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제 10장. Tetracycline계 항생물질
테트라사이클린계 항생물질은 화학구조상 네 개의 연결된 융합 환 (Hydronaphthacene)을 갖고 있는 광범위 항생 물질이다.
이런 면에서 anthracyclines와 비슷하지만, 융합된 환의 환원도가 높고, 단백질 생합성을 억제하여 항균력을 갖는 다는 면에서 크게 다르다.
이 항균제는 penicillin보다 항균범위가 넓고, 경구투여가 가능하며 , 부작용이 적어서 개발 당시에는 대단히 인기 있 는 약제였다.
그러나 최근에는 이 항균제에 내성인 세균이 흔해져서, 제한적으로만 사용되고 있다.
Tetracycline은 작용시간에 따라서 3가지 group으로 구분 1) Short-acting tetracyclines: Chlortetracycline,
Oxytetracycline, Tetracycline
2) Intermediate-acting tetracyclines: Domeclocycline, Methacycline
3) Long-acting tetracyclines: Doxycycline, Minocycline 임상에 처음 적용된 천연 tetracycline은 1948년 Streptomyces aureofaciens로부터 분리된 chlortetracycline이다.
이어 oxytetracycline (Terramycin®)이 1950년에 Str. Rimosus 로부터 분리됨
Tetracycline 은 처음에는 chlortetraycline을 화학적으로 환원시켜 만들었으나, 나중에 생산 균주를 얻어 발효법으로 생산하게 되었다.
1. 분 류
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이들 tetracycline은 거의 같은 활성을 갖는다.
즉 그람양성세균, 그람음성세균은 물론 mycoplasma, rickettsia, chlamydia 속 세균까지 억제하는 활성을 갖는다.
그러나 Proteus속이나 Pseudomonas속 세균에 대한 활성은 미 약하다.
이들 tetracycline은 세균의 ribosome과 mRNA의 중간에 들어가 3자의 결합체를 만들고, aminoacyl-tRNA와 ribosome간의 결합을 저해함으로써 단백질 생합성 억제한다.
1. 분 류
천연 tetracycline이 임상에 도입된 이후에, 활성 및 물리화학적 특성 면에서 개량된 tetracycline류가 반합성법이나 생합성법에 의해 만들 어졌다.
중성 pH에서 물에 용해되어 통증이 없이 주사로 투여할 수 있는
tetracycline을 얻기 위한 목적으로 amide기를 화학적으로 변형시킨 결과, 목적에 맞는 rolitetracycline을 얻게 되었다. 이 물질은
tetracycline과 똑같은 활성을 갖는다.
Tetracycline류가 세균 내 결합 수용기와 결합할 때 직접 관여하지 않는 5, 6, 7번 위치의 구조를 화학적으로 변형시킴으로써 활성이 개 량된 반합성 tetracycline이 개발되었다.
1. 분 류
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4 5
7 6
1
(Pharmacophore )
1. 분 류
6번 위치에 있는 -CH3가 변형된 methacycline과 doxycycline 이 임상에 도입되었다.
특히 doxycycline는 혈중농도가 장시간 높게 유지되고 따라서 tetracycline이 잘 듣지 않는 여러 균주에 대해 높은 활성을 갖는 다.
가장 많이 사용되는 TC, 반감기 (16~18 h), 열대지방 여행시 예방적 항생제
성인 100mg (1일 2회) 또는 200mg (1일 1회)
6, 7번 위치의 구조가 변형된 tetracycline 중, minocycline이 가장 중요하다. 이것은 tetracycline에 내성인 S. aureus,
Streptococcus속 세균, E. coli에 대해 활성을 갖고 있다.
1. 분 류
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항균력: Doxy > Mino > Tetra
Tetracycline에 대한 내성 기전으로는
세균 세포 내에서 tetracycline이 작용 표적인 ribosome에 접근하는 것을 막는 단백질(ribosome protecting proteins) 을 생산하는 방법
세균 세포 내에 들어 온 tetracycline을 열심히 세포 밖으로 퍼 내는 방법(efflux pump)이 있다.
이러한 내성 기전을 갖는 내성 균주에 유효한 새로운 tetracycline류인 glycyltetracycline류가 새로 개 발되었다 (18장 참조) - Tigecycline
1. 분 류
Tetracycline은 단백 합성 저해에 의해서 항균력을 발휘.
에너지 의존성 과정에 의해서 세포 내로 침투하며, ribosome의 30S subunit과 가역적으로 결합 (정균작용)하여 aminoacyl-tRNA가 mRNA-ribosome complex의 수용부위 (acceptor site)에 결합하 는 것을 방해한다.
2. 작용기전
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Tetracycline은 조직으로 잘 이행되지만, 뇌척수액으로의 침투력은 약하다.
예외; Minocycline은 수막염이 없어도 뇌에 도달할 수 있어서, 수막구균의 보균자 치료에는 효과적이나 CNS의 감염증에는 비 효과적이다.
태반도 잘 투과하며, 모유 내의 농도도 높다. 따라서 임신 혹은 포유 기 (lactating)의 여성에게는 tetracycline 투여를 피해야 한다. 태 아의 뼈와 치아에 농축될 수 있다
Minocycline은 tetracycline 중 지질 친화도가 가장 높으며, 타액 및 눈물 내에 비교적 고농도로 이행된다. 따라서 minocycline은 수 막구균 보균자의 치료용으로 적절하다.
Tetracycline은 간, 신장, 비장, 피부, 칼슘이 많은 조직(치아, 뼈), 칼슘농도가 높은 종양(위암)에 농축된다.
3. 약동학
대사
Tetracycline은 간에서 대사된다. 담즙 내의 농도는 혈중 농도보 다 3~5배 높다.
간에서 축합되어 용해성 glucuronide를 형성한다.
장간순환 (enterohepatic cycling)을 한다. 즉, 담도로 배설되 고 다시 담즙과 함께 장에서 흡수된다.
간 부전 혹은 담도 폐쇄 환자에서는 혈중농도가 높아지므로, 사 용하지 말거나 저용량을 조심스럽게 투여해야 한다.
배설
Tetracycline 대부분은 요로 배설되지만, doxycycline은 담즙 으로 배설된다.
신부전 환자에서는 tetracycline의 반감기가 연장되므로, 이들 환자의 치료에는 doxycycline이 유용하다.
신장에서 사구체여과를 통해 소변으로 배설된다.
예외; Doxycycline은 담도로 배설되므로 신부전증 환자에서
3. 약동학
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Tetracycline은 그람양성 및 그람음성세균, Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia 등에 항균력이 있다.
그러나 최근 분리되는 E. coli 등 Enterobacteriaceae와
Streptococcus pneumoniae 등 그람양성세균 중에는 이 항균제에 내 성인 균주가 많다.
Tetracycline은 Vibrio cholerae의 치료에 흔히 사용되어 왔으나, 근래 내성세균의 증가로 그 항균력이 감소되었다.
Tetracycline은 Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis 등에 의한 요도염 혹은 급성 골반염질환의 치료에 유용한데, 최근 이 항균제에 내성인 N.
gonorrhoeae의 분리율이 증가하고 있다
이 항균제는 psittacosis, lymphogranuloma venereum, trachoma 등 Chlamydia 감염증의 치료에 유효하며, granuloma inguinale, chancroid, relapsing fever 및 tularemia도 TC에 잘 치료됨
한편 tetracycline은 Rocky Mountain Spotted Fever (RMSF), endemic 혹은 scrub typhus, Q fever 등 rickettsia 감염증 치료의 선택약제이다.
4. 항균 범위
§ 위장 장애
Tetracycline은 상부 위장관에 염증을 일으켜서 식도 궤양, 오심, 구토 및 상복부 불쾌감을 유발한다.
음식물과 약을 함께 복용하면 조절된다.
§ 칼슘이 있는 조직에서의 작용
Tetracycline을 골 및 치아 발육기의 소아에 사용하면, 골 성장 억제, 치아의 변색, 에나멜 형성부전 등의 부 작용이 생긴다.
따라서 이 항균제를 8세 이하의 소아나 임산부에게 투 여하면 안 된다.
5. 부작용
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§ 간독성
임신중 고용량의 tetracycline을 투여 받는 환자(특히 신우신염이 있는 경우)에서 치명적으로 나타날 수 있 다.
Tetracycline을 장기간 사용하면, 장내 상재균의 변화에 의한 설사 혹은 위막성 대장염
(pseudomembranous colitis)이 생길 수 있다.
광과민성
햇빛에 노출되면 심한 일광화상을 입을 수 있다.
특히, demeclocycline의 경우
5. 부작용
서울의 한 대학병원에서 1996년 분리된 E. coli의 74%, Klebsiella pneumoniae의 24%, Enterobacter
cloaceae의 33%, Enterobacter aeroGenes의 5%, Serratia marcescens의 81% 및 Citrobacter freundii 의 19%가 tetracycline에 내성이었다.
또한 Staphylococcus aureus와 coagulase negative Staphylococcus의 78%, 36% 및 Enterococcus
faecalis와 Enterococcus faecium의 82%, 67%가 이 항균제에 내성이었다.
Bacteroides fragilis 군의 tetracycline 내성율은 37%
이었다.
6. 내성 현황
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Tetracycline 내성 기전으로는 투과도 저하, 유출, ribosome 보호 및 효소에 의한 불활성화의 4가지가 알려져 있으나, 효소 불활성 기전은 매우 드물게 발견된다
1) 세포막 투과도 저하
E. coli는 염색체 변이에 의해서 tetracycline의 투과 통로인 세포 외막의 OmpF porin가 감소 된 내성균주로 변화될 수 있으며, 이들 내성변이주는 tetracycline 뿐 아니라 저농도의 β-lactam 항균제, chloramphenicol, quinolone에 대해서도 내성을 갖는다.
E. coli가 tetracycline이나 chloramphenicol에 노출되면 MAR (multiple antibiotic resistance) system을 관장하는 marRAB operon의 점 변이가 생긴다.
MAR 변이주는 OmpF porin의 감소에 의해서 항균제 세포막 투과 도가 저하되어있고, 세포 외로 항균제를 능동적으로 유출한다.
이 기전에 의해서 MAR 변이주는 tetracycline, chloramphenicol 뿐 아니라 penicillin, cephalosporin, nalidixic acid 및
fluoroquinolone에도 고도내성이다.
MAR 변이주는 Salmonella, Shigella 등 다른 Enterobacteriaceae 에서도 발견되었다.
7. 내성 기전
세포막 투과도의 변화에 의한 tetracycline 내성
1) 세포막 투과도 저하
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2) 에너지 의존성 능동적 유출
그람양성과 그람음성세균은 세포 내로 침투한 tetracycline을 세포 외로 유출함으로써 이 항균제에 대한 내성을 획득.
이 유출은 세포막의 Tet 단백에 의해서 이루어지며, 에너지 의 존적이다.
Tet 단백은 세포내의 Tetracycline-Cation 복합체를 세포 외 의 proton (H+)과 교환함으로써 tetracycline을 유출한다.
Tet 단백을 encode하는 유전자는 균종에 따라서 다르다.
그람음성세균에서는 Tet(A),Tet(E)
그람양성세균에서는 Tet(K)와 Tet(L), Clostridium에서는 Tet(P)가 검출되었다.
Tet(B) 이 외의 다른 유전자를 지니고 있는 세균은 minocycline을 유출하지는 못한다.
능동적 유출에 의한 tetracycline 내성
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3) Ribosome 보호
Tetracycline은 ribosome의 30S subunit와 aminoacyl-tRNA 의 결합을 방해함으로써 항균력을 발휘하는데, 일부 세균은
tetracycline이 존재하는 상황에서도 이 결합이 원활하게 이루어 지도록 도와주는 단백을 생성함으로써 이 항균제에 내성이 된다 Ribosome 보호 단백을 encode하는 유전자로는 4가지가 알려 졌다.
그람양성 및 그람음성세균에서는 Tet(M)
Campylobacter, Streptococcus 및 Enterococcus에서는 Tet(O) Bacteroides에서는 Tet(Q),
Listeria monocytoGenes와 Enterococcus faecalis에서는 Tet(S) 가 검출되었다.
Tet(M)은 Neisseria, Haemophilus ducreyi 등 일부 세균에서 는 plasmid에 있기도 하지만, 대부분의 세균에서는 염색체의 conjugative transposon에 존재한다.
이 유전자는 다른 세균으로 쉽게 전달되며, tetracycline이 있는 환경에서는 그 전달 빈도가 커진다
Tet(M)은 tetracycline에 의해서 유도된다.
Tetracyclines의 임상적 사용
1차 선택약
Mycoplasma pneumoniae (성인) Chlamydia
Rickettsiae V. cholerae
2차 선택약
치료제; 매독, 호흡기 감염증, 렙토스피라증, 여드름
예방요법; 만성기관지염에서 감염의 예방,
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선택적 사용
Tetracycline
Helicobacter pylori에 의한 위장관 궤양
Doxycycline
Lyme disease와 amebiasis의 치료, malaria 의 예방
Minocycline
수막구균 보균자
Tetracyclines의 임상적 사용
제 11장. Aminoglycosides 계 항생물질
Aminoglycoside는 그람음성균 감염증의 치료에 매우 중요한 역할 을 하는 항생제이다.
1944년 Streptomyces griseus에서 추출한 streptomycin을 시 작으로 현재까지 15여 종이 개발되어 있으나, 초창기에 개발된 streptomycin과 kanamycin은 그람음성 간균에 대한 항균력이 많 이 감소하여 현재에는 주로 항결핵제로만 사용되고 있고, neomycin 은 전신투여 시 독성이 강하여 대장수술 전 장내 세균 제거의 목적으 로 경구투여만 하고 있다.
실제로 그람음성균 감염증을 치료하기 위하여 사용하고 있는 aminoglycoside는 1963년 Micromonospora purpurea에서 추출 된 gentamicin이 원조이며, 국내에서는 tobramycin, amikacin, dibekacin, sisomicin, netilmicin, micronomicin, astromicin, isepamicin 등이 임상에서 사용되고 있다.
Aminoglycosides는 그동안 호기성 gram(-) 간균에 의한 중증 감 염증 치료에 1차선택약이었으나, 독성문제로 요즘은 점차 제3세대 cephalosporins, fluoroquinolones, imipenem/cilastatin 등으로 대체되는 추세이다.
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항생제의 역사
The Nobel Prize for Medicine to Selman Waksman for the discovery of streptomycin in 1952
Streptomyces에서 추출된 aminoglycoside는 ‘mycin’에서 “y”
를 사용하고 (예; tobramycin), Micromonospora에서 추출된 약제 는 “i”를 사용하여 ‘micin’으로 표기한다 (예; gentamicin).
kanamycin의 유도체인 경우에는 어미를 ‘-kacin’으로 표기한다 (예; Amikacin).
이 계열에 속하는 항생물질은 Streptomyces속, Micromonospoa속 등 방선균에 의해 생산되며, 화학 구조의 특성과 물성, 항균스펙트럼 등 생리활성 작용기전과 내성기전 면에서 공통점이 많음
Aminoglycoside는 Pseudomonas aeruginosa를 포함한 호기성 그람음성 간균, Staphylococcus aureus 및 Mycobacterium tuberculosis에 강한 항균력이 있는 살균성 항균제이다.
근래 cephalosporin과 quinolone의 사용량 증가에 따라 그 사용량 은 줄어드는 경향이 있으나, aminoglycoside는 여전히 그람음성 간균의 중증감염 치료에 없어서는 안될 중요한 항균제이다
Aminoglycoside의 구조는 아미노기를 가진 당이 glycoside 결합에 의하여 연결된 것이다.
Aminoglycosides 계 항생물질
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분자 내에 복수의 아미노기와 hydroxyl기가 있어서 수용성이고 염 기성이다.
따라서 경구로 투여했을 때 흡수가 안 되며, 세균 세포막을 통과하여 세포 내로 들어갈 때에 단순한 수동확산에 의해서는 통과할 수 없고, ATP를 소요하는 특수 능동 수송기전에 의해 통과한다.
그람양성 세균뿐만 아니라 상당수의 그람음성 세균에 대해 우수한 항균 활성을 가지며, 상당수가 결핵균 등 내산성균에 대해서도 항균 활성을 갖는다.
세균의 30S ribosome subunit에 결합하여 단백질 생합성을 억 제한다.
내성인 세균 균주 중에는 라이브좀이 변화된 것이 있다. 또한 세포 막의 변화로 인해 투과력의 감소하여 내성화하는 것도 있지만, 내성 균의 대부분을 차지하는 것은 내성균이 생산하는 효소에 의해 항생 물질의 입체구조가 변화하는 불활성화 기전에 의한 것이다.
이 계열 항생물질은 공통된 부작용으로 제8뇌신경 장애로 인한 평 형 감각 이상, 귓소리 (이명) 난청와 같은 청각장애, 신장 기능 장애 (특히 신장 기능 이상자에 감염증이 생긴 경우)와 앨러지 반응을 갖 고 있다.
Aminoglycosides 계 항생물질
Aminoglycoside는 Micromonospora 혹은 Streptomyces의 자연적 산물 또는 반합성 제제이다.
1) Micromonospora 유래:
천연산물: Gentamicin, Micronomicin, Sisomicin 반합성 제제: Netilmicin (Sisomicin에서 반합성), Isepamicin (Gentamicin에서 반합성)
2) Streptomyces 유래:
천연산물: Streptomycin, Kanamycin, Bekanamycin, Tobramycin, Neomycin, Paromomycin, Ribostamycin 반합성 제제: Dibekacin (Bekanamycin에서 반합성), Amikacin (Kanamycin에서 반합성), Arbekacin (Amikacin에서 반합성)
기타: Spectinomycin, Astromicin
1. 분류
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Aminoglycoside는 강한 살균작용을 갖는다.
첫째는 세포막을 파괴하여 세포 내 물질이 세포 밖으로 흘러 나가게 하는 작용(leakage)이며,
둘째는 ribosome에 작용하여 단백질의 합성을 비가역적으로 억 제하는 작용으로 이것이 더 중요한 기전이 된다.
Aminoglycoside가 항균작용을 발휘하기 위해서는 세균의 세포 내막을 투과해서 세포질의 ribosome에 도달해야 한다.
Aminoglycoside는 일단 세포 외막의 단백질 통로인 porin channel을 통과한 후, 산소의존성 펌프에 의하여 세포질 속으로 능동적으로 들어간다.
β-lactam 항균제, vancomycin 등의 세포벽 합성 억제제는 이 과 정을 촉진시켜서 aminoglycoside의 세포내막 통과를 도와준다. à 병용 요법
따라서 aminoglycoside와 세포벽 합성 억제제를 병합해서 사용하 면 상승효과가 나타난다.
2. 작용기전
세포질 내로 이송된 amionoglycoside는 세균의 30S ribosome과 불가역 적으로 결합하여, mRNA 염기배열 (codon)의 오독(misreading)을 유발하고 이는 결국 세균과는 아무런 관계도 없는 불필요한 단백질을 합성한다.
따라서 세균의 번식에 결정적 역할을 하는 필수 단백질을 합성하지 못함으로 써 살균작용을 나타낸다.
Aminoglycoside의 세포 내 이동은 세포의 pH가 낮거나 산소 분압이 낮은 혐기성 조건 하에서는 저하되며, 산소가 충분한 상황에서만 세균 내로 유입될 수 있기 때문에, 대부분의 호기성 그람 음성균에 대해서는 항균력이 우수한 반면, 혐기성 균에는 항균력이 거의 없다.
그람 양성균 중에는 포도상구균에 대해서 항균효과를 보이나 methicillin- resistant S. aureus (MRSA)에는 무력하며, 장구균에 대한 항균력은 매우 약하지만 페니실린 제제나 glycopeptide 등과 같이 병용할 때에 상승작용을 보인다.
S. pneumoniae에 대해서는 항균력이 없지만, 일부의 세포 내 세균
(intracellular organism)에 의한 감염 즉 결핵, 비정형성 결핵 등의 치료에 는 효과적으로 사용될 수 있다.
Aminoglycoside의 작용기전
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Aminoglycosides의 작용기전
리보솜 30S subunits에 결합 하여,
1.
initiation complex의 형 성을 방해한다.
2.
mRNA template의 유전 부호를 틀리게 읽도록 만든 다.
3.
Translocation을 억제한다.
4.
Polysome 구조를 해체시 켜 기능을 못하는
monosome으로 만든다.
Aminoglycoside는 위장관에서 거의 흡수가 되지 않으므로, 비경 구적으로 투여한다.
그러나 neomycin은 독성이 매우 강하기 때문에 경구용 혹은 국 소도포용 (topical)으로만 사용된다.
Aminoglycoside는 전신에 고르게 분포하지만, 뇌척수액, 눈의 초 자체액 (vitreous humor), 담도, 전립선 등으로는 잘 침투하지 못한다.
대사에 의한 화학적 변성 없이 신장으로 배설되며, 혈액투석이나 복막투석에 의해서는 잘 제거되지 않는다.
신부전 환자에서는 aminoglycoside가 잘 제거되지 않고, 체내에 축적될 우려가 있다. 독작용의 예방을 위해서는 투여 용량을 줄여 야 하며, 혈중 농도의 지속적 감시가 필요하다.
3. 약동학
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Aminoglycosides의 대사 및 배설
대사되지 않고 신장에서 사구체여과 로 배설된다.
신부전증 환자에서는 약물의 축 적될 수 있으므로 투여량 조정이 필요하다.
독성을 보이는 약물농도를 피하기 위해 혈장 내 약물의 최고 및 최저 농도를 감시하는 것이 중요하다.
최고농도는 주사 후 30-60분에, 최저농도는 다음 투여 바로 전에 측정한다.
Aminoglycoside는 혈중 농도의 반감기는 2~3시간으로 하루에 2~3회 투여하도록 개발되었으나, 최근에는 하루에 한번만 투여하도 록 권장되고 있다
이는 시간 의존성 살균제 (time dependent killing)인 β-lactam 항 균제와 달리, aminoglycoside는 농도가 높을수록 항균효과가 더 커 지는 농도 의존성 살균제 (concentration dependent killing)이기 때문이다.
시간 의존성 살균제에서는 약제의 농도가 MIC 이상으로 유지되는 시 간이 항균효과와 밀접하게 관련되지만, MIC 이상에서는 그 농도가 더 높아지더라도 항균효과와 연관이 없음을 뜻한다.
또한 aminoglycoside는 약제의 농도가 MIC 이하로 떨어진 후에도 항균효과가 지속되는 특성이 있다 (Post antibiotic effect, PAE).
즉, 고용량의 aminoglycoside를 하루에 1회만 투여하면 높은 약제 농도에 의한 강력한 항균효과를 기대할 수 있으며, 그 효과는 하루 정도 유지된다는 것이다.
이러한 투여 방법은 aminoglycoside에 의한 부작용도 줄일 수 있는 것으로 알려졌다. 그러나 신부전 환자에 이 투여방법을 사용할 때에 는 세심한 주의와 판단이 필요하다.
3. 약동학
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Aminoglycoside의 Staphylococcus aureus, Mycobacterium tuberculosis, 그람음성 간균 등에 대한 항균력은 강하지만, Enterococcus, Streptococcus, 혐기성 세균 등에는 약하다.
Salmonella와 Shigella에 대해서는 항균력이 없으므로, 항균제 감수성 시험에서 감수성이라 할 지라도 임상적으로 사용하지 말아야 한다.
Staphylococcus 감염증의 치료에는 aminoglycoside 단독요법보다는 penicillin 혹은 vancomycin과의 병합요법이 추천된다.
한편 Enterococcus는 저농도의 aminoglycoside에 자연내성이지만, penicillin, vancomycin 등 세포벽 합성 저해제와 aminoglycoside를 병합하면 Enterococcus 감염증의 치료에 효과적이다.
Gentamicin tobramycin의 항균 범위는 비슷하지만, gentamicin은 Serratia, tobramycin은 Pseudomonas aeruginosa에 대한 항균력이 더 강하다
이들 두 항균제는 aminoglycoside 변형효소 (aminoglycoside- modifying enzyme) 대부분에 의해서 불활성화 된다.
4. 항균 범위
이에 반해서 netilmicin과 amikacin은 여러 변형효소에 안정하다.
따라서 이들 항균제는 gentamicin과 tobramycin에 내성인 Enterobacteriaceae에도 항균력이 있는 경우가 많다
Amikacin은 gentamicin과 tobramycin에 내성인 세균 대부분에 도 항균력이 있으며, Mycobacterium tuberculosis에 대한 항균력 도 강하다.
Isepamicin은 amikacin보다 항균력이 우수해서, amikacin에 내 성인 균주가 이 항균에 감수성인 경우가 많다.
Arbekacin은 특히 Staphylococcus에 대한 항균력이 우수해서, 최 근 일본에서는 MRSA의 감염증 치료에 이 항균제가 흔히 사용되고 있다.
Kanamycin은 이 항균제에 내성인 Pseudomonas aeruginosa와 Enterobacteriaceae가 흔해졌기 때문에 잘 사용되지 않는다. 다만 결핵 치료의 제 2선 약제로 다른 항균제와 병합해서 종종 사용된다.
4. 항균 범위
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Streptomycin은 aminoglycoside 중 Mycobacterium
tuberculosis에 대한 항균력이 가장 강하기 때문에, 그 감염증의 치 료에는 흔히 사용된다.
또한 이 항균제는 viridans streptococci 혹은 Enterococcus에 의 한 세균성 심내막염의 치료에도 penicillin 혹은 vancomycin과 병 합해서 사용된다.
Paromomycin은 아메바와 기생충 (helminth)에 대한 항균력이 강 하며, 아메바 장염 및 기생충 감염의 치료에 널리 사용되고 있다.
Paromomycin은 그람양성 구균과 Enterobacteriaceae에 대한 항 균력도 갖고 있지만, Pseudomonas aeruginosa 대부분은 이 항균 제에 내성이다.
4. 항균 범위
모든 aminoglycoside는 제 8 뇌신경 손상에 의한 이(耳)독성 (ototoxicity)과 신(腎)독성 (nephrotoxicity)을 유발한다.
Neomycin은 가장 신장 독성이 강한 aminoglycoside이며, streptomycin의 신장 독성은 약하다.
신장 독성은 저혈압, 신부전 환자 및 aminoglycoside를 장기간 혹 은 과량 투여 받은 환자에서 흔히 나타난다.
Aminoglycoside에 의한 신장 독성 대부분은 약제 투여를 중단하 면 회복된다.
Aminoglycoside를 정맥주사로 빠르게 투여하면, 가역적인 신경근 마비 (neuromuscular paralysis)를 유발할 수 있다.
그 외 aminoglycoside 투여에 의해서 동통, 피부발진 등의 부작용 이 생길 수 있다.
5. 부작용
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우리나라에서 분리되는 Enterobacteriaceae와 Pseudomonas aeruginosa의 gentamicin과 tobramycin에 대한 내성율은 높 은 편이다.
Netilmicin과 amikacin에 대한 내성율은 이들 항균제 보다 낮으 며, isepamicin에 내성인 세균은 아직 드물다.
한편 MRSA 대부분은 gentamicin, tobramycin 및 netilmicin에 내성이다.
그러나 우리나라에서는 아직 arbekacin 내성 Staphylococcus aureus가 보고된 바 없다.
6. 내성 현황
세균의 aminoglycoside에 대한 내성은 자연 및 획득 내 성으로 나눌 수 있다.
자연 내성 대부분은 세포 내로의 항균제 유입장애 때문이며, 획득 내성의 기전으로는,
Plasmid성 변형효소 (aminoglycoside -modifying enzyme)의 생성이 가장 흔하다.
Aminoglycoside의 작용점인 ribosome의 변화
혹은 항균제 유입 장애에 의한 획득 내성도 드물지만 존재한다.
7. 내성기전
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Plasmid 혹은 transposon에 매개되는 변형효소의 생성에 의한 aminoglycoside의 불활성화는 획득내성의 가장 흔한 기전이다 이들 효소는 세균의 세포질에서 aminoglycoside의 amino기 혹은 hydroxyl기를 변화시키는데, 그 작용기전에 따라서
acetyltransferase (AAC), adenyltransferase (ANT) 및 phosphotransferase (APH)로 분류된다.
AAC는 amino기를 acetyl화하고, ANT와 APH는 hydroxyl기를 adenyl화 혹은 인산화한다.
각 군의 효소는 그 작용점에 따라서 아군으로 세분화된다.
그 예로, AAC는 acetyl화하는 amino기의 위치에 따라서 AAC(3), AAC(2') 및 AAC(6')의 세 아군으로 나뉜다.
Aminoglycoside 변형효소
Kanamycin의 구조와 aminoglycoside 변형효소의 작용점
-NH2: Acetylation
-OH: Adedylation, Phosphorylation
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1980년대 우리나라와 일본에는 AAC(6') 생성에 의하여
aminoglycoside에 내성인 그람음성 간균이 흔하였지만, 최근 일본 에는 APH(3')을 생성하는 세균이 많다.
한편 미국에는 ANT(2") 및 AAC(3)를 생성하는 세균이 많다.
이와 같은 유행 효소의 차이는 국가와 시대에 따라 흔히 사용하는 항 균제가 다르기 때문인 것으로 추측된다.
한편 MRSA는 APH(2")/AAC(6'), APH(3') 및 ANT(4', 4")의 세가 지 변형효소를 갖고 있으며, 이들 효소의 활성에 의해서 gentamicin, tobramycin 등 aminoglycoside 대부분에 내성임.
Aminoglycoside 변형효소
Arbekacin은 이들 효소에 의하여 변형되지 않기 때문에 MRSA에 대 한 항균력이 있는데, 최근 일본에서는 이 항균제에 내성인 MRSA가 보고되었으며, 이 내성은 변형효소의 활성이 증가한 때문으로 추측된 다.
우리나라에서는 아직 arbekacin에 내성인 MRSA가 분리된 바 없는데, 이는 이 항균제를 거의 사용하지 않기 때문인 것으로 생각된다.
향후 arbekacin이 보편적으로 사용되면 우리나라에도 이와 같은 내성 세균이 출현할 것으로 예상되므로, 이에 대한 주의가 필요하다
이처럼 아미노배당체 항생제의 경우는 각 항생제마다 구조적 차이에 의해 변형효소에 대한 감수성이 달라서 내성의 패턴에도 영향을 주게 된다.
Aminoglycoside 변형효소
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변형효소 분해 기질a 효소생성 세균
AAC(3) GM-C1a, KM-A, KM-B, TOB, (NET), (SIS)
E. coli, Enterobacter, P. aeruginosa, K.
pneumoniae
AAC(6') GM-C1a, GM-C2, TOB, AMK, KM-B, KM -C, NET, SIS, ISP
E. coli, Shigella, Moraxella, P.
aeruginosa, S. aureus
APH(3') KM-A, KM-B, KM-C, (AMK), (ISP)
E. coli, P. aeruginosa, A. baumannii, Enterobacter, S. aureus, S.
epidermidis APH(2")
GM-C1a, GM-C1, GM-C2, NET, SIS, (TOB), (AMK), (KM-A), (KM-B),
(KM-C), (ISP)
S. aureus
ANT(2") GM-C1a, GM-C1, GM-C2, TOB, KM-A,
KM-B, KM-C, SIS E. coli, K. pneumoniae, Serratia ANT(4') TOB, AMK, KM-A, KM-B, KM-C, ISP S. aureus, S. epidermidis
ANT(3"/9) SM, SPT S. aureus
ANT(9) SM S. aureus
약어: GM, gentamicin; KM, kanamycin; TOB, tobramycin; NET, netilmicin; SIS, sisomicin; AMK, amikacin; ISP, isepamicin; SM, streptomycin; SPT, spectinomycin. a ( ), 일부 효소만 변형.
Aminoglycoside 변형효소
E. coli, Neisseria gonorrhoeae,
Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis 등은
ribosome의 변화에 의하여 streptomycin에 대한 내성을 획득할 수 있다.
또한 streptomycin 내성 Mycobacterium
tuberculosis에서 16S ribosome과 ribosome의 S12 단백의 변화가 관찰되었다.
Ribosome의 변화
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이 기전을 갖고 있는 세균은 aminoglycoside 모두에 저농도 내성이 다.
Aminoglycoside가 항균작용을 발휘하기 위해서는 ribosome이 있 는 세포질로 들어가야 하는데, 이를 위해서는 그람음성세균의 세포 외막과 내막 및 그람양성 세균의 세포막을 투과하여야 한다.
이들 세포막 성분의 균종간 차이에 의하여 aminoglycoside의 막 투 과도가 결정되며, 막 투과도가 낮은 세균이 aminoglycoside에 내성 을 갖는다.
Enterococcus, Streptococcus 및 혐기성 세균의 저농도 aminoglycoside 내성은 이 기전에 의한 것으로 생각된다.
항균제 유입장애에 의한 내성
1) Streptomycin
그람양성세균 뿐만 아니라 그람음성세균에도 활성이 있는 항생 물질을 분리하고자 한 Waksman의 계획된 연구결과, 1944년 Streptomyces griseus로부터 얻은 항생물질이다.
즉 포도상구균, 폐렴구균과 같은 그람양성세균뿐만 아니라 상당 수의 그람음성세균에 대해 활성을 갖는다.
또한 결핵균에도 활성이 있어 결핵 치료에 적용된 첫 번째 항생 물질이 되었다 (1차 선택약).
거의 모든 조직에 분포
BBB는 투과 못하나, 태반은 투과함 (태아의 혈중 농도 산모의 50%)
0.5 ~ 1 g씩 매일 i.m. injection, Half life : 3 hr
8. 대표적인 항생물질
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Streptomycin의 구조와 활성
2) Neomycin과 Paromomycin
Neomycin (fradiomycin)은 1949년 Streptomyces fradiae에 서 분리된 항생물질로 혼합물이나 neomycin B가 주종을 이룬다.
Neomycin의 항균 스펙트럼은 streptomycin의 항균 스펙트럼 과 비슷하나, Enterococcus속과 Pseudomonas속 세균에도 중증도의 항균 활성을 갖고 있다.
Neomycin은 청각 독성과 신장 독성이 강하기 때문에 외용제로 만 사용한다.
Paromomycin은 1959년 Streptomyces paromomycinus에 서 분리되었다.
Paromomycin은 neomycin과 비슷한 화학구조, 생물활성, 독성 등을 갖고 있다.
Lividomycin A는 Pseudomonas속 세균에도 유효한 좋은 항균 스펙트럼을 가지며 neomycin보다 독성이 약하다.
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4, 5 위치에 2-deoxystreptamine 함유 아미노배당체 항생물질
3) Kanamycins
Kanamycin 은 1957년 Streptomyces kanamyceticus에서 분 리되었다.
Kanamycin A의 항균 스펙트럼은 streptomycin의 항균 스펙트럼 과 거의 같다.
그러나 교차내성이 없어서 결핵 치료의 2차 선택약으로 사용 (SM 내성균에 유효 à 결합 부위가 다를 것)
경구 투여 시 흡수 안됨 à 장 수술 전 오염 제거 목적으로 사용 제8 뇌신경에 대한 독성은 streptomycin보다 약하나, 청각이나 신 기능에 대한 독성은 강하다.
0.5 g씩 하루에 두번 또는 1 g씩 하루에 한번 투여, 반감기 2 hr 불활성화 효소에 의해 카나마이신 B에 일어나는 구조의 수식은 3' 위치에 있는 -OH의 인산화, 3번 위치에 있는 -NH2의 아세틸화와 2" 위치에 있는 -OH의 아데닐화이다.
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Kanamycin류
4) Gentamicin
여러 성분으로 구성된 gentamicin complex는 1963년에 Micromonospora purpurea에서 분리되었다.
Gentamicin 은 일반적으로 치료에 사용되는 gentamicin 혼합물을 의미 하며, 이 혼합물은 gentamicin C1, C1a, C2로 구성
Gentamicin 은 S. aureus 등 그람양성 세균과 Pseudomonas속, 상당수 의 Proteus속 세균을 포함한 그람음성세균에 대해 항균 활성을 갖고 있다.
같은 계열에 속하는 항생물질로 tobramycin, sisomicin도 임상에 사용되 고 있다.
Tobramycin 은 Streptomyces tenebrarius가 생산하며 카나마이신 B와 비슷한 구조 (3'-deoxykanamycin B)를 갖고 있으나 항균 스펙트럼은 gentamicin 의 항균 스펙트럼과 비슷하다.
Pseudomonas속 세균에 대한 항균력은 gentamicin 에 비해 강하나 다른 그람음성세균에 대한 항균력은 다소 약하다.
Sisomicin 은 Micromonospora inyoensis에 의해 생산되며, 화학 구조 와 생물학적 성질은 gentamicin 의 경우와 비슷하다.
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Gentamicin
5) Amikacin 과 Dibekacin
Kanamycin B와 kanamycin A가 Pseudomonas속 세균에 대해 항균 활성을 갖지 못하는 것은, 이들 항생 물질이 세균 세포에 들 어간 후, 곧 불활성화 효소에 의해 구조가 수식되어 ribosome과 결합할 수 없는 상태가 되기 때문이다.
반면에 tobramycin (3' deoxykanamycin B)과 gentamicin이 Pseudomonas속 세균에 대해 항균 활성을 가질 수 있는 것은, Pseudomonas속 세균이 생산하는 불활성화 효소의 공격 부위인 3' 위치에 -OH 또는 4' 위치에 -OH를 갖고 있지 않아서,
ribosome 과 결합할 수 있는 본래의 입체 구조를 유지하기 때문 이다.
이 정보를 이용하여 Pseudomonas속 세균에도 유효한 반합성 아 미노배당체 항생물질을 만들 수 있었다.
그 중 amikacin [1N-(α-hydroxy-γ-aminobutyryl)
kanamycin]과 dibekacin (3', 4'-deoxykanamycin B)이 임 상에 적용되었다.
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5) Amikacin 과 Dibekacin
디베카신은 3', 4'위치에 -OH가 없기 때문에 이곳을 공격하는 불활성화 효 소의 영향을 받지 않는다. 따라서 겐타마이신과 같은 항균 스펙트럼을 갖 는다.
아미카신은 카나마이신 A의 C1위치에 있는 -N을 acyl화하여 만든 것으로, 3‘ 위치에 있는 -OH를 phosphorylation하는 불활성화 효소, 3 위치에 있 는 -N를 acetylation하는 불활성화효소, 2"위치에 있는 -OH를
adenylation하는 불활성화효소의 공격에 영향을 받지 않는다.
따라서 아미카신은 광범위한 항균 스펙트럼을 가지며, 다른 아미노배당체 항생물질에 내성인 세균에 의한 감염증에 사용된다.
아미카신에 내성인 병원 미생물은 다른 아미노배당체 항생물질에 대해서 도 내성을 가짐으로 사용에 주의를 요한다.
한편 netilmicin은 시소마이신의 C1위치에 있는 -N에 에틸기를 붙인 1-N- ethylsisomicin으로, 아미카신의 경우처럼 불활성화 효소의 공격의 영향 을 받지 않으므로, gentamicin보다 항균 스펙트럼이 좀 더 넓으며, gentamicin에 내성인 세균에도 유효하다.
