대한소화기학회지 2006;47:82-86 □EDITORIAL □
Helicobacter pylori (H. pylori) 감염은 만성 전정부 위염, 소화성 궤양, 점막연관림프조직형 위림프종 등의 가장 중요 한 원인으로 알려져 H. pylori 제균이 이들 치료에 필수 요 건이 되었다.1 H. pylori 제균 치료법으로 적합하기 위해서는 per protocol analysis (PP 분석)에서 90% 이상, intention-to- treat analysis (ITT 분석)에서 80% 이상 치료 성공률이 있어 야 하며 부작용이 5% 이하, 가급적 1주일간의 치료 기간이 바람직하다.2-4 이에 맞추어 현재 가장 널리 쓰이는 H. pylori 제균 요법은 강력한 위산분비억제제인 프로톤펌프 억제제 (proton pump inhibitor, PPI)에 2개의 항생제(amoxicillin, clarithromycin)를 추가하는 PPI 삼제 병합요법이다. 이 요법 의 제균율은 초창기에는 효과적인 것으로 인정받았지만 항 생제 내성률의 증가와 함께 그 제균율이 감소하여 meta- analysis상 70-95%의 매우 다양한 보고가 나오면서5-7 상당수 의 환자들에게 2차 치료가 필요한 경우가 빈번해졌다.
이러한 제균율을 결정하는 조건으로는 환자의 순응도 와 항생제 내성을 들 수 있는데 순응도는 약제 복용 난 이도 및 약제로 인한 부작용과 관계가 있다. 내성 측면에 서는 PPI 삼제 병합요법의 경우 clarithromycin의 내성이 metronidazole 내성보다 그 영향이 크고, 실제 amoxicillin과 clarithromycin 모두에 내성이 없는 경우의 PPI 삼제요법 제균율은 96%인 데 반해8 clarithromycin에 내성이 있는 경우는 7예 중 3예에서만 제균되어 42.8%의 제균율을
보였다(미발표 자료). Metronidazole 내성 또한 bismuth- metronidacole-tetracycline (BMT) 요법의 제균율에 영향을 준다고 알려져 있는데9-11 국내 보고의 경우 metronidazole 에 대한 내성이 없는 경우의 BMT 제균율은 100%이나 내 성이 있는 경우는 77.8%로 낮아,12 metronidazole 내성이 H.
pylori 제균에 중요한 영향을 미친다고 생각한다. 이처럼 1 차 제균 치료에 실패하는 경우 2차 치료가 중요한데 2차 치료 원칙 중에 하나는 1차에서 사용한 항생제를 사용하 지 않는 것이다. 즉 1차 치료에서 clarithromycin이 들어갔 다면 이 약제를 뺀 조합을, 그리고 metronidazole이 들어갔 다면 2차에서는 이를 뺀 조합을 치료약제로 써야 한다.13 그 이유는 선행 치료 실패가 항생제 내성 획득의 가장 큰 원인의 하나이기 때문이다.14,15 이러한 제균 치료 후 내성 획득에는 내성 유전자의 획득과 함께 선택 현상(selection phenomenon)이라는 개념16이 있다. 선택 현상이란 항생제 에 내성을 지닌 유전자의 변이를 지닌 H. pylori가 삼제 병 합요법에 들어있는 항생제에 의해 제균되지 않고 오히려 증식하기 좋은 조건이 되면서 더욱 증식하는 현상이다. 이 러한 이유로 하여 1차 치료에 clarithromycin과 metronidazole 을 같이 넣은 조합을 쓰지 않는 것이 바람직한데17,18 이는 clarithromycin과 metronidazole 조합에 의해 제균되지 않는 경우 대개 1개 내지 이들 두 개 항생제 모두에 내성을 지 니게 되어14,19 2차 치료로 선택할 수 있는 항생제 선택이
Helicobacter pylori 제균에 미치는 항생제 내성효과
서울대학교 의과대학 내과학교실, 분당서울대학교병원 내과
김 나 영
The Effect of Antibiotic Resistance on the Eradication of Helicobacter pylori
Nayoung Kim, M.D.
Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam, Korea
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연락처: 김나영, 463-707, 경기도 성남시 분당구 구미동 300번지 분당서울대학교병원 소화기내과
Tel: (031) 787-7008, Fax: (031) 787-4051 E-mail: nayoungkim49@yahoo.co.kr
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김나영. Helicobacter pylori 제균에 미치는 항생제 내성효과 83
쉽지 않기 때문이다. 실제 이 두 가지 항생제를 같이 쓰고 난 후 이들이 포함된 2차, 3차 구제요법의 제균 성적이 유 난히 나쁜데 그 원인으로는 여러 개의 항생제에 동시에 내성을 지니는 세균의 출현 때문이다.
1차 치료 실패 시 선택할 수 있는 항생제 조합으로 대 한 Helicobacter 연구학회20와 Maastricht 2-2000 Consensus Report4에서 추천한 PPI와 bismuth가 포함된 사제요법(PPI +BMT)을 들 수 있다. 이들 사제요법의 용량은 보통의 PPI 용량 1일 2회, colloidal bismuth subcitrate 120 mg과 tetracycline 500 mg 1일 4회, metronidazole 500 mg 1일 3회 를 권장하고 있다. 이들 방법에 의한 외국에서의 ITT 분석 제균 성적은 57-95%까지 다양하나 그 평균값은 77.2%21-30 로 제균 실패율이 20%를 상회하고 있고 국내 보고 또한 70-90%로 다양하다(Table 1).31-34 이처럼 사제요법의 실패 율이 높은 이유는 1일 2-4회의 복잡한 복용법과 높은 부 작용에 의한 환자 순응도 저하와 높은 내성을 둘 수 있 다.7,35 사제요법 기간에 대해서는 7일, 10일, 14일로 다양 한데 이들 기간에 따른 제균율이 77%, 72%, 82%로 의미 있는 차이가 없어 1주면 충분하다고 생각하나36 BMT 삼제 요법의 경우 2주가 1주보다 다소 효과적이어서37 H. pylori 제균이 꼭 필요한 환자에서의 사제요법 역시 2주까지 사 용하는 경향이 있다. 하지만 이 사제요법은 약 용량이 많 고 1일 4회 복용하는 약이 두 가지나 되는 등 그 복용 방 법이 복잡하며 부작용이 36.4%로 비교적 흔하여38 복용이 간편하고 부작용이 적은 새로운 구제요법 개발이 필요하 다.
7일간의 levofloxacin-azithromycin 병합 삼제요법(omepra-
zole 20 mg 1일 2회, levofloxacin 500 mg 1일 1회, azi- thromycin 500 mg 1일 1회)을 1차 내지 2차로 사용한 강 등34의 보고는 일차 대조군 설정이 다소 미흡하고 대상 환 자수가 경우에 따라 17명으로 적다는 점에서 한계는 있으 나 일단 매우 신선한 시도라고 생각한다. 저자들이 지적한 것처럼 levofloxacin은 ofloxacin의 L형 이성체로서 그람 음 성균에 대한 광범위 항균 효과를 보이고39 azithromycin은 산성 환경에서도 안정성이 높아 위조직과 점막에서 높은 농도를 유지할 수 있는 것으로 평가되고 있다.40,41 또한 PPI와 병합 투여할 경우 상승 효과가 있어 macrolide 내성 균주에서도 높은 제균율을 보이는 등42,43 매우 효과적일 것으로 추측되었다. 하지만 강 등34의 결과는 예상과 달리 일차요법 ITT/PP 제균율이 70.6%/70.6%로 clarithromycin이 포함된 PPI 삼제 병합요법의 80.3%/80.5%보다 낮고 2차요 법으로 사용했을 때에도 65.5%/73.1%로 사제요법 90.0%/
90.0%보다 의미있게 낮아 우리나라에서 사제요법에 대한 대안이 되지 못하는 것으로 보인다. 한편 최근 개발된 광 범위 fluoroquinolone 제제인 moxifloxacin을 포함하는 삼제 병합요법(esomeprazole 20 mg 1일 2회, moxifloxacin 400 mg 1일 1회, amoxicillin 1,000 mg 1일 2회)을 경기지역에 서 2차 구제요법으로 시행한 연구에서는 ITT/PP 제균율이 75.6% (31/41)/83.8% (31/37)로 사제요법의 54.5% (24/44)/
72.7% (24/33)보다 의미있게 높고 부작용 발생률이 의미있 게 낮아 사제요법의 대안이 될 수 있을 것으로 보고한 바 있다.44 이처럼 같은 quinolone 제제인 levofloxacin과 mox- ifloxacin이 포함된 제균 요법 성적이 같은 한국인에서 현 격한 차이가 나는 이유는 무엇일까? 여기에 대해서는 지
Table 1. Eradication Rates with Quadruple Therapy (Proton Pump Inhibitor, Bismuth, Tetracycline and Nitroimidazole) as Rescue Therapy for Proton Pump Inhibitor-Clarithromycin-Amoxicillin Failure
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Reference No. of patients Rescue regimen Duration (days) Eradication rate (%) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Elizalde et al.22 31 PPI+B+T+M 7 87
Gomollon et al.23 21 PPI+B+T+M 7 95
Gasbarrini et al.24 9 PPI+B+T+M 7 88
Lee et al.25 20 PPI+B+T+M 7 68
Gisbert et al.21 9 PPI+B+T+M 7 78
Gisbert et al.26 30 PPI+B+T+M 7 57
Park et al.31 31 PPI+B+T+M 7 61
Perri et al.27 45 PPI+B+T+M 10 67
Sicilia et al.28 21 PPI+B+T+M 10 83
Baena Diez et al.29 31 PPI+B+T+M 14 90
Michopoulos et al.30 38 PPI+B+T+M 14 76
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Eradication rates by intention-to-treat analysis when available.
H. pylori eradication rate (weighted mean) with quadruple therapy, 77.2% (95% confidence interval, 72-82%).
84 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 47, No. 1, 2006
역에 따른 항생제 내성률 차이로 설명할 수 있을 것 같다.
서울시 종로구에 위치한 서울대학교병원(SNUH)을 방문한 환자 중 제균 치료를 받아본 적이 없는 사람에서 배양된 H. pylori 53균주와 경기도 분당지역에 위치한 분당서울대 학교병원(SNUBH)에 방문한 환자에서 배양된 61균주의 항 생제 내성 결과를 비교해 봤을 때 각 항생제 내성에 많은 차이가 있었다. 즉 levofloxacin과 moxifloxacin은 SNUH의 11균주에서 내성을 나타내 20.8%를 보인 반면 SNUBH에 서는 3균주에서만이 내성을 보여 4.9%로 의미있는 차이를 보였고(p=0.019), azithromycin은 SNUH에서는 15예(28.3%) 에서 내성을 보인 반면 SNUBH에서는 32예(52.5%)에서 내 성을 보여 경기지역에서 의미있게 높았다(p=0.002)(미발표 자료). 우리나라는 다소 좁고 각 항생제 소비에 있어 지역 간 특징이 뚜렷하진 않아 이러한 서울지역의 대형 병원과 경기지역의 신생 병원에서의 H. pylori 항생제 내성 차이 를 설명하긴 어려워 보인다. 하지만 강 등34의 levoflox- acin-azithromycin 병합 삼제요법이 levofloxacin 내성이 높은 서울지역에서 1차는 물론 2차요법으로도 기존의 clarithro- mycin이 포함된 삼제요법 내지 고식적 사제요법보다 못한 반면 clarithromycin 내성률이 18.3%로 비교적 높은 분당서 울대학교병원에서의 moxifloxacin 포함 삼제요법이 사제요 법보다 ITT 제균 성적 측면에서 좋게 나타난 결과에 대한 설명이 한 가지 될 수 있다. 한편 분당서울대학교병원에서 levofloxacin-azithromycin 병합 삼제요법을 시용할 경우 강 등44의 보고처럼 H. pylori 제균율이 높지 않을 것이라 예 상되는데 그 이유는 이 병원 방문 환자에서의 azithromycin 내성률이 52.5%로 높다는 점을 들 수 있다. 이와 같이 항 생제가 포함된 삼제요법은 그 지역 내지 각 병원의 항생 제 내성과 매우 긴밀한 관계를 가지고 있는 듯하다. 따라 서 항생제 내성 검사가 매우 까다롭고 힘들다 하더라도 새로운 제균 요법 개발에 있어 중요한 단서를 제공한다는 면에서 전국 다기관 연구를 시행해 볼 가치가 있다.
2차 요법이 실패했을 때 3차 구제요법으로 현재 연구되 고 있는 약제로는 rifabutin이 있는데 rifabutin은 rifamycin S 의 유도체이고 낮은 pH에서도 항세균 작용이 유지되는 특 징이 있으며 항비정형결핵 약제로 사용되고 있다. Panto- prazole, amoxicillin과 삼제 병합요법의 형태로 10일간 투여 한 결과 ITT 분석에서는 66-86%, PP 분석에서는 68-86%의 제균율을 보여 기존의 사제 요법과 유사한 성적을 보고한 바 있다.27 또한 최근 미국에서 PPI 삼제요법에 실패하고 다음으로 시행한 PPI 사제요법(3명)과 RBC 삼제요법에 실 패한 11명 등 총 14명에게 rifabutin 150 mg, amoxicillin 1 g, omeprazole 20 mg 모두 1일 2회 14일 복용하는 구제요 법을 시행하였을 때 11명(78.6%)에서 제균되어서45 구제요 법으로 기대를 모으고 있다. 하지만 rifabutin 가격이 비교
적 고가라는 점, 백혈구와 혈소판 감소증과 같은 골수 부 작용이 보고된 바 있고46 결핵균에 대한 내성 출현 가능성 때문에 결핵 발생률이 높은 우리나라에서는 rifabutin 사용 에 다소 주의할 필요가 있다. 따라서 rifabutin 포함 병합요 법은 제균 치료에 여러 차례 실패한 경우에 한해서 구제 요법으로 사용해야 한다.27,47
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