내분비 췌장외과 분야의 20세기 회고 및 21세기 전망

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내분비 췌장외과 분야는 췌장 수술 술기와 진단 방법의 발달과 함께 췌장 도세포 종양의 발견 및 치료가 발전하 였고, 면역학의 발달과 이식이 가능해짐으로써 과거에 내 과적 치료에 전적으로 의존하던 당뇨병이 내분비췌장외 과의 한 분야로 편입되게 되었다.

췌장외과의 발전

췌장외과는 20세기에 태동되고 발전된 분야이다. Anes- thesia, antisepsis, hemostasis에 관한 이론들이 정립되지 않 은 20세기 초에는 췌장에 대한 수술은 사실상 미개척 분 야였다. 1939년 Dam(1)은 지혈과정에 관여하는 Vitamin K 를 분리함으로써 황달로 인해 초래된 저프로스롬빈혈증 환자에서 출혈을 억제할 수 있는 이론적 배경을 제공하 여, 췌장 외과분야가 발전할 수 있는 계기를 마련하였다.

19세기 말에서 20세기 초에 걸쳐 Mering과 Minkowski,(2) Lagusse,(3) Opie(4) 등의 연구로 췌장의 생리적 기능들이 밝혀졌으며, 1922년 Banting과 Best(5)에 의해 인슐린이 분 리되었다(Table 1). 1955년 Sanger등(6)에 의해 인슐린의 단 백질 구조가 밝혀지고, 그후 미국을 비롯한 여러 나라에

서 인슐린 합성에 성공하였다. 1969년에는 Hodgkins등(7) 에 의해 인슐린의 2차, 3차 구조가 완전히 규명되었다. 췌 장에 대한 외과적 술기의 발전을 보면 Whipple,(8) Brun- swik,(9) Child,(10) Cattell과 Pyrtek(11) 등에 의해 췌장암 환자에서 십이지장 및 췌장수술에 대한 경험이 쌓여지고 1950년대까지 췌장부분절제술에 대한 수 많은 문헌들이 보고되었다. 또한 1943년에는 Roeky(12)에 의해 췌장암 환 자에서 췌장전절제술이 최초로 시행되었고 그 이후로 많 은 외과의사들이 췌장두부암에 대하여 췌장전절제술을 시행하였다. 이러한 췌장암에 대한 수술 술기가 발달하면 서 췌장외과 분야는 비약적인 발전을 하게 되었다.

내분비 췌장외과 분야의 발전

팽대부주위암이나 췌두부암을 치료하는데 췌십이지장 절제술이 소개될 무렵 여러 가지 수술방법들이 췌장의 내 분비종양의 치료에 시도되었다. 1929년 Graham(13)은 기 능성 선종에 대한 최초의 수술을 시행하였으며, 1944년 Priestly(14)는 고인슐린 혈증을 보이는 환자에서 췌장전절 세술을 시행하여 1.5 cm 크기의 종양을 제거하고 완치하

내분비 췌장외과 분야의 20세기 회고 및 21세기 전망

전남대학교 의과대학 외과학교실 제갈 영 종

Table 1. Landmarks in the discovery of pancreatic anatomy and physiology in the years up to 1926

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Year Name Nature of discovery or advance

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1889 O Minkowski

Described diabetes in pancreatectomized dog J V Mering

1893 M E Laguesse Discovered that islets of Lanhanse produce hormone 1900 E L Opie Discribed relationship between pancreatitis and DM

1902 L W Ssobelow Discovered that ligation of pacretic duct produces atrophy of acinar tissue while islet of Lanhans remains intact

1902 W M Bayliss Discovery of the first pancreatic hormon(secretin)

1903 T Kocher Described Kocher maneuver

1908 L G Svelzer Isolated pancreatic extract capable of provoking hypoglycemia 1914 P Freder The complete anatomical description of pancreatic fascias

1920 M Barron Confirmed the experience fo Ssobelow

1922 F C Banting Isolated isletin, later insulin

1926 J J Abel Cristallization of insulin

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였음을 보고하였다. 1935년 Whipple과 Frantz(15)는 인슐린 종에 대하여 기술하였고, 1955년 Zolliger와 Ellison(16)은 위산분비를 자극하는 췌 세포종양에 대하여 기술하였다.

1959년 Yalow등(17)은 인슐린의 immunoassay를 발전시켰 으며, 이를 기반으로 60년대와 70년대에 들어 gastrin과 glucagon, pancreatic polypeptide, somatostatin을 직접 측정할 수 있게 되었고 70년대 중반 APUDoma에 대한 개념이 정 립되었다. 이후 췌장의 내분비종양에 대한 술전 정확한 검사가 가능하게 됨으로써 내분비 췌장외과 분야가 도약 하는 계기가 되었다(Table 2).

내분비 췌종양

1902년 Nichollas가 췌장의 도세포종을 발견한데 이어 1927년 Wilder등(18)이 간에 전이된 악성 도세포종을 처음 으로 기술하였다. 1935년 Whipple과 Frantz등(15)은 저혈당 환자에서 췌장의 인슐린생성 선종을, 1955년 Zollinger와 Ellison(16)은 현재 Zollinger-Ellison Syndrom이라 알려진 위 궤양과 동반된 도세포종을 보고하였다. 1958년 Verner와 Morrison(19) 등에 의해 설사와 동반된 췌종양 등이 보고 되고, 1974년 Mallinson등(20)에 의해 glucagonoma에 의한 증후군이 확립되었다. 이후 pancreatic polypeptide, somatostatin, neurotensin, GRF, ACTH, PTH-like hormon 등을 생 산하는 임상증후군에 대해서 현재까지도 연구가 계속되 고 있다. 도세포 종양은 외과 및 내분비, 병리 분야에 모 두 흥미로운 질환임에도 불구하고 낮은 발생빈도로 연구 가 제한되어 왔다. 20세기 후반에 들어 면역조직화학적 염색기법이 발달하여 더 많은 종류의 기능성 내분비 종양 이 발견되고 있다. 그러나 대부분의 기능성 종양이 임상 증상을 나타내는 역치 이하로 미량의 호르몬을 분비한다 고 알려져 있어, 많은 연구에도 불구하고 임상증상을 나

타내는 새로운 종류의 기능성 내분비 종양의 발견을 확신 하기는 현재까지는 이르다고 하겠다. 현재까지 췌장 도세 포종양에 대한 암표지자는 존재하지 않으나 radioimmuno- assay의 발전으로 임상증상이 있는 경우 술 전 진단이 가 능하게 되었다. 또한 초음파, CT, MRI의 발달로 술 전 종 양의 위치 확인이 쉬워졌으며, 이것으로 확인되지 않을 경우 선택적 혈관조영술(angiography)이나 경간 문맥 도자 술(THPVS)를 시행하면 도움이 되기도 한다. 80년대 후반에 는 영상진단의 발전으로 나선식 CT나 MR angiography를 이 용하여 침습적인 방법을 대체하기에 이르렀다.(21,22) 90년 대에 들어서는 somatostatin receptor scintigraphy를 이용한 좋 은 결과를 얻었다는 보고가 발표되었다.(23,24)

내분비 췌장외과 분야로 편입된 당뇨병

1922 Banting과 Best(5)가 인슐린을 분리한 이후 인슐린 의존형 당뇨병은 매우 치명적인 응급질환에서 만성질환 으로 변화하였다. 당뇨병의 치료에 있어서 인슐린 요법은 오늘날까지도 대표적인 치료방법으로 쓰이고 있다. 최근 체외 인슐린 공급장치의 개발로 혈당 조절에 많은 진전이 있었으나 20년 이상 당뇨를 않은 환자의 50% 이상에서 신부전, 망막증, 신경합병증 등이 발생하고, 저혈당이나 케토산 혈증같은 인슐린의 투여용량과 관련된 부작용도 드물지 않다. 결국 외부의 인슐린 요법으로 혈당을 완전 히 조절하기는 어렵다는 문제점이 있다. 1950, 60년대에 들어 췌장 장기이식이 시작되어 이러한 당뇨치료에도 획 기적인 전기가 마련되었고 당뇨병도 내분비 췌장외과의 한 대상으로 편입되게 되었다.

1) 췌장 도세포 이식

췌장 도세포는 인슐린을 분비하는 베타세포를 포함한 Table 2. Landmarks in pancreatic pathology

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Year Name Nature of discovery or advance

1902 A G Nicholl Discribed the first adenoma of islet tissue

1922 R M Wilder, F N Allan, M H Power Hyperinsulinism described in carcinoma of pancreas

1938 A O Whipple Whipple's triad in insulinoma

1955 R M Zollinger, E H Ellison Gastrinoma

1958 J V Verner, A B Morrison Islet cell tumor with diarrhea and hypokalemia 1964 R A Gregory, H J Tracy Isolated gastrin from Z-E syndrom

1966 M G McGavran, R H Unger Described glucagon secreting tumor 1974 A G E Pearse, J M Polak Development of apudoma/apud concept 1977 O P Canda, G C Weir, J S Soeldner Somatistinoma defined by radioimmunoassay 1977 L Lasson, J Holst, J Kuhl Somatistinoma defined by immunocytochemistry 1977 S R Bloom, A M West, J M Polak Islet cell tumors shown to secrete multiple hormones ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

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췌장의 내분비세포로 이러한 세포이식은 췌장이식과 함 께 1960년대부터 시도되었으나 췌장 도세포 분리의 기술 이 쉽지 않고 이식에 따른 여러 문제점으로 인해 췌장이 식에 비해 아직 성공률이 떨어진다. 실제 임상에서 시행 되는 수가 많지 않고 따라서 임상에서 당뇨병을 치료하기 는 현재까지는 약간의 거리가 있다. 그러나 최근 Shapiro 등(25)이 8예의 췌장 도세포 이식 환자에서 모두 인슐린을 끊고 정상 혈당을 유지함을 보고하여, 향후 도세포 이식 이 당뇨병 치료에 큰 역할을 할 것으로 기대된다. 1998년 까지 전 세계적으로 42개 의료기관에서 405예의 췌장 도 세포 동종이식이 시행되었으며 그 중 1990년 이후에 306 예가 시행되었다.(26) 그러나 아직도 1년 후까지 인슐린을 끊고 성공적인 결과를 얻은 경우는 8%에 불과하다. 췌장 도세포 동종이식과 함께 도세포 자가이식도 1998년까지 222예가 시행되었으며 1990년 이후에만 114예가 시행되었 다. 인슐린을 끊은 경우가 1년에 50%로 동종이식보다는 우월한 결과를 보여주고 있다. 이의 성공률을 높이기 위 해 연구되고 있는 것들은 췌장 도세포 이식 후 착상 단계 에서 파괴되는 비율을 줄이기 위하여 도세포 분리과정 중 endotoxin이 배제된 용액을 사용하거나 분리용액에 성장인 자를 추가하여 세포의 안정성을 높이려는 연구가 시도되 고 있다.(27) 또한 macrophage에 의한 초기 비항원 특이성 면역반응을 줄이기 위하여 항macrophage나 항cytokine제 제, 유리산소 제거제, 그리고 antiapoptotic유전자를 췌장 도세포에 주입하려는 시도들이 진행되고 있으며 도세포 의 수적 부족 문제를 해결하기 위해 베타세포를 증식시키 려는 노력들을 하고 있다.(28,29) 이식된 췌장 도세포의 성 공에 큰 저해 요인중의 하나가 거부반응이다. 이를 해결 하기 위해 고분자 물질을 이용한 microcapsule을 이용하는 연구, cytokine 억제물질 등 새로운 면역억제제를 이용하 려는 연구가 진행되고 있다.(30) 세포이식에 따른 문제점 과 해결해야 할 과제들이 많으나 최근 발전하고 있는 유 전자치료 분야가 도세포 이식에 적용될 수 있을 것이다.

이러한 발전은 돼지를 이용한 이종이식의 첫 이용 대상이 췌장 도세포 이식이 될 것이며, 향후 당뇨병 치료에 큰 전 기가 될 것이다.

2) 췌장이식

췌장이식은 1966년 미네소타 대학의 Lillehei등(31)에 의 해 최초로 시행되었고, 1982년 Sollinger등(32)은 췌관을 방 광으로 직접배액하는 방법을 발전시켰으며, 현재는 90%

이상에서 십이지장을 방광에 직접 문합하는 방법이 사용 되고 있다. 90년대에 들어서는 수술기법의 발달과 효과적 인 면역억제제의 개발로 1년 이식편 생존율이 90% 이상 보고되고 있다. 또한 신장, 췌장 동시이식의 경우에도 1년 이식편 생존율을 80% 이상 보고하고 있다.(33) 따라서 췌 장이식은 정상혈당의 유지와 당뇨병성 합병증의 치료면

에서 효과가 검증되어 있어, 삶의 질의 향상을 가져왔고 실제로 생명구조의 치료방법이 되었다. 최근에는 췌장이 식에서는 cyclosporin을 기초로한 면역억제요법에서 tacro- limus와 MMF를 이용하는 면역억제요법으로 변하는 추세 에 있으며 T세포 활성화에 중요한 역할을 하는 costi- mulator를 억제하는 시도로서 cytokine억제물질에 대한 연 구 등이 시도되고 있다.(34,35)

21세기에 대한 전망

신속하고 거대한 정보사회로 기대되고 있는 21세기에, 다른 분야와 마찬가지로 내분비 췌장외과 영역에도 질병 의 정복과 건강의 추구라는 목표에 접근하기 위해 새로운 연구 분야가 지속적으로 개발될 것이다. 이러한 발전 방 향을 몇 가지로 나누어 이야기 할 수 있다. 첫째는, 분자 의학으로의 발전, 둘째는, 진단방법의 획기적 발전, 셋째 는, 의료 정보화 등이다.

1) 분자의학으로의 발전

유전공학적 기법의 실용화에 의해 분자생물학 수준에 서부터 분자의학으로의 발전을 가능하게 하였다. 오늘날 모든 인간의 질병은 유전자 산물의 이상에 의해 발생된다 는 전제를 실감하고 있다. 즉 개체에서 유전자 기능의 소 실이나 획득 또는 기능 변화가 질병을 일으킨다고 하는 질병의 분자적 기전에 공감대를 이루어 가고 있다. 특히 20세기 말의 암연구는 분자생물학적 접근이 큰 흐름을 이 루었다. 그 결과 현재는 암세포의 유전자적, 생물학적, 면 역학적 배경에 대한 많은 업적들이 축적되어 21세기에는 열매를 맺을 것으로 생각된다. 이의 유용성은 첫째, 발견 된 유전적변이가 발암물질과 직접적 연관이 있을 경우 발 암물질의 규명과 예방에 이용할 수 있을 것이다. 둘째로, 유전자의 변이유무를 검색함으로써 분자적 진단(Molecular diagnosis)이 가능해질 것이고, 유전성암의 경우 이에 대한 감수성 테스트에 이용할 수 있을 것이다. 셋째로, 임상적 예후를 결정하는 예후인자로 이용할 수도 있을 것이다.

또한 분자적 표적(Molecular target)을 겨냥한 새로운 특성 의 항암제 개발에 이용할 수 있을 것이고, 재조합 DNA 기술을 이용하여 정상기능을 하는 유전자를 세포안에 주 입시켜 유전자 결함을 교정하거나 또는 세포에 새로운 유 전적 기능을 부여하여 질병을 치료하는 유전자 치료가 가 능해질 것이다. 특히 인간게놈 연구의 완료가 시간을 다투 는 상황에 있으며, 그후 여파는 내분비 췌장외과 분야뿐만 아니라 의학 모든 분야에서 지대하리라 생각된다.

2) 진단방법의 발달

현재의 영상진단은 조직수준에서 정상과 이상에 대한 차이를 방사선이나 초음파 밀도에 의해 판별하는 방법이

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용하는 PET가 있다. 양자와 같은 에너지 검출을 이용한 영상장치가 연구 중이며 이러한 새로운 에너지를 이용한 진단방법의 획기적으로 발전으로 내분비 췌장외과 영역 의 췌 도세포 종양 진단과정에서도 침습적인 방법을 대체 할 것으로 기대된다.

3) 의료 정보화

정보화의 물결은 우리 사회의 모든 분야에 변화를 가져 오고 있다. 의료분야에서의 정보화도 많은 발전을 이루어, 이제는 의사들이 행하는 모든 분야에서 컴퓨터가 활용되 고 있다. 원격화상회의가 보편화되어 시공의 제한이 감소 하고 있듯이 원격진료가 가능하고 있고, 지금 실험되고 있는 것중 하나는 원격로봇을 통한 원격수술이라 할 수 있다. 현재의 기술로도 집도의의 손동작을 기록해내는 장 치가 개발되어 있고, 이를 원격로봇기술에 접목하면 바로 원격수술이 된다. 이러한 것들은 시간과 공간의 제약을 최소화 할 수 있을 것이고 위 3가지가 결합하여 일부 다 른 분야에서 이용되고 있는 정위적인 수술법이 가능하리 라 기대된다. 이미 점진적으로 시작되고 있는 의료분야의 다양한 변화는 내분비 췌외과 분야에도 지대한 영향을 주 고 21세기에는 더욱 더 증폭될 것으로 판단된다.

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