탄수화물 식이를 주었을 때 부정형의 흑갈색 담 석이 형성된다는 연구 보고가 있다.24 그리고 이 때 정상적인 개의 담낭담즙과 비교했을 때 색소성 담 석을 형성하는 개에서 네 가지의 차이점이 있음을 알았다. 첫째 비공유 담즙염의 농도증가와 담즙산의 농도 감소 둘째, 총 칼슘 농도의 증가 셋째, 담즙과 담낭벽에 상당한 양의 점액 성분의 존재 넷째, 담즙 의 나트륨과 칼륨 농도 및 삼투질 농도의 감소 등이 다. 또한 guinea pig에게 0.5% 콜레스테롤 식이를 주었을 때 6-12주에 색소성 담석이 형성되며 이 때 담석들은 calcium bilirubinate와 유사한 미세한 과립 상 결정체임을 보고한 연구도 있다.4 고콜레스테롤 혈증에도 불구하고 콜레스테롤에 대한 낮은 담석 형성지수를 보였고 담즙 내 콜레스테롤 결정체는 없었다. 흥미로운 것은 적혈구용적이 낮아 콜레스테 롤 식이에 의한 용혈성 빈혈이 발생한 것으로 보며 이 때 용혈된 적혈구로부터 빌리루빈의 생성이 증 가되어 담석이 형성되는 것으로 추정하였다. 콜레스 테롤 식이를 주었을 때 담낭의 기저용적과 무게, 간 의 담즙 분비 등은 증가하나 간의 담즙으로부터 담 낭의 담즙 흡수 용적능과 담낭담즙에서 총 담즙염 의 농도는 감소한다고 하였다. 이 연구의 주요한 소 견은 dmPGE2를 투여한 A, B군에서 담석이 형성되 었으며 dmPGE2를 투여한 용량과 담석 형성 갯수 사이에 용량 의존적인 유의한 연관성을 이루고 있 다는 것이다. 또한 콜레스테롤 식이를 투여한 C군 에서도 모두 담석이 형성되었다. A, B, C군 모두 육 안적으로 흑갈색의 담석이었으며 적외선분광계에서 A, B군은 calcium bilirubinate와 calcium phosphate, calcium carbonate가 주요한 성분이었으며 C군은 calcium bilirubinate와 calcium phosphate가 주요한 성분으로 dmPGE2를 투여한 A, B군과 콜레스테롤 을 투여한 C군 간에 유의한 차이는 없었다. 대조군 과 비교해 담즙 내 총 칼슘의 농도가 증가하지는 않 았으나 dmPGE2와 콜레스테롤을 투여한 guinea pig 모두에서 담즙 내 비포합 빌리루빈의 농도가 높아 색소성 담석의 형성에 밀접한 연관이 있음을 알 수 있었다. 또 다른 주요한 결과는 dmPGE2를 투여한 A, B군과 콜레스테롤을 투여한 C군의 담낭담즙의 점액성 당단백질이 대조군과 비교해 모두 유의하게

(8)

Chang, et al. Effect of PGE2 and Cholesterol on Gallstone Formation 791

증가해 있다는 것이다. 점액성 당단백질은 콜레스테 롤 결정체의 핵 형성과 성장뿐만 아니라 색소성 담 낭오니와 담석의 형성에도 연관이 되어 있다고 한 다.3,25 비록 점액성 당단백질이 콜레스테롤 결정체 와 색소성 담석 형성에 결정적인 역할을 하는지는 아직 확실하지 않으나 dmPGE2와 콜레스테롤을 투 여한 guinea pig에서 점액성 당단백질이 증가해 있 다는 것은 점액성 당단백질이 담낭결석의 형성에 있어 한 요인으로 작용하는 것으로 추정된다. 또한 dmPGE2를 투여한 A, B군에서 dmPGE2의 투여량이 많을수록 담낭담즙의 점액성 당단백질 농도와 담낭 결석 형성률 사이에 높은 상관성을 보여 이들이 인 과관계를 이루고 있는 것으로 생각된다. 이 실험에 서 조직 내 PGE2의 농도는 측정하지 못해 내인성 PGE2의 동력학적 변화에 관한 내용은 알 수 없으나 투여했던 외인성 PGE2가 담낭 내 점액성 당단백질 의 농도를 증가시켜 담낭결석의 형성을 유발시킨 것은 임상적으로 상당히 흥미가 있는 대목이다. 1%

콜레스테롤 식이를 투여한 C군에서만 적혈구용적 이 40.4%로 유의하게 감소되어 있었으며 (p<0.001), 담즙의 총 빌리루빈은 3.21 mg/dL (p<0.05), 간접 빌리루빈은 9.41% (p<0.01)로 유의하게 증가되 어 있었고 콜레스테롤 포화지수도 0.10으로 낮아 고 콜레스테롤 식이로 인한 용혈성 빈혈이 발생되었고 이로 인한 빌리루빈의 생성이 증가되어 색소성 담 석의 형성에 있어 한 요인으로 작용한 것으로 생각 된다. 고콜레스테롤 식이를 주어 고콜레스테롤혈증 과 담낭담즙 내로 콜레스테롤의 분비는 증가되어 있었으나 콜레스테롤 포화지수는 0.2 미만으로 콜레 스테롤의 과포화는 없었으며 흑갈색의 담낭결석을 형성하였고 적외선분광계에서 calcium bilirubinate 와 calcium phosphate가 주요한 성분을 보였다. 본 연구는 guinea pig를 대상으로 색소성 담석을 인위 적으로 유도하였는데, 담석의 형성에는 성공했으나 실제 이 담석의 생성기전을 밝히는 데는 제한적인 결과만을 얻었다. 즉 담석의 생성에 관여하는 요인 을 확실히 밝히기 위해서는 담석이 생성되는 과정 에 따른 변화를 시간에 따라 조사해 보는 것이 필요 하겠으나 이번 연구에서는 시행되지 못했다. 결론적으 로 guinea pig에서 dmPGE2를 투여한 A, B군과 1%

콜레스테롤을 투여한 C군 모두에서 흑갈색 담석을 형성하였고 담낭담즙 내 점액성 당 단백질의 농도 도 증가해 점액성 당단백질이 색소성 담석 형성의 한 요인으로 작용하는 것을 알 수 있었으며 A, B, C 군의 색소성 담석간 성분의 유의한 차이는 없었다.

요 약

목적: Prostaglandin은 위장의 세포 방어적 약제로 서 위점막의 점액뿐만 아니라 담낭의 점액을 과분비 시켜 동물실험에서 담석을 형성할 수 있다고도 한 다. 따라서 본 연구는 guinea pig에서 16, 16-dimethyl prostaglandim E2 (dmPGE2)를 복강 내 주사하거 나 고콜레스테롤 사료를 경구 투여해 점액의 분비가 증가되는지의 여부와 이에 의한 담낭결석의 형성 여 부를 살펴보고 두 실험간에 만들어진 담낭결석에서 성분의 차이가 있는지를 조사하였다. 대상 및 방법:

생후 5-6 주된 250-300 gm 정도의 수컷 guinea pig 40마리를 무작위로 각각 10마리씩 4군으로 나누어 모두 5주 동안 실험하였다. dmPGE2를 매일 0(대조 군), 15 (A군), 30 (B군) μg/kg씩 각각 복강 내 주사 하였으며 모두 표준 사료를 투여하였다. C군은 1%

콜레스테롤(0.5% cholic acid함유) 사료를 투여하였 으며 dmPGE2는 투여하지 않았다. 결과: 대조군에 비해 A, B, C군 모두에서 통계적으로 유의하게 담즙 의 점액성 당단백질의 농도가 증가되어 있었다 (p<0.05). A군 3마리, B군 7마리, C군 10마리에서 흑 갈색의 색소성 담석을 보였으나 대조군은 담석이 없 었다. 특히 A, B군에서 dmPGE2의 투여 용량과 담석 형성의 갯수 사이에는 용량 의존적 관계를 보였다 (p<0.001). A, B, C군의 담석을 적외선분광계로 분 석한 결과 A, B군은 calcium bilirubinate, calcium phosphate, calcium carbonate의 성분에서 정점을 보 였으며 C군은 calcium bilirubinate와 calcium phos- phate에서 정점을 보였다. 결론: Guinea pig에서 dmPGE2를 투여한 A, B군과 1% 콜레스테롤을 투여 한 C군 모두에서 흑갈색의 색소성 담석을 형성하였 으나 색소성 담석의 성분간 유의한 차이는 없었다.

A, B, C 군의 담즙 내 점액성 당단백질의 농도가 모 두 유의하게 증가해 있었고 dmPGE2를 투여한 A, B

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792 대한소화기학회지 : 제 34 권 제 6 호 1999

군에서 dmPGE2의 투여량이 많을수록 담낭담즙의 점액성 당단백질 농도와 담석의 형성률이 높아 담 즙의 점액성 당단백질이 담석 형성의 한 요인으로 작용하는 것을 알 수 있었다.

색인단어: Prostaglandin, 콜레스테롤, 점액성 당단 백질, 담석, Guinea pigs

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