병원약사회지(2011), 제 28 권 제 3 호 J
J.. KKoorr.. SSoocc.. HHeeaalltthh--SSyysstt.. PPhhaarrmm..,, Vol. 28, No. 3, 235 ~ 238 (2011)
- 235 -
특집
고령 환자와 임상시험-해결해야 할 과제들
가톨릭대학교 서울성모병원 약제부 임상시험연구약사 특수연구회 운영위원
서론
많은 연구들에서 보고되는 바와 같이 전 세계적으 로 고령 인구는 계속 증가 추세이며, 이에 따라 보다 효과적이고 안전한 새로운 약물을 검증하는 임상시 험도 고령 인구가 반영된 표본 집단에서 이뤄져야 하지만 여전히 다양한 이유로 제한적이다. 이에 고 령 환자들의 임상시험 참여가 제한적인 주요 요인을 분석해보고, 이들이 적절한 임상시험에 참여할 수 있는 기회를 늘림으로써 근거 기반 약물 요법이 이 뤄질 수 있는 방안을 문헌 보고 내용을 중심으로 고 찰해보고자 한다.
본론
1980년대 이후 유럽(the European Medicine Agency; EMA)과 미국의 규제당국(US Food and Drug Administration; FDA)에서는 고령 환자들 에 대한 신약의 유효성 및 안전성 평가와 관련된 정 보가 수집되어야 한다는 인식을 하기 시작했으며, 지난 20여 년간 미국 FDA와 ICH-E7에서는 실제 로 고령 환자들에게 사용될 가능성이 있는 약물의 임상시험에 대한 가이드라인을 제시하기 시작하였
다. 그러나 EMA의 조사 자료에 따르면 여전히 고령 환자가 대상 집단인 질환에 대한 임상시험에 있어서 고령 환자가 배제되고 있으며, “상대적으로 젊거나 건강한 환자” 가 임상시험에 참여하고 있는 것으로 보고되고 있다.
1)1. 임상시험에서 고령 환자들의 제외 사례
(1) 피험자 제외 기준에 연령 제한 상한선 포함
Bugeja G 등
2)의 보고에 따르면 세계적인 주요 저
널(Gut, the BMJ, The Lancet and Thorax)에 1
년 동안 게재되었던 고령 환자를 포함하는 임상시험
에 대한 원저를 분석한 결과, 이 중 약 30% 정도가
특별한 기준 없이 고령 환자를 제외시킨 것을 밝혀
졌다. 이와 유사하게 Bayer A.과 Tadd W.
3)따르면
한 시험기관의 IRB에서 심의되었던 임상시험 계획
서 중 절반 이상이 정당한 이유없이 연령제한이 있
었던 것으로 분석되었다. 실제로 많은 연구에서 이
러한 연령제한을 적용하고 있는데, 급성 심근경색이
나 파킨슨 질환같이 나이가 중요 인자인 질환에 대
한 임상시험의 경우에도 고령 환자가 이 배제되는
경우 많은 것으로 보고되고 있어, 임상시험의 표본
집단과 실제 치료가 필요한 집단 사이에 불일치가
발생하게 된다.
(2) 고령환자가 편향되게 포함되는 경우
일반적으로 임상시험은 대상이 되는 약물의 유 효성과 안전성을 확인하기 위한 통계적 검정력을 높이기 위해서 피험자 선별 및 모집과정에서 동 질(Homogeneous)의 연구 집단을 만드는 방향 으로 설계된다. 이러한 연구 방법은 연구 집단의 동질성 확보라는 측면에서는 의미가 있지만, 매 우 제한적이고 엄격한 기준을 만족하는 환자들만 포함시킴으로써 실제 해당 약제를 사용하게 될 일반 집단과의 차이가 발생하게 된다. 이러한 현 상은 고령 환자만을 대상으로 특별히 설계된 임 상시험에서도 나타나게 되는데, Schneider LS
4)등이 실제 알츠하이머 질환을 가진 환자들 중 한 시험 기관에서 제안된 임상시험의 선정 기준에 적합한 환자를 분석한 결과, 4.4%~7.9%의 환자 들 만이 임상시험에 선정될 수 있는 것으로 나타 났다. 이들의 분석에 따르면 선정기준에 적합할 것으로 예측되는 고령 환자들 중 실제 선정된 피 험자들의 일반적인 특성은 경제적 능력, 성별, 학 력이 비교적 좋은 경우가 많았으며, 제외된 환자 의 60% 이상이 행동장애, 신경학적 또는 의학적 문제로 인해 제외된 것으로 나타났다. 이와 같이 실제로 많은 알츠하이머 질환 연구에서 인지장애 와 함께 행동장애가 있는 피험자를 제외함으로써 약물치료로 인지능력이 개선을 보이는 경우에도 연구 결과 평가에서는 제외되는 편향된 결과를 유도하게 된다.
2. 고령 환자의 임상시험 참여의 제한 요소들
(1) 선정 및 제외 기준의 정당성 재고
의뢰자 주도 임상시험의 일반적인 목적은 해당 약 물의 시판 승인이기 때문에 effectiveness와 safety 보다는 efficacy와 internal validity를 더 중요시 하게 된다. 이에 따라서 실제 진료 현실에서 복합질 환이나 동반질환이 많은 고령 환자들은 대상 환자 선 정에서 제외하기가 쉽다.
(2) 탈락률 관리
고령 환자들의 경우 여러 번의 시험 방문뿐 아니라
이후 추적 조사 방문 수행에 어려움을 호소하는 경 우가 많다. 실제로 고령층은 젊은 층보다 이동을 꺼 려하기 때문에 임상시험에 있어서 방문 횟수는 고령 층의 임상시험 참여를 저조하게 만든다. 이를 해결 하기 위해서는 고령 환자들이 시험 방문에 잘 참여 할 수 있도록 지원하는 방법(즉, 이동 수단 제공, 재 택 추적 조사 방문 고려, 추적 조사 방문의 유동성 부여 등)을 고려하여야 하며, 실제로 알츠하이머 환 자들을 대상으로 하는 임상시험의 경우 고령학 전문 간호사들이 참여하여 환자들과의 적절한 유대관계 를 형성함으로써 피험자 모집과 유지가 성공적으로 이루어지고 있다.
(3) 고령 환자에 대한 피험자 동의 획득
일반적으로 인지 능력이 저하되거나 우울증과 같은 정신과적 문제를 가진 고령 환자들로부터 동의를 얻 는 과정 역시 또 다른 문제 중 하나이다. 한 피험자 동의에 관한 systemic review 문헌에서는 나이가 많고 교육수준이 낮은 피험자의 경우, 피험자 동의에 대한 정보를 완전히 이해하지 못하고 있으며 너무나 자세한 동의서 양식은 이해를 방해할 수도 있다고 한 다. 또한 시험의 대상 질환 자체가 인지 능력에 결함 이 있을 수 있는 치매환자를 대상으로 하는 임상시험 의 경우에는 해당 시험에 대한 환자의 이해력 자체가 문제로 제시될 수 있다. 이와 같은 문제 때문에 중증 치매 환자를 대상으로 하는 임상시험의 경우 법정 대 리인을 통해 피험자 동의를 얻기도 한다. 그러나 한 말기 치매환자를 대상으로 palliative care를 하는 시험의 경우, 대리인을 통한 피험자 동의 획득 과정 에서 18%의 대리인이 프로토콜을 이해할 능력이 되 지 못했으며, 거의 1/3정도가 대리인의 기능을 하지 못했다는 보고가 있다. 더 나아가 고려해야 할 사항 으로는 잠재적-피험자의 의견이 어떻게 대리인을 통 해 표현되는 지와 이러한 결정에 대한 신뢰의 수준이 다. 동일한 선정기준을 만족하는 개인들이 피험자 동 의를 하더라도 실제로는 다른 목적을 갖고 임상시험 에 참여할 수 있기 때문에, 피험자 동의서 작성 과정 에서 어떤 목적인지를 알아야 피험자가 연구에 대한 흥미를 잃지 않고 연구를 끝까지 마칠 수 있게 만들 수 있다. 결과적으로 가장 성공적인 동의서 확보 방
- 236 -
JKSHP, VOL.28, NO.3 (2011)
법은 윤리적인 기준을 타협하지 않지만 융통성 있으 면서도 임상시험에 참여하는 사람들의 요구사항을 헤아릴 줄 아는 것이다.
(4) 고령 피험자들의 동반질환
고령 환자의 경우 동반질환은 또 다른 문제점 중 하 나이다. 임상시험에 있어서 동반 질환을 어떻게 측정 할 것인 가에 대한 기준은 아직 마련되고 있지 않기 때문에 통계적 보정은 매우 복잡한 문제이다. 임상시 험 기간 동안 동반 질환에 대한 다중 약물 요법의 수 행이나 치료 방법의 변화는 이러한 문제를 증가시키 게 되며, 이러한 경우 약물 이상 반응이 증가될 수 있 기 때문에 수집된 자료의 손실을 가져오게 된다. 무 작위 배정 임상시험들은 선정된 피험자들 사이에 여 전히 남아있는 다양성을 보정하는 방법으로 사용되 지만, 여전히 한계가 있다. 따라서 다양한 동반질환 을 가지는 고령 환자를 대상으로 하는 임상시험에 있 어서 적절한 평가를 위한 방법론의 개발은 향후 해결 해야 할 대표적인 주요 과제이다.
(5) 고령 피험자에게 적절한 결과 변수의 정의 마지막으로 고령 환자에서 적절한 결과 변수를 정 의하는 것 역시 중요한 문제이다. 의뢰자 주도 임상 시험들은 일반적으로 양적인 결과변수에 의해 유효 성이나 안전성을 평가하게 되지만, 고령 환자들의 경 우에는 이러한 것 이외에도 연구 대상이 되는 특정한 상태에 대해 더 검증할 수 있는 결과변수들을 필요로 한다. 즉 특정한 기능 또는 인지 능력의 저하 또는 개 선 시점, 입원 지연 정도, 삶의 질, 또 다른 변수에는 낙상이나 섬망과 같은 고령 환자에게서 더 특이적으 로 나타날 수 있는 안전성 평가 변수들이 있을 것이 다. 이러한 결과변수 선정 이외에 고려하여야 할 것 은 고령 환자들이 주관적으로 보고해야 하는 결과변 수들에 대한 측정법의 개발 및 검증과정이다. 왜냐하 면 고령 환자들은 특히 서로 간에 이질적이며 어떠한 중재 방법에 대한 반응도 매우 다양하기 때문에 결과 변수 측정값이 정상 분포를 하지 않게 되는 경우가 많기 때문이다.
3. 고령 환자의 임상시험 참여의 필요성
고령 환자를 임상시험에 필수적으로 참여시켜야 하 는 이유는 이 인구 집단이 연령에 따른 신체 기능 변 화, 만성 질환, 다중 약물 요법 등의 고유한 특성을 가지고 있기 때문에, 젊은 피험자들에게서 획득된 유 효성 및 안전성 결과를 그대로 적용할 수 없기 때문 이다. 대표적인 사례가 고혈압 치료의 경우로, 혈압 의 약리학적 강하 작용은 뇌졸중의 위험을 감소시키 지만 사망률의 위험도는 증가시키는 경향이 있는 것 으로 나타났으며, 실제로 고령 환자들을 대상으로 한 관찰 연구에 따르면, 매우 고령의 피험자들의 경우 정상 또는 낮은 혈압을 가진 피험자들보다 높은 혈압 을 보이는 환자들이 더 긴 기대 수명치를 보이는 것 으로 나타났다. 유사하게 임상시험에 대표 인구 집단 이 포함되지 않았을 경우 약물의 안전성을 실제로 평 가하지 못하는 경우가 있는데, spironolactone에 대한 RALES 임상시험(Randomized Aldactone Evaluation Study)이 그 예이다. 이 임상시험에 따 르면 spironoloactone 약물 치료가 중증 심부전을 유의하게 개선시키는 결과를 보여주었지만, 임상시 험 결과 발표 이후 수년간 실제 약물이 처방된 후 저 칼륨혈증과 관련된 이환율 및 사망률이 현저하게 증 가하였다; 저칼륨혈증으로 인한 입원 사례는 1,000 명의 환자 당 2.4건에서 11.0건으로 증가, 관련 사망 률은 1,000명당 0.3건에서 2.0건으로 증가.
이와 같이 고령 환자들의 경우 치료 목표가 젊은 환자들과는 다른 경우나, 젊은 층과는 다른 심각한 이상반응을 보이는 경우가 있기 때문에, 어떠한 약 물의 유효성과 안전성을 올바르게 평가하기 위해서 는 실제로 해당 약물로 치료 받을 가능성을 가진 고 령 환자들도 충분히 임상시험에 포함시켜야만 하는 것이다.
결론
앞서 살펴본 바와 같이 임상시험 과정에 반드시 포 함되어야 하는 대상임에도 불구하고, 고령 환자의 임 상시험 참여는 여전히 제한적이며, 이에 대한 대안
- 237 -
최 선 : 고령 환자와 임상시험-해결해야 할 과제들
역시 계속 해결해야 할 과제로 남아있다. 하지만 고 령 환자를 포함하는 임상시험의 설계에 있어서, 실제 진료 현장에서 만나게 되는 전형적인 환자들의 선정 및 이들에 대한 선정 기준의 재검토, 다양한 동반질 환과 다중 약물 요법에 따른 영향 고려, 안전성 및 유 효성 평가 방법의 다양성 허용, 가변적인 설계 허용 같은 부분이 고려된다면 고령 환자들의 임상시험 참 여가 보다 개선될 수 있을 것으로 보인다.
참고문헌
1) Cherubini A, Del Signore S, Ouslander J, Semla T, Michel JP: Fighting against age discrimination in clinical trials, J Am Geriatr Soc, 58, 1791-6 (2010)
2) Bugeja G, Kumar A, Banerjee AK.:
Exclusion of elderly people from clinical research: a descriptive study of published reports. BMJ, 315, 1059 (1997)
3) Bayer A, Tadd W: Unjustified exclusion of elderly people from studies submitted to research ethics committee for approval:
descriptive study. BMJ, 321, 992-3 (2000) 4) Schneider LS, Olin JT, Lyness SA, Chui
HC: Eligibility of Alzheimer's disease clinic patients for clinical trials. J Am Geriatr Soc, 45, 923-8 (1997)
5) David Machin, Simon Day, Sylvan Green:
Textbook of Clinical Trials, John Wiley &
Sons, Ltd. 2nd Edt, 593-603 (2006)
- 238 -
JKSHP, VOL.28, NO.3 (2011)
