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Role of Radiotherapy in Induction CCRT 연세대학교 의과대학 방사선종양학교실

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Role of Radiotherapy in Induction CCRT

연세대학교 의과대학 방사선종양학교실

서 창 옥

Figure 1. Therapeutic ratio is defined as the ratio of the doses of an agent (or agents) that produce the same probability of normal tissue damage (curve C) and antitumor effect (curves A and B). Curve A illustrates an agent with a positive (beneficial) therapeutic ratio, one that produces more damage to tumor than to normal tissue; curve B illustrates a negative (undesirable) therapeutic ratio in which the damage to normal tissue exceeds the damage to the tumor.

기존에 여러 종류의 암에 적용되고 있는 방사선치료 의 효과를 높이기 위하여 정상 조직에는 보다 적은 선량 을 조사하면서 종양에는 보다 많은 방사선량을 조사하 는 기술적 혁신과 함께 방사선에 의한 생물학적 반응을 조절하는 여러 방법들이 시도되어왔다. 그 중에서 항암 제를 방사선치료와 병행하는 방법이 가장 큰 효과를 보 이고 있다. 특히 방사선과 항암제를 동시에 사용하는 concurrent chemoradiotherapy는 많은 암에서 방사선치 료 단독 요법에 비하여 우월한 국소제어율과 생존율을 보이고 있다.

1. Basic Concepts in Combining Radiation Therapy and Chemotherapy

방사선치료와 항암화학요법을 병행하는 궁극적인 목표는 당연히 therapeutic ratio를 높이는 것이다. 즉 정상 조직에 대한 독성을 최소화하면서 항종양 효과를 높이는 것이다, 그림 1 과 같이 왼쪽 종양의 S자형 생 존 곡선과 합병증 발생율을 나타내는 오른 쪽의 S자 곡선이 멀리 떨어질수록 therapeutic ratio 는 커지게 된다.(그림 1)

병합치료에서 therapeutic ratio가 높아지기 위해서는 각 각의 치료의 표적이 다르거나(spatial cooperation), 각 치료가 중복되지 않는 별개의 부작용을 가지거나 (independent toxicity), 종양 반응을 증강시키거나, 정상 조직을 보호할 수 있어야 한다(Steel). Spatial coopera- tion은 adjuvant chemotherapy의 근거가 된다. 즉 방사 선치료로 원발 병소를 치료하고 화학요법으로는 전신의 미세 전이를 치료하는 식이다. 또한 혈액암의 치료에서 약제가 잘 침투하지 않는 sanctuary site(뇌, 고환 등) 는 방사선치료를 하는 것도 spatial cooperation의 개념 이다. Independent toxicity를 이용하여 치료 효과를 높 이기 위해서는 약물의 부작용과 작용 기전, 약물역동 학에 대한 지식이 충분해야 한다.

2. 약-방사선 상호작용의 기전(Mechanisms of Drug- Radiation Interaction)

1) Increasing initial radiation damage:

DNA가 방사선에 의한 세포 손상에서 결정적인 표 적인데 어떤 약물이 DNA를 방사선 손상에 더 예민해 지도록 만들 수 있다면 cell killing 효과를 증강시킬 수 있을 것이다. halogenated pyrimidine이 대표적인 예이다(Kinsella).

2) Inhibition of cellular repair

많은 항암화학요법 약물이 방사선에 의해 생긴 sublethal damage(SLD)와 potentially lethal damage (PLD의 복구를 방해함으로써 결과적으로 방사선에 의 한 반응을 증강시키게 된다. Halogenated pyrimidine은

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Class of Compound Mechanism of Radiosensitization Platinum-based compounds Inhibition of DNA synthesis

Inhibition of transcription elongation by DNA interstrand cross-links Inhibition of repair of radiation-induced DNA damage

Taxanes Cellular arrest in the G2M phase of the cell cycle Induction of apoptosis

reoxygenation of tumor cells

Topoisomerase I inhibitors Inhibition of repair of radiation-induced DNA strand breaks Redistribution into G2 phase of the cell cycle

Conversion of radiation-induced single-strand breaks into double-strand breaks

Hypoxic cell cytotoxins Complementary cytotoxicity with radiation on euoxic and hypoxic tumor cells

Antimetabolites Nucleotide pool perturbation Lowering apoptotic threshold Cell cycle redistribution Tumor cell reoxygenation

Table 1. Mechanisms of Chemotherapy-induced Radiation Sensitization

DNA 손상을 증가시킬 뿐만 아니라 손상 복구도 방해한 다. Fludarabine이나 gemcitabine 같은 nucleotide analogue가 방사선에 의해 생긴 DNA와 염색체의 손상 복구를 강력하게 억제함이 밝혀졌고 전임상 연구를 거쳐 임상에 널리 적용되고 있다.

3) Cell cycle redistribution

방사선이나 항암제나 모두 분화하지 않는 세포보다 분화하는 세포에 더 효과적이다. 또한 세포 주기의 어느 위치에 있는지에 따라 세포치사 효과가 다르다. G2와 M phase에 있는 세표들이 S phase에 있는 세포보다 방사 선에 예민하다는 사실은 이미 30년 전에 알려졌다.

따라서 세포들을 방사선에 예민한 G2, M phase에 모 으거나 S phase의 세포를 없앨 수 있는 항암제를 사용 한다면 치료 효과를 높일 수 있을 것이다. Taxanes은 세 포들을 G2, M phase에 모으는 대표적인 약물이다.

Fludarabine이나 gemcitabine 같은 nucleotide analog는 S phase 세포에 들어가서 apoptosis를 유도함으로써 S phase 세포를 제거한다. 또한 약물 주입 후 1-2일 후에 는 남아있는 세포들을 G2. M phase로 모으기 때문에 이 때가 방사선 증강 효과가 가장 높을 때이다. 세포의 성

장 속도가 빠른 종양들이 느리게 성장하는 세포보다 세 포주기 재배치 방법으로 효과를 볼 가능성이 높다.

4) Counteracting hypoxia-associated tumor radio- resistance

혈관에서 100-150 ㎛ 이상 떨어지면 저산소증(hypoxia) 이 생기고 저산소증이 생기면 종양 세포는 더욱 독해지 고 전이가 잘 되며 방사선과 대부분의 항암화학 약제에 대한 내성이 증가한다. 저산소증 세포는 산소가 풍부한 세포에 비하여 2.5-3 배나 내성이 증가한다. 혈색소가 낮고 종양 내 산소 분압이 낮은 경우에 치료 실패율이 높기 때문에 저산소증은 방사선치료에서 완치를 저해하 는 요소로 생각하고 있다. 실제로 hypoxic cell sensitizer나 hyperbaric oxygen을 사용하였을 때 종양의 국소제어율 을 높일 수 있었다. 화학요법의 효과 측면에서 볼 때 저 산소증 영역은 항암제가 도달하기 어려울 뿐만 아니라 저산소증 세포는 증식을 하지 않거나 증식률이 낮기 때 문에 약물에 반응이 좋지 않다.

대부분의 항암제는 혈관 주변의 산소가 풍부한 증 식하는 세포들을 먼저 죽이게 되고 이 세포들이 없어 지면 저산소 영역의 세포들이 모세혈관과 가까워져서

(3)

Strategy Advantages Disadvantages Sequential chemoradiation •Least toxic

•Maximizes systemic therapy

•Smaller radiation fields if induction shrinks tumor

•Increased treatment time

•Lack of local synergy

Concurrent chemoradiation •Shorter treatment time

•Radiation enhancement

•Compromised systemic therapy

•Increased toxicity

•No cytoreduction of tumor

Concurrent chemoradiation and adjuvant chemotherapy

•Maximizes systemic therapy

•Radiation enhancement

•Both local and distant therapy deli- vered upfront

•Increased toxicity

•Increased treatment time

•Difficult to complete chemotherapy after chemoradiation

Induction chemotherapy and concurrent chemoradiation

•Maximizes systemic therapy

•Radiation enhancement

•Increased toxicity

•Increased treatment time

•Difficult to complete

chemoradiation after induction therapy

Table 2. Advantages and Disadvantages of Different Chemoradiation Sequencing Strategies 산소 공급이 증가하게 된다. 또한 항암제로 종양이 줄

어들면 간질압이 낮아져서 막혔던 모세혈관을 열리게 하는 효과도 있다. Taxane에 반응이 좋은 종양에서 taxane에 의해 방사선효과가 증강되는 주된 기전은 'tumor reoxygenation'임이 밝혀졌다.

저산소증의 역기능을 없애는 또 다른 기전은 저산 소증 세포만 선택적으로 죽이는 것이다. Tirapazamine, mitomycin 이 대표적이 약이다. 또한 misonidazole 같 이 산소와 비슷한 효과를 내는 약제를 사용하여 저산 소증 세포를 방사선에 민감하도록 하는 연구들이 있어 왔는데 임상 시험에서는 향상된 결과를 가져오지 못 하였고 신경 독성 때문에 효과적인 용량을 주기 어려 웠다.

5) Inhibition of tumor cell repopulation

정상 세포와 마찬 가지로 종양 세포도 방사선이나 항암제로 세포 소실이 일어나면 보상적으로 세포 증식 이 일어난다. 이를 'accelerated repopulation'이라 한 다. 방사선치료 중에 일어나는 accelerated repo-

pulation에 대해서는 두경부암에서 연구가 되었는데 치 료 기간이 1달을 초과하는 경우 같은 치료 효과를 얻 기 위해서 더 많은 방사선이 필요하다고 하였다.

(Withers)

항암제를 방사선과 동시에 투여한 경우 세포 증식 을 감소시켜 치료 효과를 높일 수 있지만 증식 속도가 빠른 정상 조직에 대한 독성도 같이 증가하는 것이 문 제이다. 또한 항암제를 방사선치료 전에 사용하는 induction 또는 neoadjuvant chemotherapy의 경우 항 암제에 의해 유도된 accelerated repopulation이 치료 효과를 감소시킬 수 있다. 따라서 항암제에 반응이 좋 은 경우에도 induction chemotherapy 한 후 방사선치 료 하는 치료 방법의 성적이 괄목할 만큼 좋지는 않 다. 어떤 연구에서는 항암제로 야기된 accelerated repopulation이 방사선치료 성적을 더 나쁘게 하였 다.(Milas 1994)

3. Sequencing of Chemotherapy and Radiotherapy 치료 효과를 높이기 위하여 항암제를 언제 투여하는 가가 중요한데 항암제를 병용하는 목적에 따라서 방사

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Agent Toxicity Mechanism Bleomycin Pneumonitis/

pulmonary fibrosis

Undefined but related to total drug dose and effects on pulmonary macrophages, type I and II alveolar cells; effects/lethality exacerbated by the administration of radiation

Actinomycin D Hepatopathy Altered liver function postradiation leads to decreased metabolism of agents, including actinomycin, which in turn worsens the hepatopathy.

Doxorubicin Cardiomyopathy There is an additive interaction between doxorubicin and radiation with recall of radiation effects occurring. Primary radiation effect is on the endothelial cell, whereas doxorubicin affects the connective tissue stroma of the myocardium.

Methotrexate Leukoencephalopathy Methotrexate may cause this syndrome on its own. Radiation effects on the blood-brain barrier and the choroid plexus can alter methotrexate clearance, leading to higher levels in the brain. Effects are increased when both modalities are used.

Table 3. The Long-term Toxicity of Combined Chemoradiation Therapy 선치료 전(induction or neoadjuvant), 방사선치료와 동

시에(concurrent or concomitant), 또는 방사선치료 후 (adjuvant)에 화학요법을 한다. 각 경우의 장, 단점을 표 2에 요약하였다.

Induction chemotherapy는 전신에 퍼져있는 암세포 들을 죽일 뿐만 아니라 원발 종양도 죽임으로써 저산소 증 세포들에 산소가 재공급되게 하고 또한 종양의 크기 가 줄기 때문에 방사선치료 범위를 줄일 수 있어서 부작 용을 감소시킬 수 있다. 이 방법은 소아 고형 종양이나 림프종에서 효과적으로 적용되고 있다.

Concurrent chemotherapy 할 때 중요한 것은 방사 선치료 과정 중 약물을 주는 시기이다. 적절한 항암제 투여시기를 결정하기 위해서는 약제와 방사선이 작용하 는 기전과 독성에 대한 충분한 지식이 있어야 한다. 예 를 들면 taxane에 예민한 종양에서는 방사선 효과를 증 강시키는 기전이 저산소증 세포의 reoxygenation 방사 선치료 1-3일 전에 taxane을 주는 것이 가장 좋기 때문 에 방사선치료 기간 중 1-2 주에 한번씩 taxane을 bolus 로 주는 것이 바람직하다. 반면에 taxane에 민감하지 않 은 종양에서는 taxane을 매일 주는 것이 좋다. 왜냐하면 taxane을 투여한 후 6-12 시간이 지나면 종양세포들이 방사선에 민감한 G2, M phase에 모이기 때문이다. 또 accelerated repopulation을 막기 위해서라면 방사선치료

일정의 후반기에 항암제를 병용하는 것이 좋을 것이다.

Adjuvant chemotherapy는 전신에 전이된 암세포를 죽이는 것이 일차 목표이지만 방사선치료 후 살아남은 종양 세포를 제거하는 데에도 도움이 될 것이다.

4. Emerging strategies for improvement in chemo- radiation therapy

1) Increasing antirumor efficacy of chemotherapeutic drugs

Taxanes, nucleoside analogs, topoisomerase inhi- bitor 같은 신약들은 강력한 항암효과를 가지고 있지만 동시에 정상조직에 대한 부작용 때문에 방사선치료와 같이 사용할 때 한계가 있다. 항암제의 항암효과를 높 이면서 정상조직에 대한 독성은 낮추는 방법 중의 하 나가 약제를 polyglutamic acid 같은 water-soluble polymeric drugs에 결합시켜서 투여하는 것이다. 이 결합체는 종양 내에 축적되었다가 서서히 종양 내에 방출되어 오랜 기간동안 고농도로 유지된다(Li).

2) Incorporation of molecular targeting

최근 분자생물학적 연구를 통하여 많은 분자 물질이 방사선 또는 항암제에 대한 종양의 저항성과 관련이 있 음이 알려졌다. Epidermal growth factor receptor (EGFR), cyclooxygenase-2 (COX-2) enzyme, mutated

(5)

Compounds Class

Chemotherapeutic Agent Unique / Major Toxicity

Synergy with Radiation Alkylating agents

Carmustine (BCNU) Weak synergy with RT +

Dacarbazine Strong synergy with RT +++

Lomustine (CCNU) Strong synergy with RT +

Atypical alkylating agents

Cisplatin (Platinol) Intermediated synergy with RT ++

Antibiotics

Bleomycin Strong synergy with RT +++

Dactinomycin Strong synergy with RT +++

Doxorubicin (Adriamycin)

Strong synergy with RT

• Recall skin reactions that correspond to prior RT treatment fields may develop, can be severe.

• Concurrent RT or initiation of RT within 2 weeks of administration of doxorubicin should be avoided.

++++

Mitomycin C Strong synergy with RT +++

Antimetabolites

5-Fluorouracil Intermediate synergy with RT ++

Capecitibine (Xeloda) [Antimetabolite prodrug]

Intermediate synergy with RT ++

Gemcitabine (Gemzar) Strong synergy with RT even at low doses of drug ++++

Hydroxyurea Weak synergy with RT +

Methotrexate (MTX) Weak synergy with RT +

Targeted therapy

Cetuximab (Erbitux) Strong synergy with RT

•Self-limiting sterile, nonsuppurative acne like skin rash is common.

•Resolves with cessation of drug.

•Hypersensitivity reactions are less common.

+++

Taxanes

Paclitaxel (Taxol) Weak synergy with RT +

Table 4. Chemotherapeutic Agents Which Reveal Synergistic Effect with Radiation

ras, angiogenic molecules 이 대표적인 예이다. 따라서 이런 분자 물질을 억제하는 약제기 개발되면 방사선치 료 또는 항암제의 치료 효과를 높일 수 있을 것이다.

anti-EGFR antibody인 cetuximab은 두경부암에서 방사 선과 같이 사용하였을 때 강한 치료 증강 효과를 보임이 확인되었다.(Bonner)

5. 임상 적용

수술로써 치료가 가능한 경우에도 암이 발생한 기관 을 보존하기 위하여 또는 생존율을 증가시키기 위하여

수술 전에 방사선치료를 시행하여왔고 최근에는 방사선 치료 효과를 증가시키기 위하여 방사선치료와 함께 화 학요법을 병행하는 연구가 많이 진행되고 있다.

식도암에서는 방사선과 화학요법을 병행하여 치료한 후 수술하는 방법을 시도하였는데 adenocarcinoma 에서 는 수술 단독 치료보다 생존율을 증가시켰으나(Walsh) squamous cell carcinoma에서는 이득이 없었다. (Bosset) 일찍이 기능을 보존하기 위하여 수술 대신 방사선치 료를 시행하였던 대표적인 암이 항문암이다. 현재는 방

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사선-화학 병행요법이 항문암의 표준치료법으로 방사선 치료와 5-FU에 mitomycin을 추가하는 것이 도움이 되 는지 연구 중이다.

항문암에서의 성공을 토대로 하부 직장암에서 항문을 보존하기 위하여 수술 전에 방사선-화학요법을 하여서 종양의 크기를 줄인 후 제한된 수술을 함으로써 abdomino-perineal resection and permanent colo- stomy을 가능한 피하고자 시도하고 있다.

진행된 후두암에서 후두절제술 후 방사선치료하는 방 법과 화학요법 후 50% 이상의 반응을 보인 환자들은 수술하지 않고 방사선치료하는 방법을 비교해 보았을 때 생존율의 변화가 없으면서 60% 이상의 환자들에서 후두절제술을 피할 수 있었다는 보고는 이미 1990년대 초에 보고 된 바 있다. 이를 근거로 진행된 prospective randomized trial에서는 화학요법 후 방사선치료, 방사선 치료와 화학요법(cisplatin)을 동시에 하는 방법, 방사선 치료 단독 요법을 비교하였는데 방사선-화학 동시요법 이 가장 후두보존율이 높았다.(Forastiere) 또한 87개 연 구를 대상으로 한 meta-analysis에서도 방사선-화학 동 시요법이 5년생존율을 8% 증가시킴을 볼 수 있었 다.(Pignon)

침윤성 방광암에서도 방사선치료와 화학요법을 병용 하여 방광을 보존하고 있다. T2-T4a 방광암에서 경요도 절제술(tranurethral resection) 후 화학요법(metho- trexate, cisplatin, vinblastine) 2-4 cycle 하고 그 후 cisplatin을 쓰면서 방사선치료하는 방법으로 치료하였 을 때 40-50%의 환자들에서 방광을 보존하면서 치료할 수 있었다고 보고하였다. 방광절제술은 방사선치료 후 방광경으로 추적 검사하면서 잔류종양이 있을 때에만 시행되었다. (Tester)

6. 독성

일반적으로 항암제와 방사선치료를 동시에 사용하지 않고 순차적으로 사용하는 경우는 독성이 크게 문제되 지 않지만 bleomycin에 의한 pulmonary toxicity는 subsequent radiation 때문에 악화될 수 있다.

상기한 바와 같이 방사선치료와 항암제를 동시 사용 하였을 때 독성이 크게 증가한다(표 3). doxorubicin 과 gemcitabine은 보통 사용하는 용량에도 RT 효과를 크게 증가시킬 수 있다. 통상 사용하는 방사선량에도 치명적

인 부작용이 생길 수 있으므로 주의해야 한다. 방사선치 료 후 doxorubicin을 사용하였을 때 방사선치료 받은 부 위에 심한 피부 반응이 나타날 수 있는데 이를 'recall phenomenon'이라 한다. 또한 방사선치료와 동시에 주지 않도록 하며 doxorubicin 투여 후 2 주 이내에는 방사선 치료를 시작하지 않도록 권장된다. 폐암의 치료에서도 방사선치료를 cisplatin과 etoposide와 같이 주었을 때 식도염이 심해지는 것을 볼 수 있다. 방사선과 synergis- tic effect를 보이는 약제를 표4에 요약하였다.

이런 부작용을 최소화할 수 있는 방법 중 하나는 삼 차원입체조형치료(conformal radiotherapy)로 심한 부작 용을 나타날 수 있는 정상조직을 피하는 방법이고 또 다 른 방법은 amifostine 같이 정상조직을 보호할 수 있는 약제를 사용하는 것이다.

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참조

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